中試試驗方法

1、浙江大為藥業(yè)有限公司中試試驗方案方案編寫人：時間：目錄1試驗項目小組成員與職責(zé)2試驗?zāi)康?產(chǎn)品試制項目內(nèi)容簡介4產(chǎn)品試制項目工藝技術(shù)方案5試驗項目安全風(fēng)險評估和事故應(yīng)急預(yù)案6產(chǎn)品試制場所選址7試驗項目環(huán)境、安全性論證8產(chǎn)品試制方案變更9產(chǎn)品試制項目相關(guān)文件編制計劃10中試車間生產(chǎn)裝置的設(shè)計與設(shè)備安裝11產(chǎn)品試制項目進度安排一、試驗項目小組成員與職責(zé)1組長：王具明2副組長：、汪部長、慕龍治、朱立榮、柴志善顧正輝3組員：操作工人10名職責(zé)分配如下：人員職責(zé)王具明負責(zé)編制中試產(chǎn)品的工藝規(guī)程、安全標(biāo)準操作規(guī)程、崗位操作法及事故應(yīng)急救援預(yù)案。汪部長負責(zé)編制中試項目生產(chǎn)計劃編制并提出物料采購計劃、合理調(diào)配

2、人員。慕龍治負責(zé)工程設(shè)備選型。朱立榮負責(zé)工程設(shè)備采購。柴志善組織環(huán)境及安全性論證。顧正輝負責(zé)開工前的設(shè)備檢查確認。試驗?zāi)康?本次試驗通過對小試產(chǎn)品的放大研究，獲得產(chǎn)品有關(guān)工藝、設(shè)備相關(guān)技術(shù)參數(shù)及中間產(chǎn)品質(zhì)量可控的檢驗標(biāo)準，為今后公司申報藥品批文及商業(yè)化大生產(chǎn)以及藥政部門的現(xiàn)場核查做好基礎(chǔ)技術(shù)工作。2本次試驗通過對小試產(chǎn)品的放大研究，為保證今后該品種的商業(yè)化大生產(chǎn)在安全、環(huán)境保護方面能夠符合國家法律法規(guī)和國家相關(guān)標(biāo)準規(guī)范，為今后該品種商業(yè)化大生產(chǎn)裝置能通過國家相關(guān)部門的安全、環(huán)保評價。三、產(chǎn)品試制項目內(nèi)容簡介本次中試品種為硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物

3、，是20世紀80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是：起效快，峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強有力的優(yōu)勢。尤其近幾年來，市場上硝苯地平緩釋片、控釋片銷售量呈逐年上升趨勢，原料藥硝苯地平供需量也在上升。苯酰甲硝唑是治療抗滴蟲和抗感染的藥物，其國內(nèi)市場生產(chǎn)廠家不多，通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，南非等第三世界國家需求較大，有一定市場價值。四、產(chǎn)品試制項目工藝技術(shù)方案1硝苯地平工藝技術(shù)方案1.1化學(xué)反應(yīng)過程及生產(chǎn)流程圖化學(xué)反應(yīng)過程化學(xué)反應(yīng)過程鄰硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨水硝苯地平NO2COOCH3NH3.3H3OOC121.1鄰硝基苯甲醛乙酰乙酸甲

4、酯151.1+2CH3COC12COOCH7303+NO21.1.2.工藝流程圖離心甩濾2工藝過程鄰硝基環(huán)合工藝過氨水甲醇乙酰乙酸甲酯CH3NCH3H投料量吡啶分子比60kg1.0120L(12*4344±4L(39.6±3.6k0.7259蒸餾.7786I：回收甲醇無水精制脫色活性炭備注：根據(jù)批混量，鄰硝基苯甲醛投量可以在60±4kg范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整，其它原料按以上配比進行相應(yīng)改變。甲醇170L(134.56kg)10.7519冰醋酸880mL(0.92kg)0.0392吡啶1260mL(1.24kg)0.0399121.2 工藝過程確認環(huán)合罐完好、罐內(nèi)清潔、無上

