藥物動力學模型 數學建模

1、藥物動力學模型一般說來，一種藥物要發(fā)揮其治療疾病的作用，必須進入血液，隨著血流到達作用部位。藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為藥物的吸收，而借助于血液循環(huán)往體內各臟器組織轉運的過程稱為藥物的分布。藥物進入體內以后，有的以厡型發(fā)揮作用，并以厡型經腎臟排出體外；有的則發(fā)生化學結構的改變-稱為藥物的代謝。代謝產物可能具有藥理活性，可能沒有藥理活性。不論是厡型藥物或其代謝產物，最終都是經過一定的途徑(如腎臟、膽道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)離開機體，這一過程稱為藥物的排泄。有時，把代謝和排泄統(tǒng)稱為消除。藥物動力學(Pharmacokinetics)就是研究藥物、毒物及其代謝物在體內的吸收、分布、代謝

2、及排除過程的定量規(guī)律的科學。它是介于數學與藥理學之間的一門新興的邊緣學科。自從20世紀30年代Teorell為藥物動力學奠定基礎以來，由于藥物分析技術的進步和電子計算機的使用，藥物動力學在理論和應用兩方面都獲得迅速的發(fā)展。至今，藥物動力學仍在不斷地向深度和廣度發(fā)展。藥物動力學的研究方法一般有房室分析；矩分析；非線性藥物動力學模型；生理藥物動力學模型；藥物藥效學模型。下面我們僅就房室分析作一簡單介紹。為了揭示藥物在體內吸收、分布、代謝及排泄過程的定量規(guī)律，通常從給藥后的一系列時間 (t) 采取血樣，測定血(常為血漿，有時為血清或全血)中的藥物濃度( C )；然后對血藥濃度時間數據數據(Ct數據)

3、進行分析。一 一室模型最簡單的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味著可以近似地把機體看成一個動力學單元，它適用于給藥后，藥物瞬間分布到血液、其它體液及各器官、組織中，并達成動態(tài)平衡的情況。下面的圖(一)表示幾種常見的給藥途徑下的一室模型，其中C代表在給藥后時間t的血藥濃度，V代表房室的容積，常稱為藥物的表觀分布容積，K代表藥物的一級消除速率常數，故消除速率與體內藥量成正比，D代表所給劉劑量。圖(a)表示快速靜脈注射一個劑量D，由于是快速，且藥物直接從靜脈輸入，故吸收過程可略而不計；圖(b)表示以恒定的速率K，靜脈滴注一個劑量D；若滴注所需時間為丅，則K=D/丅。圖(c)表示口服或肌肉注射一個

4、劑量D，由于存在吸收過程，故圖中分別用F和代表吸收分數和一級吸收速率常數。1. 快速靜脈注射在圖(a)中所示一室模型的情況下，設在時間t，體內藥物量為x，則按一級消除的假設，體內藥量減少速率與當時的藥量成正比，故有下列方程： (5.1)快速靜脈注射 恒速靜脈滴注 口服或肌肉注射V,CV,CV,CV,C F （a）(b)（c）KKK 圖(一) 初始條件為t=0，x=0，容易解得.(5.2)注意到房室的容積為V，故c=x/V；記t=0時血藥濃度為，因此=D/V，則有.(5.3)這就是快速靜脈注射(簡稱靜注)一個劑量D時，符合一室模型的藥物及其血藥濃度隨時間遞減的方程。對方程3兩邊取對數得這表明在一

5、室模型的情況下，將實測的C_t數據在以t為橫軸，為縱軸的坐標系上作圖，各個數據點應呈直線散布趨勢。據此，用圖測法或最小二乘法擬合一條直線，其斜率為K，截距為，于是K和便可求得。當然，如果數據點的散布明顯地不是呈直線趨勢，則可斷言不宜采用一室模型來解釋該藥物在快速靜脈注射時的體內動力學過程。在實際應用中，表征藥物消除快慢常用的參數是生物半衰期，記為/2，它是指藥物濃度降至原定值的一半所需的時間。在方程(3)中令t=/2，C =/2，可得(5.4)可見半衰期是常數，且與消除速率常數成反比。例如，給一名志愿者一次靜脈注射某藥物100mg，測得給藥后一些時刻的血藥濃度見下表，和在坐標系上作出各數據點，

6、它們是呈直線散布趨勢，故可采用一室模型。一次靜注100mg所得數據t (h)C()lnCtlnC0.523612245.525.425.324.804.102.941.70841.69011.67151.56861.41101.07840.85423.38025.01449.411716.931825.88180.25493614457647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法擬合如下的直線方程.(5.5)利用實測的C一t數據計算直線斜率和截距的公式為：.(5.6)其中n為C一t數據點的個數。將上表中的有關數據代入 (6) 式得b=-0.02744 a=1.7386于是，擬

