胃間質(zhì)瘤綜述

1、【精品文檔】如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除，僅供學(xué)習(xí)與交流胃間質(zhì)瘤綜述.精品文檔.綜述胃腸道間質(zhì)瘤研究進展 定遠縣總醫(yī)院 劉 輝 胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細胞的腫瘤1。出現(xiàn)從Cajal間質(zhì)細胞（ICC）或普通細胞的前體，兩者的表達III型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體c-kit（CD117）或相關(guān)的酪氨酸激酶受體的突變可能促進胃腸道間質(zhì)瘤生長和最終腫瘤形成。胃腸道間質(zhì)瘤屬于頻譜的非上皮、間質(zhì)瘤，其范圍從小型惰性腫瘤到惡性肉瘤，是腹部最常見的軟組織肉瘤。在伊馬替尼出現(xiàn)之前，完整的手術(shù)切除是病人長期生存和疾病治愈

2、的主要途徑。然而，復(fù)發(fā)仍是不可避免的，患有不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤患者的中位生存期為1020數(shù)個月；使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼為治療胃腸道間質(zhì)瘤提供了新的方向。從此，以胃腸道間質(zhì)瘤突變活化的酪氨酸激酶作為靶標的多種小分子酪氨酸激酶抑制劑不斷的被合成，并進行藥效檢測。這些治療方案正在持續(xù)改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期。本綜述的目標是梳理胃腸道間質(zhì)瘤最新診斷方法，以及針對不同患者的合理治療方案。1. 胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病概述自Mazur 等于1983 年首次提出了胃腸道間質(zhì)腫瘤這個概念以來，多國對此病發(fā)病情況進行了統(tǒng)計。據(jù)統(tǒng)計，美國胃腸道間質(zhì)瘤年發(fā)病率為3.27/100萬2。歐洲

3、、韓國和香港的發(fā)病率略高，為1520/100萬3。因為發(fā)病率數(shù)據(jù)來自于以人群體為基礎(chǔ)的腫瘤登記，不能獲得良性腫瘤發(fā)病率，因此，真正的胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生率可能更大高。自1998年以來，胃腸道間質(zhì)腫瘤發(fā)生率呈逐年指數(shù)增長趨勢。這主要得益于c-kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFRA）的發(fā)現(xiàn)，它們均是胃腸道間質(zhì)腫瘤可靠的生物標志。胃腸道間質(zhì)瘤最常見于胃部（5060%），其次是小腸（30 35%）、結(jié)腸和直腸（5%）、食道（<1%），罕見于胃腸道以外組織（腸系膜、網(wǎng)膜、腹膜后，<5%）2。胃腸道間質(zhì)腫瘤患者平均診斷年齡為63歲；小于1%的患者在20歲以下。一項連續(xù)21年的分析數(shù)據(jù)（使用

4、SEER統(tǒng)計軟件）顯示，胃腸道間質(zhì)瘤患者的12個月和5年生存率均得到改善（12個月：1990 - 1998 =81.5%，1999，2005 = 86.4%，2006，2011 = 89.7%；5年：1990 - 1998 = 48%，1999 - 2005 = 63.1%，2006 - 2011 = 69%），P<0.05。2. 胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃腸道間質(zhì)瘤直徑大于5厘米便可激發(fā)患者產(chǎn)生臨床癥狀，文獻報道腫瘤直徑介于1013厘米。最新研究報道了直徑小于1厘米的微小胃腸道間質(zhì)瘤，同樣表現(xiàn)為KIT和PDGFRA基因突變。此類微小胃腸道間質(zhì)瘤向惡性胃腸道間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變的分子機制尚未明了。研究表

5、明，在胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病期間，50%的患者伴有轉(zhuǎn)移性疾病，其中肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移靶器官。2.1 影像診斷 診斷胃腸道間質(zhì)瘤最直接的方法是影像檢查。此類檢查方法種類很多，可用CT、胃腸道造影及B超進行檢查。胃腸道間質(zhì)瘤的CT表現(xiàn)具有以下較為典型的特征：(1)大多數(shù)病灶輪廓規(guī)整、邊界清晰、易于壞死囊變，隨著腫瘤的增大和惡性程度的增高，病變輪廓可以呈不規(guī)則形或分葉狀，病變內(nèi)容物壞死更明顯，但其對周圍結(jié)構(gòu)的浸潤依然相對輕微；(2)病變以外生型和跨壁生長型為主，即使腫塊巨大，消化道梗阻的現(xiàn)象也極少發(fā)生；(3)肝、腹膜等處轉(zhuǎn)移比較常見，但罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4-6。夏淦林等6報道認為胃腸道間質(zhì)瘤的影像學(xué)表現(xiàn)具有一

