顯性遺傳性運動感覺性神經(jīng)?、蛐鸵粋€家系分析

1、    顯性遺傳性運動感覺性神經(jīng)病型一個家系分析        【摘要】目的本文報道一個在老年期發(fā)病的遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病型家族。方法對家族成員進行臨床和電生理檢查，其中1例病人進行腓腸神經(jīng)活檢。結果家族成員在老年期出現(xiàn)四肢無力和感覺減退。老年病人和無癥狀年輕病人的電生理檢查均發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)的誘發(fā)電位波幅顯著下降。腓腸神經(jīng)活檢證實軸索性周圍神經(jīng)病。結論檢查結果符合顯性遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病型的診斷，電生理檢查可以發(fā)現(xiàn)家族中的亞臨床病人?！娟P鍵詞】常染色體顯性遺傳性運動

2、感覺性周圍神經(jīng)病型神經(jīng)活檢電生理軸索性周圍神經(jīng)病A family with autosomal dominant hereditary motor and sensory neuropathy type .Yun Yuan, Sun Xiangru, Li Xianfeng, Chen Qingtang, An Xiaoguang, Wu Lijuan. Department of Neurology, First Hospital, Beijing Medical University, Beijing. 100034. Tel2307【Abstracts】Obj

3、ective An autosomal dominant hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) type was described in a Chinese family. MethodsThe members in the family were studied clinically and electophysilogically. Suralis nerve biopsy was performed in one patient.ResultsCase 1 was a 64 years|old man who appeared c

4、hronic progressive muscle weakness of all limbs with mild sensory loss for over 2 years. Case 2 was the daughter of case 1, who has no neurological symptoms. Marked decrease in evoked potential amplitude with mildly decrease of nerve conduction velocities was detected in both persons. On morphologic

5、al examination of suralis nerve from case 1, the most notable changes were loss of larger myelinated fibers and regenerative appearance.Conclusions The results are consistent with the diagnosis of autosomal dominant HMSN type . Electrophysiological examination is helpful for delecling the subclinica

6、l patient. 【Key words】Autosomal dominant HMSN Nerve biopsy Electrophysiology Axonal peripheral neuropathy遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病型(HMSN型)是一組和HMSN I型相似但具有不同電生理和病理特點的周圍神經(jīng)病，一般發(fā)病晚，沒有周圍神經(jīng)肥大，電生理檢查顯示動作電位波幅顯著下降，沒有明顯的神經(jīng)傳導速度減慢。病理檢查發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)的大直徑有髓神經(jīng)纖維減少，沒有明顯的髓鞘脫失1。近來發(fā)現(xiàn)HMSN型和HMSN I型一樣由不同的遺傳亞型構成25。本文報道一個HMSN 型家族，對其臨床、電生理改變、周圍

7、神經(jīng)病理特點進行了討論。 1資料與方法1.1臨床資料此家族(1)的第一代成員情況不詳，第二代中2例出現(xiàn)臨床癥狀，其中例1進行了腓腸神經(jīng)活檢。第三代中無臨床發(fā)病者，其中1例(例2)進行電生理檢查發(fā)現(xiàn)明顯的電生理改變。第四代中也無臨床發(fā)病者，但病例2的女兒13歲，也出現(xiàn)高弓足和輕度的右腓腸神經(jīng)傳導速度減慢。Fig. 1 Pedigree of the family with hereditary motor and sensory neuropathy type 1遺傳性運動感覺性神經(jīng)病型家譜例1：男性，64歲，在62歲時發(fā)現(xiàn)雙手和雙小腿肌肉萎縮，當時無明顯肌無力。此后肌肉萎縮逐漸加重，在63歲時

