厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進展

1、厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進展 【摘要】 厄多司坦是一種巰基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和粘稠度，促進纖毛的轉(zhuǎn)運功能并有抗炎作用。國內(nèi)外臨床研究表明，厄多司坦對急、慢性支氣管炎患者咳嗽、咳痰的臨床療效明顯，慢性阻塞性肺?。–OPD）患者長期服用可以減少急性發(fā)作，保護肺功能，病人耐受性較好。 【關(guān)鍵詞】 厄多司坦 慢性阻塞性肺病 藥理作用 臨床研究 厄多司坦（Erdosteine）是一種巰基衍生物，原藥及其3個含有游離巰基的代謝產(chǎn)物均具有黏痰溶解和自由基清除作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和黏度，促進纖毛的轉(zhuǎn)運功能并有抗炎作用。國內(nèi)外已作為祛痰藥/黏痰溶解

2、藥用于治療慢性支氣管炎等呼吸道疾病，療效肯定，病人耐受性較好。現(xiàn)將其藥理作用及其在呼吸疾病的臨床研究進展綜述如下。 1 厄多司坦的藥理特性 日本作者研究了厄多司坦對鵪鶉痰液的粘稠度、支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運率，對大鼠氣道分泌物以及對豚鼠咳嗽反射的影響【2】。結(jié)果厄多司坦顯著增加大鼠氣道的分泌物，抑制由檸檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促進鵪鶉支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運，給藥后24h仍有明顯的作用。代謝產(chǎn)物 M1能顯著地降低豬胃黏液的粘稠度，而原型藥物降低粘稠度作用不明顯。小鼠、鴿子靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產(chǎn)物，氣管支氣管的痰液產(chǎn)生量也均較給藥前增加，且有明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系，同時中劑量和高劑量組的氣管黏

3、液排出速度也都有所加快【1】。 在一項厄多司坦對支氣管黏膜纖毛清除力影響的大鼠動物實驗中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后氣管內(nèi)灌入0.1ml碳素墨水，結(jié)果灌墨水后1h，碳粒逐漸出現(xiàn)在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒進入胃，同時支氣管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比對照組減小，差異有顯著性（P0.05）。氣道炎癥大鼠（氣管內(nèi)預(yù)先注入LPS 15g造模）支氣管黏膜纖毛清除力明顯減低，而BALF中炎癥細胞的數(shù)目以及白蛋白和粘多糖的濃度增高，厄多司坦100600mg/kg灌胃能顯著減輕纖毛清除機能的受損和BALF中炎癥細胞的增加。而對照藥如溴環(huán)乙胺醇、羧甲基半

4、胱氨酸等只對正常大鼠有作用，對有氣道炎癥大鼠支氣管黏膜纖毛的清除力則無影響。 上述結(jié)果表明，厄多司坦通過增加支氣管漿液的持續(xù)分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纖毛的清除力，從而加速痰液的排出并起到止咳作用，說明厄多司坦的祛痰作用是綜合性的。 1.2 自由基清除和抗氧化作用 厄多司坦在體內(nèi)代謝成有2個游離-SH的代謝產(chǎn)物，發(fā)揮清除自由基和抗氧化作用。 致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周圍血中分離的中性粒細胞，經(jīng)厄多司坦的代謝產(chǎn)物M1預(yù)處理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后處理細胞，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)均受到顯著抑制【4】，作用較羧甲基半胱氨酸、溴環(huán)乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都強，提示厄多

5、司坦可能通過清除炎癥細胞產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮抗炎作用。 動物研究證實，厄多司坦可顯著減低各種應(yīng)急狀態(tài)時NO和催化氧自由基產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶的組織濃度，從而減少各種氧自由基的產(chǎn)生，提高組織中抗氧化酶如過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的水平，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、中性粒細胞浸潤和細胞凋亡，具有防止藥物、嚴(yán)重感染、毒性物質(zhì)等所致氧化應(yīng)急狀態(tài)下急性肺損傷、肝腎損害以及心肌細胞缺血再灌注損害的作用【5】。 1.3 防止吸煙引起的白細胞趨化性的降低 厄多司坦及其代謝產(chǎn)物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能劑量依賴性地防止煙霧引起的白細胞趨化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型藥物的10倍。

