唯一治療mCRC療效不受KRAS狀態(tài)影響的靶向藥物

1、 ：唯一治療：唯一治療mCRC，療效不受療效不受KRAS狀態(tài)影響的靶向藥物狀態(tài)影響的靶向藥物表達(dá)表達(dá)EGF受體受體與配體結(jié)合與配體結(jié)合EGF 受體二聚化受體二聚化TGF- EGF胞外結(jié)合區(qū)域胞外結(jié)合區(qū)域跨膜親脂性區(qū)域跨膜親脂性區(qū)域胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)域胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)域激活信號(hào)傳導(dǎo)激活信號(hào)傳導(dǎo)ERBITUX Package Insert, June 2004.Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s. 表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)模式圖表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)模式圖 40%的非遺傳性結(jié)直腸癌可以檢出的非遺傳性結(jié)直腸癌可以檢出KRAS原癌基因突變?cè)┗蛲蛔?(

2、所有結(jié)直腸癌中，所有結(jié)直腸癌中，90%為非遺傳性結(jié)直腸癌為非遺傳性結(jié)直腸癌) 這種突變可以造成這種突變可以造成KRAS通路的下游信號(hào)通路處于持久的通路的下游信號(hào)通路處于持久的自身激活過(guò)程中自身激活過(guò)程中 KRAS突變突變Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026EGFR的抗體可抑制其與配體的抗體可抑制其與配體結(jié)合，及胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)結(jié)合，及胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)KRAS突變?cè)斐赏烦志猛蛔冊(cè)斐赏烦志眉せ罴せ钆c與EGF受體無(wú)關(guān)受體無(wú)關(guān)KRAS wt : KRAS野生野生型型KRAS mut: KRAS突變突變型型-增殖增殖-遷移遷移-血管生血管生

3、成成KRAS突變?cè)斐赏烦志眉せ钔蛔冊(cè)斐赏烦志眉せ頢tintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026EGFR過(guò)度表達(dá)過(guò)度表達(dá) 2777%KRAS突變突變 3050%BRAF突變突變 10%EGFR阻斷劑單用或聯(lián)合伊立替康的療效阻斷劑單用或聯(lián)合伊立替康的療效受受KRAS等多種預(yù)測(cè)因素影響等多種預(yù)測(cè)因素影響Wong and Cunningham. JCO 2008對(duì)藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量即起效者即起效者經(jīng)藥物加量經(jīng)藥物加量方能起效者方能起效者治療無(wú)效者治療無(wú)效者:KRAS突變突變 40%治療無(wú)效者治療無(wú)效者:BRAF突變突變 治療無(wú)效者治療無(wú)

4、效者:PTEN缺失或缺失或PI3K突變突變 治療無(wú)效者治療無(wú)效者:不明原因不明原因KRAS野生型野生型KRAS突變型突變型10%22%5%7 KRAS野生型的患者抗野生型的患者抗EGFR療效仍受療效仍受BRAF狀態(tài)影狀態(tài)影響響2010 NCCN V2. VEGF是血管生成的關(guān)鍵因子，對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要是血管生成的關(guān)鍵因子，對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要 在多數(shù)人類(lèi)腫瘤中，在多數(shù)人類(lèi)腫瘤中，VEGF上調(diào)，往往與預(yù)后較差有關(guān)上調(diào)，往往與預(yù)后較差有關(guān) 抗抗VEGF治療可防止治療可防止VEGF與其受體相互作用與其受體相互作用 抗抗VEGF藥物的作用不受藥物的作用不受KRAS / BRAF狀態(tài)影響狀態(tài)影響VEG

5、F = vascular endothelial growth factor （血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）子）MAb = monoclonal antibody （單克隆抗體）（單克隆抗體）抗抗VEGF治療的機(jī)制治療的機(jī)制 安維汀安維汀抑制抑制VEGF配體的所有功能：配體的所有功能： 抑制抑制VEGF在血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性在血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性 抑制抑制VEGF在非內(nèi)皮細(xì)胞的活性在非內(nèi)皮細(xì)胞的活性 (比如，樹(shù)突狀細(xì)胞比如，樹(shù)突狀細(xì)胞)安維汀安維汀XPP P P 增生增生 生存生存生長(zhǎng)生長(zhǎng)遷移遷移血管生成血管生成淋巴血管生成淋巴血管生成VEGF-RVEGFX安維汀的作用機(jī)制安維汀的作用機(jī)制臨

6、床實(shí)踐證實(shí)：安維汀聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)臨床實(shí)踐證實(shí)：安維汀聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療可有效延長(zhǎng)患者的化療可有效延長(zhǎng)患者PFS8.511.211.7FOLFIRI 單用單用1安維汀安維汀 + FOLFIRI (BICC-C)2安維汀安維汀 + FOLFIRI (BEAT)8安維汀安維汀 + FOLFIRI (BRiTE)7安維汀安維汀 + FOLFIRI (PACCE)31. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 20084. Ackland, et al. ASCO GI

