仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則

1、附件1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則為貫徹落實國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（國辦發(fā)20168號），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請的研制現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的一致性評價研制現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進(jìn)行實地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報資料真實性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性，以及研制過程合規(guī)性的過程。二、組織（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）

2、負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作，負(fù)責(zé)組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，對進(jìn)口仿制藥品的境內(nèi)研制現(xiàn)場進(jìn)行核查；對進(jìn)口仿制藥品的境外研制現(xiàn)場進(jìn)行抽查。（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的研制現(xiàn)場核查。三、程序（一）國內(nèi)仿制藥品1.省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表（附1）、一致性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信

3、息。2.檢查組一般由23名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報告（附2）。3.省級食品藥品監(jiān)督管理部門對研制現(xiàn)場核查報告進(jìn)行審核。4.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理辦法的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序執(zhí)行。（二）進(jìn)口仿制藥品1.涉及境外研制現(xiàn)場的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計劃，組織研制現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達(dá)到100%。境外研制現(xiàn)場核查工作參照境外藥

4、品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）組織開展。境外研制現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。2.涉及境內(nèi)研制現(xiàn)場的，核查中心一般在收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項受理服務(wù)和投訴舉報中心（以下簡稱受理和舉報中心）轉(zhuǎn)來的申報資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表（附1）、一致性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。境內(nèi)研制現(xiàn)場核查的檢查組一般由23名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。檢查組按照檢查方案開展檢查

5、，并完成研制現(xiàn)場核查報告（附2）。核查中心對境內(nèi)研制現(xiàn)場核查報告審核后，轉(zhuǎn)交受理和舉報中心。3.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理辦法的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序執(zhí)行。四、基本要求（一）真實性開展一致性評價工作應(yīng)當(dāng)堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。（二）一致性1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。2.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。（三）數(shù)據(jù)可靠性應(yīng)當(dāng)規(guī)范

6、一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。（四）合規(guī)性1.一致性評價過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。2.一致性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)附錄的要求。五、核查要點（一）處方工藝研究與樣品試制1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應(yīng)與擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方工藝研究和驗證，并記錄研究的過程。2.

7、如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。3.如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量研究與評價過程是否有具體記錄。（二）藥學(xué)研究與體外評價1.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究/評價項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。2.研究/評價期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究/評價時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。3.用于體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性

8、研究的樣品批號、研究時間與樣品試制、生產(chǎn)時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。4.所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。5.所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實際的研究/評價時間一致。6.質(zhì)量研究各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項目（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等）是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。7.藥物溶出度儀是否有進(jìn)

9、行機(jī)械驗證。（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合中國藥典要求。（2）是否具備校準(zhǔn)的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計等，是否符合相關(guān)的計量要求。（3）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行機(jī)械驗證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸擺動、籃擺動、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗證記錄是否完整。（4）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗證。（5）必要時，可對溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)其是否滿足藥物溶出度儀機(jī)械驗證指導(dǎo)原則的要求。8.溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：（1）檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。（2）對于光照、

10、濕度、溫度比較敏感的以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。（3）是否采用多種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。（4）體外溶出試驗方法（含多個溶出介質(zhì)）的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗證數(shù)據(jù)。（5）是否采用規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相似性。9.必要時，可進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)申請人是否能重現(xiàn)申報資料中的比對結(jié)果。10.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。（1）計算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。（2）計算機(jī)化分析儀器是

11、否開啟審計追蹤功能。（3）原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。（4）體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。（5） 是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。（三）委托研究1.如有委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制

12、、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2.必要時，應(yīng)當(dāng)對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。3.申請人應(yīng)當(dāng)對委托研究的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對申報資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。六、判定原則（一）研究情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”。（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”。1.發(fā)現(xiàn)真實性問題；2.存在與申報資料不一致；3.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；4.存在嚴(yán)

13、重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；5.不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。附：1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報告附1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表藥品名稱接收號/受理號劑 型規(guī) 格批準(zhǔn)文號申請人聯(lián)系人聯(lián)系電話藥 學(xué) 研 究研究項目研究機(jī)構(gòu)名稱研究地點體系認(rèn)證起止日期研究負(fù)責(zé)人處方/工藝研究(具體樓座、實驗室)樣品試制質(zhì)量研究體外評價穩(wěn)定性研究研究主要儀器設(shè)備型 號研究主要儀器設(shè)備型 號(樣品試制設(shè)備填下頁)對照品/標(biāo)準(zhǔn)品/參比制劑來源批號數(shù)量剩余量 藥 學(xué) 研 究原料藥/輔料/內(nèi)包材來源批號數(shù)量注冊情況 樣 品 試 制批號試制日期用途主藥

14、投料量試制量使用量剩余量主要設(shè)備試制地點主要設(shè)備試制地點(具體樓座、實驗室)試制原始記錄共 頁 負(fù)責(zé)人（簽名）主要檢驗儀器檢驗地點主要檢驗儀器檢驗地點(具體樓座、實驗室)檢驗原始記錄共 頁負(fù)責(zé)人（簽名）本報告表中填寫內(nèi)容和所附資料均屬實。如查有不實之處，本單位負(fù)法律責(zé)任，并承擔(dān)由此造成的一切后果。申報單位負(fù)責(zé)人簽名： (申請人公章) 年 月 日本表一式四份，其中三份原件，受理省食品藥品監(jiān)督管理局存一份原件，其余報送國家食品藥品監(jiān)督管理總局。附2仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報告 編號藥品名稱接收號劑 型規(guī) 格批準(zhǔn)文號申 請 人藥學(xué)研究與體外評價被核查單位： 核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組長簽名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名（公章）處方工藝研究及試制被核查單位：核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組長簽名核查員