藥理學重要基礎(chǔ)知識

1、什么是藥物？什么是藥物？ 用于防治或診斷疾病的物質(zhì)用于防治或診斷疾病的物質(zhì) 能影響機體器官生理功能和能影響機體器官生理功能和/ /或細胞代謝活動的化學物質(zhì)或細胞代謝活動的化學物質(zhì)與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別無藥不毒無藥不毒! !藥物與機體有何關(guān)系？藥物與機體有何關(guān)系？Pharmacokinatics（藥代學）（藥代學）Pharmacodynamics（藥效學）（藥效學）藥理學藥理學研究藥物和機體（包研究藥物和機體（包括病原體）相互作用括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的醫(yī)的規(guī)律及其原理的醫(yī)學科學學科學, , 二級學科二級學科藥效學藥效學研究在藥物作用下機體生命活動研究在藥物作用下機體

2、生命活動過程的變化規(guī)律，過程的變化規(guī)律，即藥物對機體即藥物對機體的作用的作用藥代動力學藥代動力學研究機體對進入體內(nèi)的藥物的處研究機體對進入體內(nèi)的藥物的處置規(guī)律，置規(guī)律，即藥物的體內(nèi)過程即藥物的體內(nèi)過程學科特點學科特點藥理學是為指導臨床各科合理藥理學是為指導臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學科用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學科藥理學的研究對象是機體藥理學的研究對象是機體藥理學的方法是實驗性的，在藥理學的方法是實驗性的，在嚴格控制的條件下觀察藥物對機嚴格控制的條件下觀察藥物對機體的作用規(guī)律和原理體的作用規(guī)律和原理第二章第二章 藥效學藥效學掌握藥物的基本作用、不良掌握藥物的基本作用、不良反應，藥物作用量效

3、關(guān)系的反應，藥物作用量效關(guān)系的基本理論和術(shù)語基本理論和術(shù)語熟悉藥物的作用機制熟悉藥物的作用機制了解藥物的受體學說了解藥物的受體學說藥物基本作用藥物基本作用作用作用: : 藥物對機體細胞的初藥物對機體細胞的初始作用，是產(chǎn)生效應的起因始作用，是產(chǎn)生效應的起因（特異性）（特異性）效應：效應：機體細胞對藥物作用機體細胞對藥物作用的反應（選擇性），表現(xiàn)為細的反應（選擇性），表現(xiàn)為細胞功能的改變：胞功能的改變：興奮興奮 ( (亢進亢進) , ) , 抑制抑制( (麻痹麻痹) )和衰竭和衰竭藥物的作用范圍藥物的作用范圍局部作用局部作用 藥物吸收入血之前，在用藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用藥部位產(chǎn)生的

4、作用吸收作用吸收作用 藥物吸收入血之后，分布藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用到全身各部發(fā)生的作用藥物的作用方式藥物的作用方式直接作用直接作用 藥物在分布的組織器官直接藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如血壓升高產(chǎn)生的作用，如血壓升高間接作用間接作用 由直接作用引發(fā)的其他作用，由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快如反射性心率加快藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性藥物對不同組織器官在作用藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強度上的差異性質(zhì)和作用強度上的差異選擇性選擇性高高，針對性強，應用，針對性強，應用范圍小，不良反應少范圍小，不良反應少選擇性選擇性低低，針對性差，應用，針對性差，應

5、用范圍廣，不良反應多范圍廣，不良反應多藥物作用的效果藥物作用的效果藥物作用的效果具有藥物作用的效果具有兩重性兩重性治療效應治療效應不良反應不良反應治療效應治療效應用藥物治療某種疾病的良用藥物治療某種疾病的良性效果，與藥理效應不是性效果，與藥理效應不是同義詞同義詞分為對因治療和對癥治療分為對因治療和對癥治療（替代療法）（替代療法）急則治其標，緩則治其本急則治其標，緩則治其本 不良反應不良反應不符合用藥目的，并給病不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應人帶來不適或痛苦的反應包括：包括：副作用、毒性反應、副作用、毒性反應、后遺效應、繼發(fā)反應、變態(tài)后遺效應、繼發(fā)反應、變態(tài)反應和特異質(zhì)反應反應和特