6、定的特征性：腫塊雖形態(tài)不一，但多數(shù)腫瘤組織與周圍組織界限清晰、光整；相比較而言，腫瘤對周圍組織的浸潤較為輕微，僅表現(xiàn)為腫塊邊緣與鄰近結(jié)構(gòu)的分界趨于模糊；腫塊多血供豐富，內(nèi)部出血、壞死、囊變比較明顯。螺旋CT具有較高的應(yīng)用價值，能夠清晰顯示病灶部位的具體位置、形態(tài)及大小，為臨床胃腸道間質(zhì)瘤的良性及惡性分級提供參考依據(jù)。動態(tài)增強掃描則可以反應(yīng)病變的血液供應(yīng)情況及強化特征，通過特征性的增強圖像，可以清晰勾勒病變邊界，并為病變的定性提供有價值的參考信息，因可以清楚顯示胃腸道管腔、管壁及周圍組織的結(jié)構(gòu)，此技術(shù)也被應(yīng)用于檢查胃腸道間質(zhì)瘤4。侯毅斌等5報道指出，胃腸道間質(zhì)瘤以腔外型生長為主，并且體積較大，瘤

7、內(nèi)常現(xiàn)出血、壞死等，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常不引起腸梗阻和腹水。2.2 胃腸道間質(zhì)瘤鏡下組織學(xué)特征 王鈞8研究發(fā)現(xiàn)，在組織學(xué)上，胃腸道間質(zhì)瘤主要由上皮樣細胞和梭形細胞等組成，其中上皮樣細胞約占65.63%，梭形細胞約占18.75%，兩者混合型約占15. 63%。部分梭形腫瘤細胞與平滑肌瘤細胞的鏡下形態(tài)相近，胞質(zhì)較豐富，輕度或中度嗜伊紅染色，細胞核呈胖梭形、短梭形或長桿狀，核兩端尖或平鈍，可見空泡，胞質(zhì)弱嗜酸性，核仁不明顯。兩種腫瘤細胞界限不清晰，細胞呈束狀、柵欄狀或旋渦狀排列。細胞間質(zhì)以漿細胞和淋巴細胞炎性浸潤為主，伴有玻璃樣變性或黏液樣變性，部分可見囊性變、壞死及組織出血。上皮樣瘤細胞界限清晰，細

8、胞可呈印戒樣細胞或脂肪母細胞表現(xiàn)，圓形、卵圓形、多角形，胞質(zhì)豐富，輕度嗜伊紅染色或透明淡染，細胞核可呈多樣表現(xiàn)，核膜偏薄，染色質(zhì)較細，均勻分布，多數(shù)細胞內(nèi)可見個紫紅色染色核仁，居中或貼于核膜。細胞間質(zhì)可見透明變性、玻璃樣變性、黏液樣變、鈣化、出血及壞死?；旌霞毎螒B(tài)包括有梭形區(qū)域和上皮樣區(qū)域，其中，梭形區(qū)域細胞呈橢圓形，胞漿嗜酸性，而上皮樣細胞區(qū)，染色質(zhì)較細，胞漿較寬、透亮，可有大而偏心的核7。2.3 免疫組化 免疫組化也是診斷胃腸道間質(zhì)瘤的主要方法，研究表明，胃腸道間質(zhì)瘤表達PDGFRA，CDKN2A，PI3K和DOG1。CD117、CD34、SMA和S-100在胃腸道間質(zhì)瘤的診斷中可能具有

9、一定的作用9-10。馬慶鋒等通過免疫組化研究表明胃腸道間質(zhì)瘤表達CD117，并且多數(shù)也表達CD34，而CD34陰性的胃腸道間質(zhì)瘤CD117幾乎均陽性，提示CD117較CD34更敏感。不同的病例以及混合型病例不同形態(tài)區(qū)域均表達CD117，說明復(fù)雜多樣的細胞形態(tài)、排列結(jié)構(gòu)及生長方式實為同一種腫瘤，因此，GIST表達CD117，不僅擴展了CD117的表達譜，且為認識及研究胃腸道間質(zhì)瘤提供了有效的指標11。3. 胃腸道間質(zhì)瘤的治療3.1 手術(shù) 對原發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤而沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移者，首選的治療方法是手術(shù)切除12，但是，對于大多數(shù)的原發(fā)性胃腸道間質(zhì)瘤均不建議術(shù)前活檢或術(shù)中冷凍活檢13。同時，因為腹腔鏡手術(shù)操

