舒洛地特治療病例分享

1、舒洛地特治療舒洛地特治療DNDN病例分享病例分享云南腎臟病醫(yī)院腎內(nèi)科云南腎臟病醫(yī)院腎內(nèi)科尹大樂(lè)尹大樂(lè)概述 糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎病(endstage renal disease，ESRD)的首要原因。國(guó)外研究資料顯示，20年以上病程的糖尿病腎病患者發(fā)展為ESRD的發(fā)生率為40.81 000人/年，需要進(jìn)行透析或移植等腎臟替代治療。我國(guó)糖尿病腎病的患病率亦呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，2009至2012年我國(guó)2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率在社區(qū)患者中為30-50，在住院患者中為40左右。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變

2、的14倍，因此早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。2014年糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)中國(guó)2型糖尿病患者中合并型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)的比例可達(dá)64%研究對(duì)象：上海市區(qū)年齡30歲的2型糖尿病患者，n=1009CKD 64%lu.B,et，al.diabetes its，complications.2008.96-103病例匯報(bào)病例匯報(bào)( (一一) )一般情況：患者紀(jì)XX，女，66歲，漢族，退休，主訴：血糖升高17年，反復(fù)浮腫2年，蛋白尿1月現(xiàn)病史：患者于17年前診斷為“2型糖尿病”口服“二甲雙胍及達(dá)美康”降糖藥降糖治療，訴血糖控制穩(wěn)

3、定。于8年發(fā)現(xiàn)血壓高；2010年12月出現(xiàn)雙眼視力明顯下降，到云南紅會(huì)醫(yī)院行眼底檢查提示為糖尿病性視網(wǎng)膜病變，白內(nèi)障，行手術(shù)治療后視力有所恢復(fù)，使用“諾和靈30R”降糖治療，于2012年4月血壓高達(dá)180/100mmhg，當(dāng)時(shí)查尿常規(guī)蛋白尿陰性，于2013年3月反復(fù)出現(xiàn)雙下肢浮腫，時(shí)有下肢麻木不適，休息后減輕，于1月前浮腫加重，到昆鋼醫(yī)院查尿常規(guī)PRO3+，隱血陰性，血脂高，血白蛋白35g/L,診斷為腎病綜合征，給予降壓，降糖，利尿，消腫等治療，病情無(wú)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治，到我院就診，收住院治療。病例匯報(bào)（二）病例匯報(bào)（二）既往史既往史：既往訴有慢性咽峽炎病史20年余，否認(rèn)腎炎，冠心病，腦梗死等

4、病史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核、傷寒”等傳染病史；否認(rèn)手術(shù)、外傷史。無(wú)輸血史，否認(rèn)藥物過(guò)敏。查體：查體：體溫36.2 脈搏62次/分 呼吸18次/分 血壓136/78mmHg 神志清楚，眼瞼稍水腫，面部無(wú)紅斑，咽充血，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心界稍向左側(cè)擴(kuò)大，心率62次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；腹稍膨隆，腹軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，肝頸靜脈回流征陰性，肝區(qū)及雙腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/分，雙下肢中度凹陷性水腫，雙下肢可見(jiàn)色素沉著，未見(jiàn)皮膚紫癜。實(shí)驗(yàn)室檢查三大常規(guī)血常規(guī)：血常規(guī)分析 WBC(白細(xì)胞):4.76X109/L NEU%(中性粒細(xì)胞

5、百分比):67% RBC(紅細(xì)胞):4.90X1012/L HGB(血紅蛋白):146g/L PLT(血小板):155x109/L尿常規(guī)： 尿比重:1.015 酸堿度:7.5 白細(xì)胞(URIT):陰性 亞硝酸鹽:陰性 蛋白質(zhì):+2 隱血:陰性糞便常規(guī)：未見(jiàn)異常，大便隱血陰性。尿微量白蛋白大于300mg/L尿微球蛋白2.20mg/L.24小時(shí)尿蛋白定量 6.39g（24小時(shí)尿量1750ml） 實(shí)驗(yàn)室檢查血生化項(xiàng)目項(xiàng)目結(jié)果結(jié)果項(xiàng)目項(xiàng)目結(jié)果結(jié)果項(xiàng)目項(xiàng)目結(jié)果結(jié)果血脂CHOL7.61mmol/lBUN5.14mmol/l C31.24g/LLDL-C4.16mmol/lCr100umol/lC40.18