5、批殘留物，關(guān)閉下口閥門，打開環(huán)合回流冷凝器冷卻水進出水閥，確認冷卻水暢通。打開環(huán)合罐的投料口，將計量無誤的60kg鄰硝基苯甲醛投入罐內(nèi)，隨后，將甲醇計量罐內(nèi)已備的80L甲醇先放入罐內(nèi)，再將乙酰乙酸甲酯計量罐中已備好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐內(nèi)一半即60L，再將用量筒計量的880m冰醋酸和1260mL比啶投入罐內(nèi)，封閉投料口，啟動攪拌，打開夾套蒸汽閥加熱，加熱至40土3C止，保溫攪拌0.5小時。保溫畢，將乙酰乙酸甲酯計量罐內(nèi)剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反應(yīng)液中，再繼續(xù)加熱升溫至75±5C,將氨水計量罐內(nèi)備好的44L氨水分七次加入反應(yīng)液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入

6、氨水后各保溫回流1小時10分鐘，最后一次加入氨水后保溫回流2.5小時。保溫回流畢，將甲醇計量罐中的90L精餾甲醇放入罐內(nèi)，關(guān)閉夾套蒸汽閥，打開夾套冷卻水進出水閥，進行冷卻降溫，待料液溫度降至1520C時,將反應(yīng)液放入離心機內(nèi)進行離心甩濾（收集母液，待回收處理），母液甩凈后，用40L甲醇分兩次沖洗濾餅，至甩干、出料、稱重，得112土20kg（濕重）硝苯地平粗品。申請取樣檢驗，檢驗合格后轉(zhuǎn)入精制工序。精制投料配比及投料量名稱投料量重量比硝苯地平粗品56±10kg1.0無水乙醇560±100L10.0(V/W活性炭2kg0.036(W/W精制工藝過程確認粗品精制罐完好，罐內(nèi)清潔、

7、無上批殘留物，關(guān)閉下口閥門，打開粗品精制罐回流冷凝器閥和冷卻水進出水閥，確認冷卻水暢通。向無水乙醇計量罐抽入560±100L無水乙醇，確認無誤放入粗品精制罐內(nèi)，啟動攪拌，打開投料口，將56±10kg（濕重）硝苯地平粗品、2kg活性炭、包裝零頭、精母液濃縮品（精母濃縮品w10kg）投入罐內(nèi)，封閉投料口。開夾套蒸汽閥緩慢加熱至75±5C,保溫回流0.5小時。精制保溫回流畢，趁熱進行壓濾，精制液經(jīng)壓濾包除炭后壓至結(jié)晶罐內(nèi)。精制液壓畢，用30L熱無水乙醇洗罐并經(jīng)壓濾包連同洗炭，洗液一并壓入結(jié)晶罐內(nèi)，啟動結(jié)晶罐攪拌。壓濾完畢，打開結(jié)晶罐夾套冷卻水進出水閥，降溫結(jié)晶，待溫度降

8、至15°C時，結(jié)晶料液放入精品離心機內(nèi)，進行離心，母液甩凈后，用40L無水乙醇沖洗濾餅，洗液與母液一并抽入精品母液濃縮罐內(nèi)待濃縮。濾餅至甩干、出料，稱重，得50±10kg（折干）硝苯地平濕精品。申請取樣檢驗，待檢驗合格后，轉(zhuǎn)入干燥工序。123干燥、粉碎、混合、包裝將2批檢驗合格、計量無誤的硝苯地平濕精品，投入熱風(fēng)循環(huán)烘箱內(nèi)，打開夾套蒸汽閥加熱，使箱內(nèi)溫度升達90±2C時，烘干1小時。將干燥后物料進行粉碎，粉碎后物料裝入雙層塑料袋，同時申請化驗室取樣檢驗，取樣畢檢斤計量，每袋凈裝20kg，封口包裝。2苯酰甲硝唑工藝技術(shù)方案2.1化學(xué)反應(yīng)過程及生產(chǎn)流程圖171.2甲硝

9、工藝流程圖Cl、O酰氯C化學(xué)反應(yīng)過程H+79+吡啶氯甲烷甲硝唑CH115.CH。N吡.啶吡啶鹽酸鹽苯甲酰氯炭無水乙醇活性水純化吡啶壓濾除鹽精制脫色放冷結(jié)晶蒸餾溶料苯甲?；淄辂}壓濾除炭甩濾洗滌乙醇濾液洗水廢液投量配比及投料量原料編號原料名稱批額定投料量分子比重量kg體積LZP4040甲硝唑751.0ZP1300二氯甲烷45034011.73ZP1320吡啶43441.23ZP1330苯甲酰氯70581.112.2工藝過程苯甲?；ば蜻駻口苯酰甲硝備注：根據(jù)批混量，甲硝唑投量可以在75±10kg范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整，其它原料按以上配比進行相應(yīng)改變。工藝過程由接收罐內(nèi)將計量無誤的340L二氯甲