7、 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐 IIIV期期 臨床研究臨床研究(n=109)(n=209)(n=115)11.112.5安維汀安維汀 + FOLFIRI (AVIRI)4安維汀安維汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5(n=209)(n=43)安維汀安維汀 + XELIRI (AIO 0604)6(n=120)12.1024681

8、0121410 月月Median PFS (月月)10.9(n=280)(n=503)11.610.011.311.211.0(n=1,092)(n=346)(n=552)(n=94)10 月月1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster)3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster)5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster)XELOX/FOLFOX4 單

9、用單用 (NO16966)1安維汀安維汀 + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1安維汀安維汀 + XELOX/FOLFOX4持續(xù)治療人群持續(xù)治療人群* (NO16966)1安維汀安維汀 + oxaliplatin (PACCE)29.411.18.010.4(n=699)(n=699)(n=699)(n=410)024681012Median PFS (月月)10.4安維汀安維汀 + XELOX (AIO 0604)3(n=127)臨床實(shí)踐證實(shí)：安維汀聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)臨床實(shí)踐證實(shí)：安維汀聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療可有效延長(zhǎng)患者的化療可有效延長(zhǎng)患者PFSIIIV期期 臨床研究臨床

10、研究安維汀安維汀 + FOLFOX (BRiTE)4安維汀安維汀 + FOLFOX (BEAT)5安維汀安維汀 + XELOX (BEAT)5安維汀安維汀 + XELOX (BRiTE)4臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐 AVF2107研究：研究：安維汀在所有生物標(biāo)記亞組中均顯示獲益安維汀在所有生物標(biāo)記亞組中均顯示獲益Ince, et al. JNCI 2005* KRAS, BRAF or p53 安維劑安維劑+ IFL安維汀安維汀 + IFLBiomarkerTotalnn中位中位 (月月)n中位中位(月月)HR(95% CI)All subjects267120 17.45 147 26.350.57

11、(0.390.85)KRAS mutation statusMutantWild-type 78152 34 67 13.6 17.64 44 85 19.9127.70.690.58(0.371.31)(0.340.99)BRAF mutation statusMutantWild-type 10217 3 97 7.95 17.45 7120 15.93 26.350.110.53(0.011.06)(0.340.82)KRAS and BRAFmutation statusMutantWild-type 88125 37 57 13.6 21.72 51 68 19.91 27.70.6

12、70.57(0.371.20)(0.340.82)p53 mutation statusMutantWild-type139 66 63 31 21.72 16.36 76 3527.7NR0.540.67(0.300.95)(0.321.42)P53 overexpressionPositiveNegative191 75 92 28 17.45 16.26 99 47 26.35 25.070.700.32(0.451.10)(0.150.70)0.2 0.5 1 2 5HRNR = not reported1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25月月 5.59.37

13、.413.5HR=0.44(95% CI: 0.290.67)HR=0.41(95% CI: 0.240.71)KRAS 突變型突變型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型野生型(n=152, 67/85)1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25月月 IFL + 安維汀安維汀 IFL + 安慰劑安慰劑p=0.0008p=0.0001無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存比例不論不論KRAS狀態(tài)，安維汀治療均可顯著延長(zhǎng)狀態(tài)，安維汀治療均可顯著延長(zhǎng)PFSHurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)13.619.917.627.7 H

14、R=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)0 5 10 15 20 25 30月月月月0 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20生存比例生存比例1.00.80.60.40.20生存比例生存比例p=0.25p=0.04 IFL + 安維汀安維汀 IFL + 安慰劑安慰劑KRAS 突變型突變型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型野生型 (n=152, 67/85)不論不論KRAS狀態(tài)，安維汀均有狀態(tài)，安維汀均有OS的獲益的獲益月月月月Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)KRAS

15、野生型野生型p=0.006KRAS 突變型突變型p=0.860374341緩解率緩解率 (%)706050403020100IFL + 安維汀安維汀IFL + 安慰劑安慰劑n = 230不同不同KRAS狀態(tài)的緩解率狀態(tài)的緩解率Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster) KRAS突變型的生物學(xué)效應(yīng)突變型的生物學(xué)效應(yīng): 多項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)多項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù) Hurwitz, et al. Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2

16、008 ASCO 2008 ASCO 20081614121086420PFS (月月)AvastinControlCetuximabControlCetuximabControlAvastinCetuximab+ AvastinAvastinPanitumumab+ Avastinp=0.0008p=0.75p=0.0192p=0.043Unavailable聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療 聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療9.37.612.55.55.58.68.38.68.111.9 KRAS野生型的生物學(xué)效應(yīng)野生型的生物學(xué)效應(yīng): 多項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的證

17、據(jù)多項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù) Hurwitz, et al。 Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 20081614121086420PFS (月月)AvastinControlCetuximabControlCetuximabControlAvastinCetuximab+ Avastin聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療 聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療p0.0001p=0.016p=0.016p=0.10UnavailableAvastinPanitumumab+ Avastin13.59.910.77.77.47.21010.58.714.5總總 結(jié)結(jié) KRAS基因突變可導(dǎo)致基因突變可導(dǎo)致EGFR抑制劑無(wú)效，影響抗腫瘤療抑制