6、異質(zhì)反應副作用副作用治療劑量下治療劑量下發(fā)生的與治療目的發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應，與選擇性低有關(guān)無關(guān)的效應，與選擇性低有關(guān)毒性反應毒性反應劑量過大或蓄積過多劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害時發(fā)生的危害性反應，包括性反應，包括急性毒性急性毒性、慢性毒性慢性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反應（反應（三致三致：致癌、：致癌、致畸、致突變）致畸、致突變）后遺效應后遺效應停藥后停藥后血藥濃度已降到閾水平以下血藥濃度已降到閾水平以下時殘留的藥理效應，時殘留的藥理效應，如長期使用糖如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下低下繼發(fā)反應繼發(fā)反應直接由藥物的治療效應引發(fā)的不良直接

7、由藥物的治療效應引發(fā)的不良反應，反應，如二重感染如二重感染停藥反應停藥反應長期使用某藥，突然停藥長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重或加重變態(tài)反應變態(tài)反應也稱過敏反應也稱過敏反應常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合，物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合，引起的免疫反應引起的免疫反應其性質(zhì)與藥物原有效應無關(guān)，其性質(zhì)與藥物原有效應無關(guān)，其嚴重程度與劑量無關(guān)其嚴重程度與劑量無關(guān). . 特異質(zhì)反應特異質(zhì)反應 少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應，為藥理遺傳異常別敏感的反應，為藥理遺傳異常所致所致不是免疫

8、反應，是一類先天遺傳不是免疫反應，是一類先天遺傳異常所致的反應異常所致的反應藥物量效關(guān)系藥物量效關(guān)系量效曲線量效曲線量反應曲線量反應曲線質(zhì)反應曲線質(zhì)反應曲線安全性評價安全性評價治療指數(shù)治療指數(shù)安全范圍安全范圍量效關(guān)系量效關(guān)系藥物的藥理效應與劑量在藥物的藥理效應與劑量在一定一定范圍內(nèi)范圍內(nèi)成成正相關(guān)正相關(guān)關(guān)系關(guān)系量效曲線量效曲線以效應為縱坐標，藥物濃度以效應為縱坐標，藥物濃度為橫坐標所作的曲線為橫坐標所作的曲線如將濃度取對數(shù)值，曲線為如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱典型的對稱“S”S”型型. . 量反應量效曲線量反應量效曲線ECminEC50Emax效價效能效能與效價效能與效價質(zhì)反應量效曲線質(zhì)

9、反應量效曲線累加量效曲累加量效曲線線 EDminEDmin ED50ED50 TD50 TD50 LD50 LD50頻數(shù)分布曲頻數(shù)分布曲線線治療指數(shù)治療指數(shù)(TI)(TI) 動物：動物：TI = LD50 / ED50TI = LD50 / ED50臨床：臨床：TI = TD50 / ED50TI = TD50 / ED50安全范圍安全范圍(SM)(SM)動物：動物：SM SM ED95 LD5ED95 LD5的距離的距離臨床：臨床：SM SM ED95 TD5ED95 TD5的距離的距離藥物的安全性藥物的安全性有效數(shù)有效數(shù)中毒數(shù)中毒數(shù) 有效數(shù)有效數(shù)- -中中毒數(shù)毒數(shù)A A藥的藥的TITI B

10、 B藥藥A A藥的藥的TITI= =C C藥藥C C藥的藥的TITI B B藥藥A A藥的藥的SMSM C C藥藥C C藥的藥的SMSM= =B B藥藥藥物的作用機制藥物的作用機制參與或干擾細胞代謝參與或干擾細胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響酶的活性影響酶的活性影響膜上離子通道影響膜上離子通道影響核酸代謝影響核酸代謝影響免疫功能影響免疫功能激活或阻斷受體激活或阻斷受體藥物藥物- -受體作用機制受體作用機制 受體受體配體配體親和力親和力內(nèi)在活性內(nèi)在活性受體受體細胞膜上或細胞內(nèi)的特殊蛋白組分細胞膜上或細胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物

11、質(zhì)，首先與之結(jié)合與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應應的生理反應或藥理效應. . 配體：配體：能與受體特異性結(jié)合的能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)物質(zhì)內(nèi)源性配體：內(nèi)源性配體：機體內(nèi)本來存在機體內(nèi)本來存在的配體的配體 親和力親和力: :配體與受體結(jié)合的能力配體與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性：內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應的能力生效應的能力受體（與配體結(jié)合）的特性受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性：只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合配體結(jié)合高度親和力高度親和力：藥物易與之結(jié)合，：藥物易與之結(jié)合，