10、烷壓入?；迌?nèi)，啟動攪拌，開回流冷凝器進出冷鹽水閥。打開投料口，將計量無誤的75kg甲硝唑投入，封閉投料口。將高位計量罐內(nèi)計量無誤的44L吡啶放入罐內(nèi)。開夾套蒸汽加熱，使罐內(nèi)料液溫度緩慢升至40土5°C。由高位計量罐滴加計量無誤的苯甲酰氯58L，滴加時間控制在50±10分鐘內(nèi)，控制料液溫度在35±5C。滴畢，在40±3C保溫攪拌1.5小時。打開放料下口閥，放料壓濾，料液經(jīng)壓濾包除鹽后被壓入蒸餾罐內(nèi)，料液壓畢，泄凈罐內(nèi)壓力。將接收罐內(nèi)計量無誤的340L二氯甲烷壓入?；迌?nèi)洗罐，洗液經(jīng)洗罐后放入壓濾包內(nèi)，關(guān)閉下口閥，浸泡15分鐘后，給壓濾包加壓，將洗液再壓回

11、?；迌?nèi)，供下批投料使用。蒸餾結(jié)晶工序啟動蒸餾罐攪拌，開冷凝器進出冷鹽水閥，確認接收罐的放空閥處在開啟狀態(tài)，開夾套蒸汽緩慢加熱，當(dāng)溫度升至約36C時有二氯甲烷蒸出（注意蒸餾速度要適量不可過快，以二氯甲烷流出管手摸不熱為好，避免二氯甲烷蒸出過快，損耗大）。待蒸出的二氯甲烷流量明顯減少時（溫度約升至65C）逐漸開啟接收罐的真空，改成減壓蒸餾，以盡可能地蒸凈料液中殘留的二氯甲烷。待二氯甲烷蒸凈后（蒸出量在90±5%，關(guān)閉夾套加熱，開冷卻水降溫，待料液溫度降至50C時關(guān)閉冷卻水。打開回流冷凝器下口閥、關(guān)閉蒸餾冷凝器入口閥（要先開后關(guān)），將計量罐內(nèi)的上批精母液全部壓入罐內(nèi)，打開投料口，將上批粗

12、母回收物全部投入罐內(nèi)，封閉投料口。開夾套蒸汽加熱至料液溫度達75C，在75±2C保溫攪拌10分鐘。保溫畢，關(guān)閉夾套加熱蒸汽、打開冷卻水進出口閥，降溫結(jié)晶，待溫度降至15C，關(guān)閉冷卻水進出口閥，保溫1小時。啟動離心機，放料甩濾，母液收集待回收乙醇，濾餅用適量飲用水沖洗，洗水棄掉，濾餅至甩干，出料、稱重，為苯酰甲硝唑濕粗品。出料完畢，蒸餾罐及離心機用飲用水沖洗至目測無殘留物止223粗品精制工序投量配比及投料量工藝過程原料編號原料名稱批額定投料量重量kg/（批）體積LZP3602苯酰甲硝唑濕粗品1ZP1190乙醇175210(85%ZP1030活性炭2ZP5010純化水3030將濕粗品和備

13、好的2kg活性炭投入精制罐內(nèi)，封閉投料口，將高位計量罐內(nèi)計量無誤的210L（85%乙醇放入罐內(nèi)，啟動攪拌，開夾套蒸汽緩慢加熱，升溫至75±5C出現(xiàn)回流，保溫攪拌20±5分鐘。確認除炭壓濾包已上好，打開下口出料閥，放料、壓濾除炭，料液經(jīng)壓濾包壓入結(jié)晶罐內(nèi)。確認料液已壓凈，啟動結(jié)晶罐攪拌，打開夾套冷鹽水進出口閥，冷卻降溫，待溫度降至15C時，關(guān)閉冷鹽水進出口閥，保溫攪拌1小時。保溫畢，啟動精品離心機，放料甩濾，母液經(jīng)地缸抽入計量罐內(nèi)，可供下批粗品結(jié)晶時套用。濾餅甩至20分鐘后將排液軟管接頭由地缸切換到排水管接口，用高位計量罐備好的30L純化水沖洗結(jié)晶罐，洗水一并沖洗濾餅，濾餅甩