6、g/LTG2.64mmol/lUA332umol/L心損三項(xiàng)陰性HDL-C2.15mmol/l K4.10mmol/l CK160U/LTP52g/lCa2.05mmol/lLDH287U/LALB32g/LP1.07mmol/la-HBDH262U/LGLOB20g/L胱抑素C1.49mg/L超敏C正常ALT37U/LGFR43.34ml/min血微球蛋白3.64mg/LAST34U/LIGg6.53g/L抗O陰性 PA263mg/LIGA2.91g/L血沉22mm/hGLU8.36mmol/L, IGM1.32g/LHCO326.7mmol/L,實(shí)驗(yàn)室檢查 1.傳染病資料：乙肝，丙肝，梅毒

7、，艾滋病抗體檢查均陰性 2.凝血四項(xiàng)：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR):0.88 凝血酶原時(shí)間測(cè)定(PT):12.0秒 活化部分凝血活酶時(shí)間測(cè)定(APTT):31.2秒 纖維蛋白原定量測(cè)定(Fbg):4.01g/L 凝血酶時(shí)間測(cè)定(TT):18.9秒 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目項(xiàng)目化驗(yàn)結(jié)果化驗(yàn)結(jié)果糖化血紅蛋白7.1%果糖胺160umol/L空腹INS6.47uU/ml空腹C肽1.05ng/mlINS-Ab2.63%項(xiàng)目項(xiàng)目結(jié)果結(jié)果ANCA抗體陰性抗GBM陰性抗核抗體抗核抗體譜小于1:100陰性胸片及心電圖腹部B超及心臟彩超 影像學(xué)檢查資料胸片胸片檢查提示慢性支氣管炎征象，心臟外形中度增大，心臟彩超B超腹部B超檢查

8、提示1、脂肪肝聲像； 2、雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍強(qiáng)，雙腎血供豐富； 3、膽、胰、脾未見(jiàn)異常。心臟超聲結(jié)論： 1、室間隔增厚，升主動(dòng)脈內(nèi)徑增寬。 2、主動(dòng)脈瓣鈣化倂極少量返流。 3、二尖瓣鈣化倂少量返流。胸腹部大血管探測(cè) 檢查提示胸、腹部主動(dòng)脈未見(jiàn)異常聲像。心電圖心電圖檢查提示竇性心律，T波普遍低平病例特點(diǎn)1.患者老年女性，血糖升高17年 2.高血壓病5年，最高180/100mmhg3.眼底檢查提示為糖尿病性視網(wǎng)膜病變，白內(nèi)障5年4.反復(fù)浮腫2年半，再發(fā)伴蛋白尿1月,同時(shí)伴下肢麻木；5.化驗(yàn)檢查提示大量蛋白尿；6.雙腎B超檢查提示雙腎無(wú)縮小，血供豐富7.免疫相關(guān)檢查陰性糖尿病腎臟病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病腎臟病

9、變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)。腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議美國(guó)。腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(NKFK(NKFKDOQI)DOQI)在大部分糖尿病患者中，出現(xiàn)以下任何一在大部分糖尿病患者中，出現(xiàn)以下任何一條者考慮其腎臟損傷是由糖尿病引起的條者考慮其腎臟損傷是由糖尿病引起的指南標(biāo)準(zhǔn)指南標(biāo)準(zhǔn)(1)(1)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(2)(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿? ?(3)(3)在在lOlO年以上糖尿病病程的年以上糖尿病病程的l l型糖尿病型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿中出現(xiàn)微量白蛋白尿中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組工作建議組工作建議(

10、1)(1)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(2)(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病臟病(3)(3)在在1010年以上糖尿病病程的年以上糖尿病病程的l l型糖尿病型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿中出現(xiàn)微量白蛋白尿2014年糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)糖尿病腎病診斷 糖尿病腎病的國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)有美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF) 腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(KDOQI)指南標(biāo)準(zhǔn)(2007年)和英國(guó) 國(guó)民醫(yī)療服務(wù)(NHS)標(biāo)準(zhǔn)(2010年)ll,在診斷時(shí)，出現(xiàn)以下情況之一的應(yīng)考慮其CKD是由其他原因引起的：(1)無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變；(2)GFR較低或迅速下降；(3)蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；(4)頑