8、出現(xiàn)跑步緩慢和易疲勞現(xiàn)象，數(shù)月后出現(xiàn)雙手無力，蹲下后起立困難，行走緩慢，不伴有肢體麻木。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢肌力級，遠端肌力下降明顯，上肢近端肌肉和手大小魚際肌以及骨間肌均出現(xiàn)萎縮，前臂出現(xiàn)肌束顫動，下肢股四頭肌下部、脛前肌和腓腸肌明顯萎縮。雙足下垂，弓形足，不能用足尖和足跟行走。雙肱二頭肌腱反射降低，雙肱三頭肌腱反射、雙跟腱反射和膝腱反射消失，病理反射未引出。雙上肢手套樣痛覺和觸覺減退，雙下肢遠端觸覺和振動覺減退。血糖、CK、LDH、CK-MB、腦脊液細胞數(shù)和蛋白以及24小時IgG合成率均在正常范圍之內。頸髓和腰髓磁共振未見異常。體感誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)右正中神經(jīng)SEP的N9、P9、N11、P14

9、未引出，N20、P25潛伏期延長，雙脛神經(jīng)SEP和?窩左右中央記錄P30和P38潛伏期延長。肌電顯示右脛前肌出現(xiàn)纖顫電位，時限加寬，重收縮呈單純相。右外展小指肌出現(xiàn)時限加寬，波幅增高，重收縮呈現(xiàn)近干擾相。右正中神經(jīng)運動誘發(fā)電位波幅下降達74%(0.9mV)，運動神經(jīng)傳導速度減慢達34%(33m/s)，遠端潛伏期延長達36.4%(4.4ms)，感覺誘發(fā)電位波幅下降達70%(1.2V)，神經(jīng)傳導速度減慢28.3%(33m/s)。右腓總神經(jīng)感覺誘發(fā)電位未引出。右腓總神經(jīng)遠端運動誘發(fā)電位波幅下降91%(0.17mV)，近端運動誘發(fā)電位波幅下降77%(0.39mV)，運動傳導速度減慢15.9%(35m/

10、s)。右腓腸神經(jīng)進行了活檢檢查。例2：例1的女兒，34歲，神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)雙下肢肌肉輕度萎縮和高弓足，沒有感覺和運動障礙，右腓腸神經(jīng)感覺傳導速度減慢達22%(39m/s)，誘發(fā)電位波幅下降達81%(2.4V)，遠端潛伏期正常(3.0ms)。1.2病理檢查例1的腓腸神經(jīng)活檢標本在2%戊二醛內固定和1%鋨酸內固定后，一部分標本進行撕單根神經(jīng)檢查，另一部分標本脫水后進行Epon-812塑料包埋，對半薄切片進行甲苯胺蘭染色后光鏡觀察，對超薄切片進行鉛鈾雙染色后作電鏡檢查。2結果腓腸神經(jīng)活檢標本的半薄切片顯示神經(jīng)束衣輕度肥厚，一個小動脈血管內膜出現(xiàn)肥厚，神經(jīng)束內小血管基底膜輕度肥厚，其周圍沒有出現(xiàn)炎細胞

11、浸潤。大有髓神經(jīng)纖維顯著減少，所有的有髓神經(jīng)纖維直徑均小于9 m，其直徑分布呈現(xiàn)單一波峰，最大峰值位于23 m之間(2)，在半薄切片可見明顯的有髓神經(jīng)纖維再生簇形成(3)，有髓神經(jīng)纖維的密度為8 000/mm2。僅個別有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)薄髓鞘。撕單根神經(jīng)檢查未見明顯的異常。在電鏡下可見有髓神經(jīng)纖維再生簇，偶爾可見小的不典型洋蔥球形成，個別有髓神經(jīng)纖維的軸索出現(xiàn)顆粒狀沉積物(4A)和致密物(4B)。此外可見許旺氏細胞增生，其突起呈現(xiàn)板層樣排列。Fig.2 The diametor distribution of myelinaled axon2有髓神經(jīng)纖維的直徑分布3討論顯性遺傳性HMSN型可以出