7、合數據點的直線方程為與方程 (4) 對照，便得和K的估計值為進而，可得該藥物的生物半衰期和表觀分布容積V為= 2.恒速靜脈滴注在圖 (b) 所示一室模型的情況不，體內藥量x隨時間t變化的微分方程如下： (5.7)在初始條件t=0，x=0之下，可得其解為 . (5.8)其中，這里T為滴注持續(xù)的時間。利用x=VC，由 (8) 式得 (5.9)這就是恒速靜脈滴注期間，符合一室模型的藥物濃度隨時間遞增的方程。假如t=丅時，所給劑量D滴注完畢，則此后的血藥濃度便按靜注射時的規(guī)律下降 (如圖 二)，不過此時初始濃度為，故滴注停止后的C一t方程(為區(qū)別起見，特記為) 如下： . (5.10)由此可見，我們可

8、以從滴注停止后測得數據，求得K和 V的估計值(和丅皆已知)假如滴注總是持續(xù)進行，則由(10)式可知，血藥濃度將趨于一個極限，記作 . (5.11)這個血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度，又稱坪水平。記在時刻t的血藥濃度達到坪水平的分數為，則有 . (5.12)可見達到穩(wěn)態(tài)的快慢取決于消除速率常數K或半衰期，與滴注速率K無關。例如，當滴注持續(xù)時間等于5倍半衰期時，由(12)式算得，此時血藥濃度約為坪水平徹97。3. 口服或肌肉注射在圖（c）所示一室模型的情況下，設在時刻t，體內藥量為x，吸收部位的藥量為，則可建立如下的微分方程組 (5.13)在初始條件t=0， =FD，x=0之下，可解得 (5.14)從而血藥

9、濃度隨時間變化的方程為 (5.15)令M=，則上式可寫為 (5.16)在通常情況下，吸收比消除快的多，即，故對于足夠大的t，血藥濃度實際上是時間的單項指數函數，為區(qū)別起見，記為 (5.17)或 (5.18)據此可得K和M的估計值，然后計算足夠大的t之前各個實測濃度與按 (5.17) 式推算的與C值之差稱為“剩余濃度” : (5.19)或 (5.20)據此可得K的估計值。上述這種估計消除和吸收速率常數的方法稱為剩余法。(二) 二室型二室模型是從動力學角度把機體設想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液及血流豐富的組織(如心、肝、腎等)，周邊室一般指血液供應少，藥物不易進入的組織(如

10、肌肉、皮膚、某些脂肪組織等)。在快速靜注的情況下常見的二室模型如圖4-2 所示。圖中代表中央室的容積，代表藥物從中央室消除的一級速率常數，和分別代表藥物從中央室到周邊室和反方向的一級轉運速率常數，其余符號同前。設在時刻t，中央室和周邊室中的藥物量分別為和，則可寫出下列微分方程組： (5.14)在初始條件之下，可解得 (5.15)其中和由下列關系式決定： (5.16)通常規(guī)定。由于，故描述血藥濃度隨時間變化的方程為 (5.17)令 則有 (4.18) 根據(4.18)式，利用實測Ct數據，用剩余法或電子計算機作曲線擬合，可得、及A、B的值，而后按下列公式計算模型參數： (4.19)這組公式不難從

11、(4.17)、(4.18)式及A、B的定義導出。 (三) 多次給藥 在臨床藥物治療中絕大多數藥物都需要多次給藥，以使血藥濃度在足夠長的一段時間內處于安全，有效的治療范圍。因此，認識多次給藥下血藥濃度的變化規(guī)律是擬訂合理的給藥方案的基礎。這里，我們只討論一室模型多次重復靜活的情況。 假定某藥在快速靜注下，符合一室模型的動力學規(guī)律，那末，每隔一段時間，靜注一個劑量D時，血藥濃度C隨時間t將如何變化呢？ 靜注第一劑后，Ct關系為 其中，顯然，最高濃度為，最低濃度為，記為 不難理解，靜注第二劑后，則有 靜注n劑后，就有 (5.21) (5.22)由此可知，重復靜注n劑后，血藥濃度隨時間的變化規(guī)律為 (5.23)假如n充分大，使血藥濃沒達到穩(wěn)態(tài)，那么，對 (5.22) 式取n的極限，使得穩(wěn)態(tài)濃度的變化規(guī)律為 (5.24) 最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度分別為 (5.25) (5.26)在一個給藥間隔時間內，平均穩(wěn)在濃度為 (5.27)圖4-4表示每隔6小時重復靜注一個劑量D產生的Ct曲線最后，我們舉一個實例。卡那霉素的治療血藥濃度范圍通常為10-25/ml。假定該藥在其個病人的生物半衰期為3小時，表