14、濾30分鐘。打開離心機機蓋、出料、稱重，為苯酰甲硝唑濕精品，裝入專用周轉(zhuǎn)車內(nèi)，通知檢驗員取樣檢驗。結(jié)晶罐及離心機用純化水沖洗至目測無殘留物止。干燥、粉碎、混合、包裝工序?qū)z驗合格的苯酰甲硝唑濕精品抽入真空干燥混合機內(nèi)，封閉抽料口。啟動真空干燥混合機，緩慢升溫至60±2C（溫度自控，注意監(jiān)視），在真空狀態(tài)下干燥7-8小時。干燥畢，接好放料口，將干燥后物料續(xù)入粉碎機進行粉碎，粉碎后物料放入周轉(zhuǎn)桶內(nèi)。將2批干品物料抽入混合機內(nèi)，混合30±5分鐘，停機放料，裝入雙層塑料袋稱量，每袋凈裝25kg，申請成品取樣檢驗，取樣后封口。封口后物料經(jīng)緩沖間傳入包裝室內(nèi)裝進備好并已粘貼好有產(chǎn)品批號

15、標(biāo)簽的包裝桶內(nèi)，8桶200kg為一個產(chǎn)品批號，包裝剩余零頭存放在專用桶內(nèi)，送交粗品精制崗與下批粗品混合重新精制。包裝完畢將料桶置于待驗區(qū)域存放，待檢驗合格后將生產(chǎn)批記錄送交車間生產(chǎn)負責(zé)人及質(zhì)保部審核、簽字，同意放行后持交庫單和檢驗報告單，將成品交庫。五、試驗項目安全風(fēng)險評估和事故應(yīng)急預(yù)案1硝苯地平安全評估和事故應(yīng)急預(yù)案1.1 本車間為防爆車間，嚴禁一切明火作業(yè)，若需動火作業(yè)，必須停產(chǎn)清場，將罐內(nèi)及管道所有物料放凈，并用大量清水沖洗處理，沖洗后再將罐內(nèi)充滿水，處理完畢請安保處主管安全防火負責(zé)人檢查確認，并開具動火證方可動火作業(yè)。1.2 乙醇為易燃揮發(fā)性液體，其蒸汽與空氣混合可形成爆炸混合物，遇高

16、溫、明火有燃燒爆炸危險，在使用時不得灑漏，如有灑漏需用大量清水沖洗。1.3.甲醇為易燃揮發(fā)性液體，有麻醉作用。有毒、對眼睛有影響，嚴重時可導(dǎo)致失明，其蒸汽與空氣混合可形成爆炸混合物，遇高溫、明火、氧化劑有燃燒爆炸危險，在使用時不得灑漏，如有灑漏需用大量清水沖洗。1.4 生產(chǎn)操作中不得使用鐵制工具開啟甲醇、吡啶、和無水乙醇桶蓋。投料口及壓濾包堅固螺栓時必須使用銅制搬手，以免產(chǎn)生火花。1.5 吡啶有特殊臭味，屬易燃危險品，使用時注意通風(fēng)。1.6 冰乙酸有腐蝕性，如有灑漏需用大量清水沖洗。1.7 壓濾包在壓濾時，如有滲漏，不可以帶壓緊固，確須緊固必須泄壓后再行處理。1.8壓濾包保溫溫度嚴格控制在65

17、-70C,如果溫度偏低，濾液易析出結(jié)晶堵塞管道，若溫度過高，易使濾液變色影響產(chǎn)品質(zhì)量。1.9 使用氨水時要帶防護眼鏡和膠手套，以防濺落眼睛及皮膚上，若濺到眼或皮膚上，要立即用大量清水沖洗，后視情況再去就醫(yī)。1.10 硝苯地平有較強的降壓作用，操作時要戴好手套、口罩，以免吸入體內(nèi)，尤其干燥、篩粉操作。1.11 啟動離心機前，須用手順時針方向盤轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)鼓，檢查轉(zhuǎn)鼓運轉(zhuǎn)是否正常。啟動后，不準用任何物件觸及轉(zhuǎn)鼓。續(xù)料要均勻，若續(xù)料不均勻出現(xiàn)震動應(yīng)停車，將物料鋪弄均勻后再重新啟動。1.12 雙錐真空干燥混合機啟動運轉(zhuǎn)后錐前不得站人。1.13 鄰硝基苯甲醛及硝苯地平遇光不穩(wěn)定，分解變色，而影響產(chǎn)品質(zhì)量，操作時