12、現(xiàn)在不同的年齡組，臨床表現(xiàn)和電生理改變在不同病人具有明顯的差異1，可分為4個亞型。HMSNA型的致病基因位于染色體1p35p36位點2，發(fā)病在老年前期，具有典型的HMSN型的臨床癥狀，表現(xiàn)為進行性的遠端肢體無力和萎縮，癥狀一般首先從下肢開始，而后發(fā)展到上肢。電生理檢查發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)傳導速度和動作電位波幅下降不明顯，下肢腓腸神經(jīng)的動作電位波幅出現(xiàn)顯著下降。HMSNB型的致病基因位于染色體3q位點3，發(fā)病年齡在青年期，表現(xiàn)為對稱性雙下肢的無力。HMSNC型的致病基因不明確，發(fā)病年齡在兒童或青少年期，出現(xiàn)四肢遠端的肌無力伴膈肌和吞咽肌麻痹，一般沒有感覺障礙4。HMSND型的致病基因位于染色體7p14位

13、點5，臨床表現(xiàn)為以上肢為主的遠端型肌肉無力。此家族的臨床、電生理和病理改變特點和HMSNA型有相似之處，但老年前期發(fā)病和四肢同時出現(xiàn)無力在HMSNA型比較少見。檢查周圍神經(jīng)的誘發(fā)電位波幅和感覺傳導速度對顯性遺傳性HMSN 型的診斷具有重要意義。感覺和運動神經(jīng)誘發(fā)電位波幅顯著下降是所有HMSN型病人的共同特點，而且波幅下降的幅度和大有髓神經(jīng)纖維的脫失密切相關。和其他報道一樣，我們的資料也顯示神經(jīng)傳導速度在這一個家族僅有輕度變慢，在HMSN型雖然感覺傳導速度減慢比運動傳導速度減慢更明顯6，但傳導速度的下降一般不超過正常的60%7。我們的結果證實電生理改變在同一個家族中的不同成員具有高度的一致性7，

14、電生理檢查可以發(fā)現(xiàn)家族中的亞臨床病人。大直徑有髓神經(jīng)纖維減少、出現(xiàn)再生神經(jīng)纖維簇和缺乏典型洋蔥球樣結構是這個家族及其他文獻報道的顯性遺傳性HMSN型的主要病理特點1，撕單根神經(jīng)檢查一般沒有明顯的脫髓鞘和髓鞘再生改變，個別有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)髓鞘變薄提示繼發(fā)性的脫髓鞘和髓鞘再形成。由于大有髓神經(jīng)纖維的減少導致有髓神經(jīng)纖維的直徑呈單峰分布，有髓神經(jīng)纖維的再生導致小有髓神經(jīng)纖維數(shù)目明顯增多，使有髓神經(jīng)纖維的平均密度沒有明顯的減少。活動性的軸索病變很少出現(xiàn)，僅個別病人出現(xiàn)軸索腫大，巨大軸索可以出現(xiàn)在巨軸索神經(jīng)病8及其他許多周圍神經(jīng)病，在更多的情況下為非特異性改變。HMSN型的發(fā)病機理尚不明確。早期的研究結

15、果提示最嚴重的病變部位在周圍神經(jīng)的遠端，病變可能從遠端緩慢向近端發(fā)展。但Beciano7的尸檢研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維的脫失、再生和軸索萎縮的嚴重程度在近端比遠端顯著，脊髓腰骶段的前角細胞和后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)細胞出現(xiàn)脫失或萎縮。本研究病例發(fā)現(xiàn)肌束顫也提示病變累及前角細胞或其鄰近的軸索。最近Ono發(fā)現(xiàn)胸腰段脊髓的前角細胞出現(xiàn)萎縮和脫失，殘存的前角細胞樹突明顯減少9，這些觀察提示病變部位可能在神經(jīng)細胞核周體。(致謝：感謝病人及其家屬在本病研究中的合作，感謝神經(jīng)內科病理實驗室賈鐘女士在電鏡標本制備中的工作、肌電室孫江玲女士在神經(jīng)電生理方面的工作、電鏡室柴立軍先生在電鏡照片方面提供的協(xié)助。)作者單位：北京醫(yī)科大

16、學第一臨床醫(yī)學院神經(jīng)內科(100034)參考文獻1Dyck PJ, Chance P, Lebo R, et al. Hereditory motor and sensory neuropathy. In:Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, et al (eds). Peripheral Neuropathy. Philadelphia: Saunders, 1993. 1094-11362Timmerman V, De Jonghe P, Spoelders P, et al. Linkage and mutation analysis of Charcot-Ma

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