原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現(xiàn)狀課件

1、原發(fā)性膽汁(dnzh)性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現(xiàn)狀菏澤市立醫(yī)院(yyun)消化科 劉慶民第一頁，共六十五頁。原發(fā)性膽汁(dnzh)性肝硬化（primary biliary cirrhosis;PBC)n自身免疫性、慢性進(jìn)行性、膽汁淤積性肝病n特征是肝內(nèi)小葉間膽管的非化膿性、破壞性炎癥，致使小膽管狹窄、閉塞(bs)及消失，伴有門脈周圍炎癥、肉芽腫形成及肝實(shí)質(zhì)碎屑狀壞死，最后進(jìn)展至肝硬化門脈高壓癥及肝衰竭。第二頁，共六十五頁。流行病學(xué)(li xn bn xu)n少見病n好發(fā)于40歲以上的中年女性，男性僅占10%。n不同國家或地區(qū)發(fā)病率差異很大。 加拿大 22/100萬 瑞典 128151

2、/100萬 澳大利亞 19/100萬 英國 153251/100萬 亞洲、非洲流行情況不詳，一般為低流行區(qū)，有一定的家庭聚集性，基因(jyn)因素與PBC易感性有關(guān)。 第三頁，共六十五頁。病 因1.感染：某些隱匿性或持續(xù)性感染因子在參與免疫損傷中可能起一定作用。如與人線粒體有共同抗原簇的大腸桿菌(d chn n jn)。2.藥物與毒物：有機(jī)砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睪丸酮、類固醇類避孕藥等，可引起肝內(nèi)膽汁淤積和小膽管損傷。3.環(huán)境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍關(guān)注， TNF基因的多態(tài)性，HLA基因的多態(tài)性。 第四頁，共六十五頁。發(fā)病(f bn

3、g)機(jī)制n免疫損傷 1.細(xì)胞免疫：大腸桿菌R型（脂多糖、磷脂A變異） 干擾免疫耐受 抗線粒體抗體（AMA） 激活(j hu)T細(xì)胞（CD4+，CD8 + ） 啟動(dòng)小膽管及肝細(xì)胞的免疫損傷。 2.體液免疫：PBC患者血清中可檢出高滴度的循環(huán)免疫復(fù)合物，其中有特異性線粒體抗原（M2）、抗線粒體抗體（AMA2）等。 n疏水性膽汁酸的毒性作用 親水性膽汁酸：熊去氧膽汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂類 疏水性膽汁酸：脫氧膽汁酸（DCA）、鵝脫氧膽汁酸（CDCA）占5% 。具有表面活性分子，高親脂性，溶解、損傷生物膜。第五頁，共六十五頁。病 理 根據(jù)PBC不同階段的組織學(xué)變化，可分為(fn wi)4期 1

4、期：膽管炎性損傷期 2期：膽管增殖期 3期：瘢痕形成期 4期：肝硬化期第六頁，共六十五頁。第七頁，共六十五頁。第八頁，共六十五頁。原發(fā)性膽汁(dnzh)性肝硬化的肝活檢，銅的特染。第九頁，共六十五頁。第十頁，共六十五頁。臨床表現(xiàn)一、臨床(ln chun)癥狀和體征臨床表現(xiàn)輕重程度差異很大:約25%以上的PBC患者無癥狀，多于體檢或普查篩選時(shí)被發(fā)現(xiàn)，僅表現(xiàn)為高滴度（1：40）的AMA。其臨床前期約經(jīng)數(shù)月數(shù)年，然后才出現(xiàn)臨床癥狀及淤膽性肝功能試驗(yàn)異常。第十一頁，共六十五頁。 有癥狀的PBC患者的主要臨床癥候：n乏力乏力 最常見 2/3，一經(jīng)出現(xiàn)，常持續(xù)存在。n 瘙癢瘙癢 出現(xiàn)早，最常見，先于黃疸