12、 小量引起明顯效應小量引起明顯效應飽和性飽和性：說明受體有限：說明受體有限可逆性可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）：解離成受體和原藥（多數(shù)）1 1藥物和受體的藥物和受體的結(jié)合和解離可逆結(jié)合和解離可逆 D+R DRD+R DRE E2 2受體只有受體只有2 2種形式種形式 RRT T=R+DR=R+DR3 3藥效是作用達藥效是作用達平衡平衡時測定的時測定的 解離常數(shù)解離常數(shù)k kD D=DR/DR=DR/DR4 4藥物效應與結(jié)合受體數(shù)成藥物效應與結(jié)合受體數(shù)成正比正比受體與藥物的相互作用受體與藥物的相互作用受體動力學參數(shù)受體動力學參數(shù) 1 1解離常數(shù)：解離常數(shù)：K KD D，ECEC5050（半效濃

13、度）（半效濃度） 效應為最大效應一半時藥物摩爾濃度效應為最大效應一半時藥物摩爾濃度 2 2親和力親和力（affinityaffinity）：）：KK，藥物與，藥物與受受 體結(jié)合的能力體結(jié)合的能力 K=1/KK=1/KD D 3 3親和力指數(shù)（親和力指數(shù)（pDpD2 2）: K: KD D的負對數(shù)的負對數(shù) pDpD2 2=-lg(K=-lg(KD D)=lg(1/K)=lg(1/KD D)=lg(K)=lg(K) K KD D小，親和力大，小，親和力大，pDpD2 2大，強度越強大，強度越強 1010-9-9M M 1010 9 9 (1/M) (1/M) 9 9( (激動藥激動藥) ) （此處

14、（此處M M為為mol/Lmol/L）4.4.最大效能最大效能：實驗直接求得：實驗直接求得5.5.效應力：內(nèi)在活性效應力：內(nèi)在活性 intrinsic activityintrinsic activity，（0 0 1)1) 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應的能藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應的能力，是同系列藥物效應大小之比，力，是同系列藥物效應大小之比， 越大，效能越大越大，效能越大 作用于同一受體的藥物分類作用于同一受體的藥物分類 親和力親和力 效應力效應力完全激動藥完全激動藥 強強 強（強（= 1= 1）部分激動藥部分激動藥 強強 弱（弱（0 0 1 1）拮抗藥拮抗藥 強強 無（無（= 0= 0） 二類

15、藥合用時互相競爭二類藥合用時互相競爭激動藥激動藥 agonistagonist1.1.激動相應受體，既有親和力又有內(nèi)在活激動相應受體，既有親和力又有內(nèi)在活性性2.2.量效曲線量效曲線（LogD-ELogD-E）呈）呈S S型型 不同藥物比較不同藥物比較: :效能看曲線高度效能看曲線高度（效應力）（效應力） 強度看位置強度看位置，靠左為強（親和力），靠左為強（親和力）3.3.強度表示強度表示：K KD D，負相關(guān)負相關(guān) pDpD2 2，正相關(guān)，常用正相關(guān)，常用 親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響-競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑與激動劑互相競爭與受體可逆與激動劑互相競爭與受

16、體可逆性結(jié)合的拮抗劑性結(jié)合的拮抗劑使激動劑的量效曲線平行右移，使激動劑的量效曲線平行右移，EmaxEmax不變不變強度表示：強度表示：pApA2 2( (拮抗指數(shù)，實拮抗指數(shù)，實驗求得）驗求得） 為為K KD D負對數(shù)，表示親和力，值負對數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強大，拮抗強非競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑對激動劑產(chǎn)生不可逆性對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑拮抗的拮抗劑特點：量效曲線右移，特點：量效曲線右移，EmaxEmax壓低壓低兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響 A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變競爭性 B圖：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右移，Emax降低非競爭性部

17、分激動劑部分激動劑與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應的配體的配體具有激動劑和拮抗劑的雙重特具有激動劑和拮抗劑的雙重特性性單獨存在為弱激動劑，與一定單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時為拮抗劑量激動劑同時存在時為拮抗劑受體的類型受體的類型 第二信使第二信使 G-G-蛋白蛋白, , cAMP, cAMP, cGMP, cGMP, 肌醇磷脂肌醇磷脂 Ca Ca 2+2+受體的調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的受體處于不斷代謝的動態(tài)動態(tài)平衡平衡狀態(tài)，其狀態(tài)，其數(shù)量數(shù)量、親和親和力力和和反應性反應性經(jīng)常受各種生經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。上、下調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式調(diào)節(jié)