10、作容易引起間質(zhì)瘤破裂，導(dǎo)致腹腔種植，臨床上不建議進行常規(guī)應(yīng)用。對于腫瘤病變局限和最大徑線2厘米者，建議完整切除腫瘤實體。孤立性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病變，預(yù)測手術(shù)可以完整切除并且對相關(guān)臟器功能不會產(chǎn)生嚴重影響者，推薦直接手術(shù)；難以完全切除的胃腸道間質(zhì)瘤，可經(jīng)藥物靶向治療，且待腫瘤縮小后切除。不同部位胃腸道間質(zhì)瘤的手術(shù)原則也有不同。胃腸道間質(zhì)瘤中大部分患者適用局部切除，切緣離病灶2厘米一般能夠滿足要求；應(yīng)盡量避免全胃切除，單灶性病變估計需全胃切除者可以先進行新輔助治療；多灶性巨大胃腸道間質(zhì)瘤或同時性多原發(fā)腫瘤可進行全胃切除；近端胃切除適用于胃上部間質(zhì)瘤切除縫合后可能引起胃入口狹窄的患者。十二指腸局部切除適用

11、于外生型間質(zhì)瘤，腸壁侵犯具有局限性，切除縫合后梗阻機會不大的患者。腸段切除適用于位于十二指腸水平段的間質(zhì)瘤，其侵犯腸壁周徑不超過0.5圈、腸管長軸侵犯長度3厘米。胰頭十二指腸切除則適用于上述情況以外的、腫瘤侵犯腸壁范圍比較廣的其他胃腸道間質(zhì)瘤13?？漳c及回腸間質(zhì)瘤切緣應(yīng)距腫瘤邊緣10厘米以上，以保證切除完全，保留更多的正常組織，促進病灶愈合14。直腸間質(zhì)瘤距肛門5厘米以上者可以切除，但需保證切緣1厘米；距肛門5厘米以下，并且腫瘤徑線小于2 厘米可進行局部切除；徑線大于2 厘米原則上應(yīng)盡量進行保肛治療，但病理冷凍切片常不能作為確切診斷的科學(xué)依據(jù)15。如前所述，較大的腫瘤除了進行臨床研究入組的病例

12、對照外，原則上不推薦進行腹腔鏡手術(shù)，以免引發(fā)腹腔種植13。3.2 藥物治療 甲磺酸伊馬替尼是目前公認的治療胃腸道間質(zhì)瘤的最為有效的代表藥物之一16。伊馬替尼為分子靶向藥物，特異性的與c-kit的胞漿內(nèi)酪氨酸激酶功能域的ATP結(jié)合基序結(jié)合，阻斷磷酸基團由ATP向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移，即通過抑制酪氨酸磷酸化抑制酪氨酸活性，最終抑制細胞增殖，并誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。針對不能進行手術(shù)切除、手術(shù)難度比較大、惡性程度偏高的腫瘤，伊馬替尼具有顯著的治療效果，臨床上可以對此類病例進行藥物治療后再進行手術(shù)切除腫瘤。也就是說，對于部分最初不宜切除的腫瘤，為可以順利手術(shù)切除腫瘤，并降低手術(shù)風(fēng)險，可以用伊馬替尼先行治

13、療一段時間。中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）中推薦，對于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的胃腸道間質(zhì)瘤患者術(shù)后進行輔助治療，中危患者術(shù)后給予伊馬替尼輔助治療時間應(yīng)長于1年，而對于高危患者，藥物輔助治療時間至少達到3年，初始治療推薦劑量均為400 mg/d17。對于c-kit外顯子9突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者，應(yīng)用伊馬替尼治療的初始治療劑量為800 mg/d與400 mg/d比較，高劑量組（800 mg/d）患者獲得了更長的無進展生存期。部分患者對伊馬替尼耐藥，原發(fā)性耐藥可能與c-kit基因9號外顯子突變、PDGFR基因發(fā)生D842V突變或野生型基因表達有關(guān)，繼發(fā)性耐藥主要與c-kit或PDGFR基因

14、的二次突變有關(guān)18。對于耐藥者可加大用藥劑量至 600 mg/d，最大可加至800 mg/d，但應(yīng)密切關(guān)注藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)19。對伊馬替尼其中耐藥GIST患者（600mg/d，連續(xù)8周治療失敗者）使用莫特塞尼治療口服劑量胃125mg/d,連續(xù)48周或者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)及疾病惡化時停藥。204. 結(jié)論和展望 隨著分子生物學(xué)、免疫組織化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的進展，GISTs的發(fā)生分子機制、病理學(xué)表現(xiàn)已得到了正確的認識，治療方案也基本達成共識。但是更加精確的胃腸道間質(zhì)瘤診斷方法以及危險度分級仍然是臨床病理醫(yī)師面臨的重要課題，也是當今研究的重點。參考文獻：1朱玉萍，李德川，劉卓. 青少年胃腸道間質(zhì)瘤研究

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