黑色素瘤的診斷

1、黑色素瘤是較常見且重要的癌癥之一，其發(fā)生率持續(xù)增長(zhǎng)。進(jìn)展期黑色素瘤患者的預(yù)后在不同國(guó)家表現(xiàn)不一，但早期診斷可顯著降低死亡率。日光暴露是黑色素瘤發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，已確證不同基因改變與黑色素瘤發(fā)生相關(guān)。例如 CDKN2A 基因種系突變、有絲裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路的突變、BRAF 和 NRAS 突變、KIT 突變、GNAQ  和 GNA11 突變。近期 Schadendorf 教授在 Nature 發(fā)表相關(guān)綜述，詳細(xì)闡述了目前黑色素瘤診斷與治療進(jìn)展。診斷黑色素瘤是一種獨(dú)特的癌癥，大多數(shù)表現(xiàn)為色素性并發(fā)生于皮膚表面，疾病早期即可被發(fā)現(xiàn)，而且，大多數(shù)黑色素瘤是患者本人首先發(fā)現(xiàn)。然而現(xiàn)今

2、仍存在重要的診斷障礙。常見的痣和其他良性色素性病變降低了黑色素瘤患者行皮膚活檢病損的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。黑色素瘤的病理學(xué)診斷有時(shí)很有挑戰(zhàn)性，并且缺乏明確的分子診斷和預(yù)后分層因素，這會(huì)導(dǎo)致顯著的過(guò)度診斷風(fēng)險(xiǎn)。1. 臨床診斷臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問(wèn)病史及全身皮膚檢查。盡管黑色素瘤診斷復(fù)雜，但最近數(shù)個(gè)床旁技術(shù)的發(fā)展起到輔助診斷作用。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術(shù)，包含一種皮損顏色可視化的手持設(shè)備，而肉眼難以察覺(jué)其中的結(jié)構(gòu)和模式（圖 1）。目前已證明該技術(shù)相比肉眼檢查可改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準(zhǔn)確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)痣的監(jiān)測(cè)，

3、這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè)。圖 1  皮膚鏡實(shí)現(xiàn)皮膚病變表面下特點(diǎn)可視化。a. 13 mm×7 mm 皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。b. 皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。c. 5 mm×3 mm 對(duì)稱的皮損臨床圖片，中心暗色。d. 皮膚鏡顯示周邊局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標(biāo)識(shí)。插圖突出表現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學(xué)檢查證實(shí)是原位發(fā)生于復(fù)合型黑色素細(xì)胞痣的黑色素瘤。數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于醫(yī)務(wù)人員的隨訪檢查，以此幫

4、助識(shí)別新發(fā)或有改變的病損。皮膚鏡、連續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影通常以互補(bǔ)的方式一起使用。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的回顧性分析顯示結(jié)合使用這些技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，并減少良性皮膚病變活檢率。在體反射激光共聚焦顯微鏡是一種不斷發(fā)展的非侵入性床旁成像方式，它可使表皮和真皮淺層可視化，分辨率接近組織學(xué)清晰度。已證明將此技術(shù)作為結(jié)合皮膚鏡檢查的二級(jí)診斷測(cè)試可改善黑色素瘤診斷的正確率，并減少良性黑色素細(xì)胞腫瘤不必要的活檢。檢測(cè)黑色素瘤的自動(dòng)診斷系統(tǒng)具有較高的敏感性和特異性，因此引起醫(yī)務(wù)人員和患者的一致好評(píng)。過(guò)去十年中在美國(guó)和歐洲，計(jì)算機(jī)輔助多光譜數(shù)字分析和電化學(xué)阻抗譜已處于商業(yè)性開發(fā)，作為黑色素瘤的

5、診斷手段；雖然這兩個(gè)系統(tǒng)已取得了可喜的初步結(jié)果，但證據(jù)的總體質(zhì)量和數(shù)量仍然不充分。病灶區(qū)的潛在階段是成像設(shè)備協(xié)助可視化和早起診斷無(wú)色素性黑色素瘤的發(fā)展方向。雖然無(wú)色素性黑色素瘤是皮膚黑色素瘤的一小部分，但臨床和皮膚鏡檢查難以識(shí)別，通常在更晚期才能診斷（與色素性黑色素瘤相比）。2. 組織學(xué)診斷黑色素瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為組織切片蘇木精 - 伊紅染色（HE 染色）的組織病理學(xué)評(píng)估結(jié)合患者皮損及其臨床背景。然而尚缺乏適用于所有黑色素瘤的客觀的、高重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)。免疫組織化學(xué)染色是黑色素瘤常用的重要組織病理學(xué)診斷。例如 S100 標(biāo)記可更清晰地勾勒出表皮中微妙的黑色素瘤細(xì)胞，或可輔助確定黑色素瘤罕見亞型如促結(jié)締

6、組織增生性黑色色素瘤。最近分析遺傳學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)已用于提高診斷準(zhǔn)確性，特別是對(duì)不確定的病例。例如比較基因組雜交（CGH）分析顯示大多數(shù)黑色素瘤有染色體畸變的復(fù)發(fā)模式，如丟失 6p、8p、9p 和 10q，獲得 1q、6p、7q、8q、17q 和 20q，而色色素痣無(wú)此改變。CGH 可能在判讀有 spitz 痣樣特征的腫瘤上特別有用。市售的熒光原位雜交（FISH）使用了四個(gè)特異的核酸探針，其檢測(cè)良惡性病變組織病理診斷的敏感性為 85%，特異性為 95%。FISH 用于診斷不明確的黑色素瘤有不同結(jié)果；有研究報(bào)道，F(xiàn)ISH 檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)果相關(guān)，而另一些報(bào)道則相反。雖然 FISH 本質(zhì)上比 CG

7、H 受限，但它需要的組織較少，且可以檢測(cè)到基因異質(zhì)性腫瘤內(nèi)的異常細(xì)胞小群體。組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制劑（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突變的黑色素瘤。臨床試驗(yàn)中 MEK 抑制劑（如 binimetinib）靶向用于 NRAS 突變患者，KIT 抑制劑（如 imatinib 或 nilotinib）正處于研究階段，暫時(shí)未顯示有效性。新興分子診斷手段還包括市售的基因表達(dá)分析（Myriad myPathTM Melanoma，美國(guó) Myriad Genetics 公司