11、固性高血壓；(5)尿沉渣活動(dòng)表現(xiàn)；(6)其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；(7)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物開(kāi)始治療后23個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超過(guò)30。病理活檢被認(rèn)為是糖尿病腎病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。2014年糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)糖尿病腎病的臨床分期和病理分級(jí)糖尿病腎病的臨床分期和病理分級(jí) I期：急性腎小球高濾過(guò)期，腎小球人球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大； 期：正常白蛋白尿期，UAE正常(20gmin或30mg24 h)(如休息時(shí))，或呈間歇性微量白蛋白尿(如運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激狀態(tài))，病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚； III期：早期糖尿

12、病腎病期(UAE 20200 gmin或30300 mg24 h)，以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)闃?biāo)志，病理檢查腎小球基底膜(GBM)增厚及系膜進(jìn)一步增寬； IV期：臨床(顯性)糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性白蛋白尿，部分可進(jìn)展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化； V期：腎衰竭期。2014年糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)1.2型糖尿病 2型糖尿病性腎病 IV期2.高血壓病3級(jí)，極高危組 高血壓性心臟病 心臟擴(kuò)大，心功能2級(jí)4.心臟瓣膜鈣化 5.糖尿病性視網(wǎng)膜病變 6.2型糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變；7.高脂血癥 8.脂肪肝；9.慢性支氣管炎； 入院診斷糖尿病腎保護(hù)及治療四原則糖尿病

13、腎保護(hù)及治療四原則降低血壓、治療微量白蛋白尿，降降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石低血壓是基石對(duì)任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調(diào)整血脂停止吸煙、減肥、鍛煉腎臟疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素腎臟疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過(guò)內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過(guò)飲食蛋白的供應(yīng)長(zhǎng)期糖尿病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)脂代謝異常(高甘油三酯血癥、 高膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治2014年糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)2014年專(zhuān)家共識(shí)治療方案 1.生活方式指導(dǎo)：營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)，戒煙等生活方式指導(dǎo)：營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)，戒煙等 2.控制血糖：個(gè)體化原

14、則，血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白控制血糖：個(gè)體化原則，血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbAlc)不超過(guò)不超過(guò)7。對(duì)中老年患者，。對(duì)中老年患者，HbAlc控制目標(biāo)適當(dāng)控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至不超過(guò)放寬至不超過(guò)79,諾和龍對(duì)腎功能無(wú)影響諾和龍對(duì)腎功能無(wú)影響 3.控制血壓：控制血壓：ACEI,ARB ，一般，一般140/90mmhg，年輕，年輕130/80mmhg， 4.糾正脂質(zhì)代謝紊亂：首先他汀類(lèi)治療糾正脂質(zhì)代謝紊亂：首先他汀類(lèi)治療 LDL-C 2.6mmol/l 5.腎臟替代治療：透析腎臟替代治療：透析治療展望 1微循環(huán)擴(kuò)張劑：微循環(huán)擴(kuò)張劑：(1)胰激肽原酶腸溶片胰激肽原酶腸溶片(怡開(kāi)怡開(kāi)) (2)羥苯磺

15、酸鈣羥苯磺酸鈣(導(dǎo)升明導(dǎo)升明) 2探索中藥和中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病：中藥抽提探索中藥和中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎?。褐兴幊樘嵛镂?如大黃酸、如大黃酸、雷公藤甲素等雷公藤甲素等)及中成藥及中成藥(如復(fù)方血栓通膠囊、如復(fù)方血栓通膠囊、金水寶等金水寶等)對(duì)降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，對(duì)降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，目前正在積累更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。目前正在積累更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。 3開(kāi)發(fā)針對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的藥物：如抗開(kāi)發(fā)針對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的藥物：如抗AGE藥物藥物Pyridorin、抗纖維化類(lèi)藥物舒洛地昔抗纖維化類(lèi)藥物舒洛地昔，內(nèi)皮受體拮抗劑阿曲，內(nèi)皮受體拮抗劑阿曲生坦進(jìn)入臨床

16、試驗(yàn)，但其應(yīng)用尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。生坦進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但其應(yīng)用尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。延緩腎臟疾病進(jìn)展-減輕腎間質(zhì)纖維化偉素專(zhuān)家共識(shí) 多元醇代謝通路的激活多元醇代謝通路的激活 糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用 甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）信號(hào)傳導(dǎo)通路激活信號(hào)傳導(dǎo)通路激活 糖代謝異常所致的糖代謝異常所致的DN的發(fā)生發(fā)展的因素的發(fā)生發(fā)展的因素三高：高濾過(guò)、高灌注、高跨膜壓三高：高濾過(guò)、高灌注、高跨膜壓代謝的改變代謝的改變生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(TGF-,IL-6, PDGF)(TGF-,IL-6, PDGF)細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)