5、數(shù)月數(shù)年，6585%與淤膽 程度無關(guān)，淤膽進(jìn)展至肝衰竭(shuiji)時(shí)，瘙癢反而減輕或消失。 血清膽汁酸鹽濃度與瘙癢程度無相關(guān)性，與阿片能神經(jīng)傳遞增強(qiáng)有關(guān)。第十二頁，共六十五頁。 2.黃疸 早期輕或無，或時(shí)有時(shí)無，病情進(jìn)展(jnzhn)時(shí)，黃疸呈進(jìn)行性加重，重度黃疸（TBil 170umol/L）時(shí)已屬晚期。 3.黃色瘤 膽固醇排泄障礙返流入血，使血中含量明顯升高，被組織細(xì)胞吞噬沉積而形成，在皮膚表面呈平坦隆起或結(jié)節(jié)狀。第十三頁，共六十五頁。第十四頁，共六十五頁。第十五頁，共六十五頁。 4.肝臟腫大 5.門脈高壓(goy)癥 6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障礙引起相應(yīng)的癥狀。第十

6、六頁，共六十五頁。二.實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)（一）生化檢查 1.血清堿性磷酸酶（ALP） 特征性的酶學(xué)異常，均顯著升高。但AMA 1：40時(shí)，而ALP正常時(shí)并不能排除PBC。 2.ALT、AST 輕度升高，升高至200300u/L時(shí)，應(yīng)考慮是否同時(shí)存在病毒性肝炎或藥物(yow)所致的肝損害。 3.高膽紅素血癥 隨病情進(jìn)展而升高。 4.高膽固醇血癥 晚期可下降。 5.血清膽汁酸升高，可升高1020倍第十七頁，共六十五頁。（二）免疫學(xué)檢查 IgM 升高 7080% IgG 正?；蜉p度(qn d)升高 補(bǔ)體C4 下降 AMA 陽性率8096% AMA-M2 陽性率100% 其它自身抗體，如ANA、

7、ASM、ANCA等陽性率不高第十八頁，共六十五頁。第十九頁，共六十五頁。第二十頁，共六十五頁。（三）影像學(xué)檢查 對PBC診斷無價(jià)值，主要用于排除肝外膽管(dngun)梗阻。第二十一頁，共六十五頁。PBC的診斷(zhndun)n下列診斷條件可供參考： 1.AMA陽性，滴度1：40 ；如 AMA-M2 陽性，滴度1：40 可確診。 2.淤膽性肝功能試驗(yàn)異常，特別是ALP明顯升高，排除其它肝內(nèi)、外淤膽性疾病者。 3.肝活組織檢查 符合PBC診斷：小膽管炎癥損傷、增生，后期消失；常見肉芽腫。 中年以上女性，具備以上3條者可以(ky)確診；具備以上任何2條者，在排除其它疾病基礎(chǔ)上可以(ky)擬診；僅具備

8、AMA（+）應(yīng)高度疑診本病，并定期隨訪觀察。第二十二頁，共六十五頁。美國肝病學(xué)會(huì)2000年發(fā)表的PBC診斷(zhndun)程序：n1.對ALP升高且無其它解釋（B超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，應(yīng)測AMA；n2.如有膽汁淤積的生化改變（ALP、r-GT生高）且無其它解釋，同時(shí)AMA1：40 ，則診斷PBC有把握。n3.如血清(xuqng)AMA1：40 ，但ALP正常，則應(yīng)每年復(fù)查之。n4.對于ALP升高且無其它解釋者，如AMA(-),則應(yīng)做ANA、ASM、免疫球蛋白檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活檢。第二十三頁，共六十五頁。鑒別(jinbi)診斷n1.肝外膽管梗阻n2.原發(fā)性硬化性膽管炎 男性 AMA極少陽性 E

9、RCP可確定(qudng)診斷。n3.自身免疫性肝炎（AIH） 二者可出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)，并可伴肝外其它自身免疫病。但其組織病理與PBC不同，以肝細(xì)胞損害為主，而膽管損害較輕，且AMA陰性而ANA及抗平滑肌抗體（ASM）陽性，且對皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。n4.藥物性肝損害造成膽汁淤積 有服肝損性藥物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪類、磺胺類、克拉維酸、紅霉素等）多出現(xiàn)在服藥46周，停藥可緩解。第二十四頁，共六十五頁。PBC的治療(zhlio)一.一般治療 （一）調(diào)整飲食，低脂，高糖，高蛋白 （二）補(bǔ)充(bchng)脂溶性維生素 A、D、E、K （三）瘙癢的治療 1.消膽胺 陰離子樹脂，其氯化物與腸腔中膽酸