6、一項對8例健康吸煙者和16例慢性支氣管炎的吸煙者的外周血多形核白細胞的趨化作用研究顯示【6】，8例健康吸煙者（雙盲交叉設(shè)計）只有經(jīng)厄多司坦處理后，白細胞的趨化活性才能得到部分恢復(fù)。16例患慢性支氣管炎的吸煙者預(yù)先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持續(xù)2周（雙盲設(shè)計、安慰劑對照），結(jié)果厄多司坦組對酪蛋白的趨化活性增加了49%，而安慰劑組減少了13%，對FMLP的趨化活性增加了72%，而安慰劑組減少了37%，差異都有顯著性。 1.4 保護抗蛋白酶作用 正常肺組織有足夠的抗蛋白酶如1抗胰蛋白酶 （1AT） 抑制彈性蛋白酶對組織的破壞，機體應(yīng)急時肺內(nèi)的中性粒細胞激活釋放的彈性蛋白酶增多，抗蛋白酶類

7、的保護作用不足，使蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，可造成肺損傷。厄多司坦能防止香煙煙霧引起的大鼠抗胰蛋白酶活性的降低【7】，活性與谷胱甘肽和維生素C相當(dāng)。 1.5 抑制細菌在上皮細胞的粘附 細菌在宿主細胞上的粘附是導(dǎo)致細菌增殖、感染的第一步，阻止細菌的粘附，可以防止細菌的感染。厄多司坦的活性代謝產(chǎn)物M1能顯著減少金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌在人黏膜上皮細胞的粘附，而相同濃度下，厄多司坦原型藥物、代謝產(chǎn)物M2、M3和N-乙酰半胱氨酸都沒有這種作用【9】。研究表明，厄多司坦作用的部位不在黏膜上皮細胞表面的受體，而是作用于細菌菌毛，從而影響其粘附性。因為細菌不僅能粘附在上皮細胞上，還能粘附在氣管支氣管的分泌

8、物中，因此厄多司坦的抗粘附作用可能有助于降低細菌的感染性。此外，有報道厄多司坦能促進抗生素阿莫西林滲透到慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的痰液中，有利于發(fā)揮其抗菌作用，這可能與厄多司坦降低痰液的粘稠度有關(guān)【10】。 2 臨床研究 2.1 國外臨床研究 在一項雙盲設(shè)計、安慰劑對照臨床研究中【11】，20例高分泌性慢性支氣管炎患者口服厄多司坦300mg/kg，每天3次，持續(xù)2周，同時服用控釋茶堿制劑。結(jié)果顯示厄多司坦能顯著減低慢性支氣管炎患者痰液的粘性，降低痰液中巖藻糖含量和大分子物質(zhì)的干重，同時提高IgA/白蛋白，乳鐵傳遞蛋白/白蛋白，溶酶體酶/白蛋白的比例。 一項觀察厄多司坦對慢性支氣管炎患者支氣管黏

9、膜轉(zhuǎn)運能力影響的雙盲、安慰劑對照臨床研究中【12】，16例過去吸煙的慢性支氣管炎患者，隨機分為兩組，按兩組的性別、年齡和FEV1%配對，試驗組口服厄多司坦300mg/次，每天3次，連續(xù)8天。通過支氣管纖維鏡技術(shù)檢測服藥前和服藥后的黏膜纖毛轉(zhuǎn)運速度（MCT），結(jié)果顯示慢性支氣管炎患者的MCT明顯慢于健康志愿者，服用厄多司坦能顯著地改善MCT（比基線值提高60.4%），而安慰劑組的MCT沒有改變（比基線值提高-3.0%）。 歐洲開展了一系列厄多司坦用于慢性支氣管炎治療的較大規(guī)模的雙盲、隨機對照多中心臨床研究，表明厄多司坦能有效降低慢性支氣管炎的急性發(fā)作，改善咳嗽、咳痰、氣急等臨床癥狀。最早的一項較大規(guī)模的雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究【13】包括了226例急性發(fā)作期的慢性支氣管炎患者，試驗組服用厄多司坦300 mg/次，每日3次，持續(xù)710天。服藥組和安慰劑組都同時服用阿莫西林500 mg/次，每日3次。用來評價療效的主要指標(biāo)是全球臨床評估標(biāo)準(zhǔn)（GCA），包括主、客觀評價，次要指標(biāo)包括痰液參數(shù)、呼吸體檢指標(biāo)、肺功能指標(biāo)以及療效綜合評價。治療結(jié)