18、應(yīng)盡量避光。2苯酰甲硝唑安全評估和事故應(yīng)急預(yù)案工藝（1）本工序為防爆生產(chǎn)工序，嚴禁一切明火作業(yè)，禁止將火種（火柴、打火機等）帶入本工序，工序內(nèi)所有電器設(shè)備必須按防爆規(guī)范配置。（2）工序內(nèi)確需明火作業(yè)時，必須停產(chǎn)徹底清場。將工序內(nèi)所放易燃物料轉(zhuǎn)移至安全處，動火所涉及到的設(shè)備和管道需用水清洗處理，并申報安保處審查批準開具“火票”后方可動火作業(yè)。（3）本工藝有二步壓濾過程，壓濾時罐口和壓濾包的緊固螺栓必須加上齊全，在壓濾過程中若密封墊處出現(xiàn)泄漏，不得帶壓緊固，要泄壓后再進行緊固。除炭壓濾包要用銅制搬手緊固或拆卸。（4）本工藝有二步蒸餾過程，蒸餾加熱前一定要確認接收罐的放空閥和冷凝器冷鹽水進出口閥處于

19、開啟狀態(tài)。加熱時要緩慢，切勿過快造成沖料。在蒸餾過程中突發(fā)攪拌停轉(zhuǎn)，不得馬上開啟攪拌，要先停止加熱，觀察視盅流出液基本停止后，再重新啟動、加熱。1. 原料（1）二氯甲烷危險性與熱表面或火焰接觸時，可分解生成有毒和腐蝕性氣體（光氣和鹽酸氣），在特定條件下與鋁、鎂、強堿和硝酸反應(yīng)激烈，有火災(zāi)和爆炸危險。對皮膚和眼睛有刺激性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟發(fā)生作用，可導(dǎo)致疲乏、惡心、頭痛、肝腫大。防護操作時配戴防護面罩和膠手套，工作現(xiàn)場要通風(fēng)，濺落皮膚上要用大量清水沖洗，濺落地面要用砂土或鋸末吸收，并移至安全處，不要沖入下水道以免污染環(huán)境。貯運防熱、防曬，屬有機有毒物品。消防周圍環(huán)境著火時，允許使用各種滅火劑

20、。（2）吡啶危險性該蒸汽與空氣混合可形成爆炸混合物。燃燒時，生成有毒煙霧。對眼睛、皮膚和呼吸道有刺激性，可對胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生作用，可引起血壓下降，長期作用可能導(dǎo)致神志不清。防護操作時配戴防護面罩和膠手套，工作現(xiàn)場要通風(fēng)，濺落皮膚上要用大量清水沖洗，濺落地面要用砂土或鋸末吸收，并移至安全處，再用少量水沖洗地面，盡可能不要沖入下水道，以免污染環(huán)境。貯運防火、防曬，與強氧化劑、強酸分開存放，屬有機有毒物品。消防干粉、二氧化碳和水。（3）苯甲酰氯危險性易燃、有毒。對皮膚、眼睛和粘膜有強烈刺激作用，有很強的催淚作用。防護操作時配戴防護面罩和膠手套，工作現(xiàn)場要通風(fēng)，濺落皮膚上要用大量清水沖洗，濺落地面要用砂土或鋸末吸收，移至安全處，再用水沖洗地面。六、產(chǎn)品試制場所選址本次試驗場所選擇在廢物雜貨庫內(nèi)，該場所面積能夠滿足試驗設(shè)備設(shè)施需求，將原固廢物移至廢水處理池西側(cè)。七、試驗項目環(huán)境評價及安全性論證1硝苯地平的環(huán)境及安全性論證1.1 該合成反應(yīng)在密閉系統(tǒng)下進行回流反應(yīng)，其冷凝器選用面積8m2的石墨冷凝器，并采用冰鹽水進行冷熱交換，保證回流尾氣不產(chǎn)生甲醇氣體。1.2 固液分離采用密閉全不銹鋼離心機，避免敞開式離心對人體造成的傷害，并且離心母液產(chǎn)生的氣體通過室外引風(fēng)機排除。1.3 甲醇蒸餾殘液按危險固廢由有資質(zhì)處理單位進行處理。1.4 本合成步驟不產(chǎn)生廢水。因此，可以說硝苯地平工藝