10、鹽交換，結(jié)合形成不可溶性復(fù)合物，排出體外。服藥一周后開始見效。有惡心嘔吐、脂肪瀉等副作用。 2.利福平 300600mg/d 分次口服 3.阿片受體拮抗劑：納洛酮（Naloxone）可使迅速緩解。Nalmefene可口服，能明顯緩解瘙癢。 第二十五頁，共六十五頁。 （四）防治骨病 1.常規(guī)補(bǔ)VitD、鈣 2.有機(jī)(yuj)二磷酸鹽化合物，如羥乙二磷酸，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。 3.絕經(jīng)期婦女可行雌激素替代治療。第二十六頁，共六十五頁。 二.藥物治療 熊去氧膽酸（UDCA） 一線(yxin)用藥，療效較為肯定。期效果好，期較差。 第二十七頁，共六十五頁。第二十八頁，共六十五頁。第二十九頁，共

11、六十五頁。第三十頁，共六十五頁。第三十一頁，共六十五頁。第三十二頁，共六十五頁。第三十三頁，共六十五頁。PBC的藥物治療(zhlio)比較 藥名 療效 副反應(yīng)皮質(zhì)激素 可能 +硫唑嘌呤 甚微 環(huán)孢菌素 無效 +D-青霉胺 無效 +秋水仙堿 甚微 0熊去氧膽酸 肯定 0第三十四頁，共六十五頁。PBC的自然(zrn)病程和預(yù)后 AMA+，肝功正常，無癥狀 80%病人數(shù)月數(shù)年 AMA+，肝功異常(ychng)，無癥狀 40%病人于6年，75%病人于10年 AMA+，肝功異常，有癥狀 50%病人于5年 并發(fā)癥/需肝移植/肝衰竭死亡第三十五頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclero

12、sing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤膽性疾病，其特征為肝內(nèi)、外膽管彌漫性狹窄(xizhi)，引起膽管閉塞，膽汁性肝硬化，門脈高壓，最終進(jìn)展至肝衰竭。第三十六頁，共六十五頁。PSC的流行病學(xué)(li xn bn xu)n發(fā)病年齡：任何年齡，45歲者占6070%n男女比例：3：1n發(fā)病率：無確切資料，在潰瘍性結(jié)腸炎（CUC）中，PSC的發(fā)病率為2.457.5%，在美國CUC：40225/10萬，因而(yn r)PSC應(yīng)：27/10萬。5070%PSC伴有IBD，因而(yn r)PSC的發(fā)病率還可能更高。第三十七頁，共六十五頁。PSC的病因(bngyn)及發(fā)病機(jī)制 確切病因不明

13、，與基因易感性關(guān)系密切，易感性的相關(guān)基因主要為HLA-B8、HLA-DR3，二者為自身免疫疾病的基因，其體液免疫和細(xì)胞免疫均異常(ychng)，這提示PSC是由自身免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)、外膽管損傷。第三十八頁，共六十五頁。病 理 一.肝內(nèi)、外膽管的改變 （一）肝外膽管 纖維增生，瘢痕形成，管壁增厚，在膽道周圍有炎細(xì)胞浸潤。 （二）肝內(nèi)膽管 1.肝內(nèi)大膽管的改變 組織學(xué)上與肝外膽管所見相似，膽管呈節(jié)段性纖維化，狹窄與擴(kuò)張交替出現(xiàn)，造影呈串珠樣改變。 2.肝內(nèi)小膽管的改變 匯管區(qū)(un q)膽管增生，有的匯管區(qū)(un q)膽管減少，伴有纖維性膽管炎、膽管周圍炎，少數(shù)膽管轉(zhuǎn)化為一條實(shí)心的纖維索。第三十九頁

14、，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，匯管區(qū)的顯微鏡下表現(xiàn)(bioxin)，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周圍洋蔥樣纖維化改變。第四十頁，共六十五頁。 二.肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的改變 早期病變僅限于膽管，不累及肝實(shí)質(zhì)，隨著疾病的進(jìn)展(jnzhn)，在中晚期可分別出現(xiàn)碎屑樣壞死，橋樣壞死。肝實(shí)質(zhì)的改變不是PSC的診斷依據(jù)。第四十一頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，造影顯示(xinsh)肝門部膽管狹窄閉塞第四十二頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管較為僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠(chunzh)狀”改變，左肝內(nèi)膽管未顯影。第四十三頁，共六十五頁。臨床表現(xiàn)（一）隱匿性 起病隱匿，大多無癥狀，僅在