17、（ECMECM）合成增加）合成增加遺傳因素遺傳因素蛋白激酶蛋白激酶C(PKC) 絲裂原活化蛋白絲裂原活化蛋白 (MAP) 糖基化終末產(chǎn)物糖基化終末產(chǎn)物 (AGE )舒洛地特在DN應(yīng)用 舒洛地特治療DN機(jī)制 1.保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障 2.抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) 3.抑制系膜細(xì)胞增殖及基質(zhì)增多 4.改善血液高凝狀態(tài)，抑制微血栓形成，有效改善高灌注，高濾過(guò)狀態(tài)。 CJITWN，April2011，Vo112，No4有效改善DN的白蛋白尿，延緩進(jìn)展有效降低III期DN的尿微量蛋白降低腎綜的尿蛋白，血脂，提高血清白蛋白水平舒洛地特在糖尿病腎病(DN)中的運(yùn)用 DN的病理生理的病理生理 舒洛地特治療舒洛地特治

18、療DN原理原理腎小球毛細(xì)血管基底膜（腎小球毛細(xì)血管基底膜（GBM）上）上帶負(fù)電荷的帶負(fù)電荷的GAGs丟失，導(dǎo)致丟失，導(dǎo)致GBM通透性增高，出現(xiàn)蛋白尿通透性增高，出現(xiàn)蛋白尿補(bǔ)充偉素，修復(fù)補(bǔ)充偉素，修復(fù)GBM結(jié)構(gòu)及恢復(fù)電結(jié)構(gòu)及恢復(fù)電荷屏障，減少蛋白尿荷屏障，減少蛋白尿 糖尿病患者終末期糖基化產(chǎn)物的累糖尿病患者終末期糖基化產(chǎn)物的累積，使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（積，使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-1）過(guò)）過(guò)度表達(dá)，基質(zhì)蛋白（主要為度表達(dá)，基質(zhì)蛋白（主要為型膠型膠原）產(chǎn)生過(guò)多，原）產(chǎn)生過(guò)多，GBM增厚，最終導(dǎo)增厚，最終導(dǎo)致腎小球硬化致腎小球硬化偉素通過(guò)與蛋白激酶?jìng)ニ赝ㄟ^(guò)與蛋白激酶C（PKC）相互）相互作用，抑制作用，抑制

19、TGF-1過(guò)度表達(dá)，延緩過(guò)度表達(dá)，延緩腎小球硬化腎小球硬化,降低蛋白尿降低蛋白尿全身及腎小球局部凝血和纖溶系統(tǒng)全身及腎小球局部凝血和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，血栓前狀態(tài)平衡失調(diào)，血栓前狀態(tài)(PTS)形成形成,加加劇腎臟損害劇腎臟損害 偉素具有抗凝，抑制血小板聚集偉素具有抗凝，抑制血小板聚集,溶栓溶栓的功能的功能,全面改善全面改善PTS，延緩腎功能惡化，延緩腎功能惡化偉素抑制TGF-b過(guò)度表達(dá),減少腎小球硬化糖尿病終末期糖基化產(chǎn)物 (AGE)蛋白激酶 C (PKC)TGF-b基質(zhì)蛋白過(guò)度表達(dá)累積 激活 調(diào)節(jié)合成 蛋白尿偉素通過(guò)抑制偉素通過(guò)抑制蛋白激酶蛋白激酶C的激活的激活,從而抑制從而抑制TGF-b b的過(guò)度表達(dá)的過(guò)度表達(dá) 該病人治療方案1.建議行腎穿刺活檢術(shù)2.抗腎臟纖維化：舒洛地特注射液,2ml,靜脈滴注,每日1次（共用15天）3.降糖方案：精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R）4.降壓方案：硝苯地平控釋片,30mg,bid+厄貝沙坦片,.15g,bid+吲達(dá)帕胺2.5mg qd5.降尿蛋白：雷公藤多苷片,20mg,tid，+ARB6.改善微循環(huán)：胰激肽原酶腸溶片,240u,口服,每日三次6.利尿：氫氯噻嗪，螺內(nèi)酯7.活血化瘀（丹參川芎，黃芪針），