15、體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)ALP升高?；蚴紫瘸霈F(xiàn)IBD才疑診本病。無癥狀者無體征。（二）慢性膽汁淤積的表現(xiàn) 出現(xiàn)慢性淤膽者，大多已有膽道狹窄(xizhi)或肝硬化。常有乏力、體重減輕、瘙癢、黃疸。黃疸呈波動(dòng)性，反復(fù)發(fā)作。發(fā)熱：高、低、寒戰(zhàn)。腹痛：反復(fù)發(fā)作的右上腹痛，酷似膽石癥。體征：肝大（55%），脾大（35%），黃疸（45%）、高度色素沉著（25%），表皮脫落（25）。并可有脂肪瀉、骨質(zhì)疏松癥、脂溶性維生素缺乏癥。（三）不典型表現(xiàn) 少數(shù)PSC癥狀不典型，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查均似自身免疫性肝炎，僅影像學(xué)不同。第四十四頁，共六十五頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)（一）生化 1.ALP 早期及進(jìn)展期升高，晚期可正常。

16、 2.ALT、AST 輕度升高，一級3倍，部分小兒(xio r)可達(dá)五倍。 3.TBil 升高、波動(dòng)。DBil占70%。膽汁酸升高。 4.膽固醇明顯升高。（二）免疫學(xué) 1.高r-球蛋白血癥 30%，其中4050%以IgM為主。 2.非特異性自身抗體 ANA：6% ， ASM：11% ，AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒細(xì)胞核周胞質(zhì)抗體（PANCA）陽性率80%。 第四十五頁，共六十五頁。放射學(xué)檢查(jinch) ERCP PTC：膽道系統(tǒng)呈多性狹窄(xizhi)，累及肝內(nèi)、外，呈節(jié)段性串珠狀排列。膽囊及膽囊管受累占15%。第四十六頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，顯示肝膽(gndn)管形態(tài)僵硬

17、，管壁毛糙呈“鋸齒狀”，右肝管見一顯著狹窄，右肝內(nèi)膽管有多發(fā)狹窄，無明顯擴(kuò)張，左側(cè)肝內(nèi)膽管未顯影。第四十七頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，膽管結(jié)石。膽管像顯示膽管壁不規(guī)整，以肝內(nèi)為甚，走形僵硬，見多發(fā)狹窄(xizhi)，肝內(nèi)、外膽管內(nèi)可見充盈缺損影。第四十八頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性(mn xng)胰腺炎。ERCP提示肝外膽管管壁粗糙呈“鋸齒狀”，肝內(nèi)膽管纖細(xì)，管壁欠光滑；胰管明顯擴(kuò)張，分支呈不規(guī)則擴(kuò)張。第四十九頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽胰管合流異常。肝內(nèi)外膽管管壁不光整，可見多發(fā)狹窄，肝內(nèi)膽管粗細(xì)(cx)不均，左肝內(nèi)膽管內(nèi)隱約見充盈缺損影；膽胰管

18、共同通道長達(dá)20mm。第五十頁，共六十五頁。原發(fā)性硬化性膽管(dngun)炎，慢性胰腺炎。造影見肝內(nèi)、外膽管(dngun)纖細(xì)僵硬，呈“火柴棒樣”改變；胰管走形僵硬，分支胰管擴(kuò)張。第五十一頁，共六十五頁。診 斷PSC 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)第五十二頁，共六十五頁。n此外，應(yīng)與其它(qt)淤膽性疾病相鑒別：PBC、藥物性淤膽、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。第五十三頁，共六十五頁。治 療 一.膽汁淤積及肝功能不全的治療 1.支持療法 2.調(diào)節(jié)飲食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙癢 消膽胺 UDCA 納絡(luò)酮等 4.脂肪瀉 補(bǔ)充胰酶，調(diào)整腸道菌群。 5.利膽 UDCA 1315mg/Kgd 口服(kuf) 機(jī)制（1）取代毒性膽汁酸 （2）保護(hù)肝細(xì)胞 （3）利膽活性高 （4）有免疫調(diào)節(jié)作用。第五十四頁，共六十五頁。 二.免疫(miny)抑制劑及抗纖維化 1.皮質(zhì)激素 2.硫唑嘌呤 3.環(huán)孢菌素 4.他克莫司（Tacrolimus） 療效有待進(jìn)一步確定。 5.D-青霉胺 無效，副作用大，現(xiàn)已不用。 6.秋水仙堿 7.