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文檔簡介
1、乳腺癌組織中耐藥基因蛋白表達(dá)的相關(guān)研究 【摘要】 目的 探討多藥耐藥基因P-gp、LRP、TOPO在化療前乳腺癌組織的表達(dá)及其與ER、PR、CerbB-2及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性。方法 采用免疫組化SP法檢測76例乳腺癌組織中ER、PR、CerbB-2、P-gp、LRP、TOPO的表達(dá)水平。 結(jié)果 P-gp、LRP、TOPO在化療前乳腺癌中的表達(dá)率分別為28.9%(22/76)、84.2%(64/76)和80.3%(61/76)。LRP、TOPO與CerbB-2之間存在正相關(guān)關(guān)系,LRP
2、、TOPO與ER、PR之間無相關(guān),P-gp與ER、PR及CerbB-2之間均無相關(guān)性。有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對耐藥相關(guān)基因LRP、P-gp、TOPO的表達(dá)無顯著性影響。 結(jié)論 P-gp、LRP、TOPO與乳腺癌原發(fā)MDR的發(fā)生有相當(dāng)關(guān)系,CerbB-2基因可能也參與了MDR基因的調(diào)節(jié)機(jī)制。 【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 多藥耐藥 免疫組織化學(xué)【Abstract】 Objective To investigate the expression of multidrug resistance genes P-gp, LRP,TOPOin breast ca
3、ncer before chemotherapy, and evaluate their relations with ER, PR, CerbB-2 and lymphatic metastasis. Methods Immunohistochemical staining (S-P method ) was used to detect the expression of ER, PR, CerbB-2, P-gp, LRP,TOPO in 76 cases of breast cancer. Results The
4、expression rate of P-gp, LRP,TOPOin breast cancer before chemotherapy was 28.9%(22/76), 84.2%(64/76), 80.3%(61/76) respectively, The expression of LRP, TOPO and CerbB-2 show positive correlation, The expression of LRP,TOPO show no correlation with the expression of ER a
5、nd PR, and the expression of P-gp also show no correlation with the expression of ER , PR and CerbB-2.Lymphatic metastasis or not show no significant effect on the expression of LRP, TOPOand P-gp. Conclusion Genes P-gp, LRP,TOPO may be involved in the primary MDR of breast ca
6、ncer and gene CerbB-2 may correlate with the regulatory machanism of MDR genes.【Key Words】 breast cancer multidrug resistance immunohistochemistry 乳腺癌是女性易患的惡性腫瘤之一,并且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴(yán)重危害廣大婦女的健康?;熀蛢?nèi)分泌治療是臨床上常用的治療手段,但多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)是導(dǎo)致乳腺癌化療及內(nèi)分泌治療失敗的重要原因。目前發(fā)現(xiàn)了一些與化
7、療及內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)的基因。作者應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測P糖蛋白(P-gp)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II ( topoisomerase II ,Topo II )、肺耐藥蛋白(lung resistance protein,LRP )在化療前乳腺癌組織中的表達(dá),并探討其相互之間及其與雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、癌基因CerbB-2以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性,為判斷預(yù)后及臨床治療提供依據(jù)。1 材料與方法1.1 一般資料 收集本院2003 至2005年的乳腺癌手術(shù)標(biāo)本共83例,術(shù)前均未經(jīng)過化療及放療。均為女性;年齡2869歲。其中浸潤性導(dǎo)管癌74例,
8、浸潤性小葉癌2例,導(dǎo)管內(nèi)癌4例,粘液腺癌2例,小管癌1例??紤]到其中導(dǎo)管內(nèi)癌、小管癌和粘液腺癌惡性度較低,相對預(yù)后較好,為更好地觀察研究結(jié)果,故將其從研究組中剔除,實(shí)際例數(shù)是76例,其中伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41例。1.2 檢測方法 選用P-gp、LRP、TOPO、ER、PR、CerbB-2共6項指標(biāo),采用免疫組化SP 法檢測癌組織中的表達(dá)。所有單抗及SP試劑盒均購自福州邁新公司,操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行,DAB顯色,蘇木素復(fù)染。1.3 結(jié)果判斷 陽性結(jié)果為癌細(xì)胞中出現(xiàn)棕黃色顆粒。LRP陽性顆粒位于胞漿中,P-gp陽性顆粒位于胞膜及胞漿
9、中,TOPO陽性顆粒定位于細(xì)胞核中。陽性細(xì)胞10%為陰性,10%25%為+,25%75%為,75%為。+為低表達(dá),為高表達(dá)。1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運(yùn)用SPSS統(tǒng)計軟件,對有、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩組進(jìn)行卡方檢驗(yàn),并對上述指標(biāo)進(jìn)行等級相關(guān)分析。2 結(jié)果2.1 乳腺癌組織中各項指標(biāo)的表達(dá)情況見表1。對3種耐藥相關(guān)基因的表達(dá)與ER、PR、C-erbB-2之間進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果顯示:LRP、TOPO與CerbB-2之間存在正相關(guān)關(guān)系(P0.01); LRP、TOPO與ER、PR之間無相關(guān)關(guān)系,P-gp與ER、PR及CerbB-2之間均無相關(guān)性。表1 乳腺
10、癌組織中P-gp、LRP、TOPO、ER、PR、CerbB-2的表達(dá)情況 (略)2.2 乳腺癌組織中各項指標(biāo)的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系見表2。結(jié)果顯示:有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對耐藥相關(guān)基因LRP、P-gp、TOPO的表達(dá)無顯著性影響,兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義。表2 兩組乳腺癌組織中P-gp、LRP、TOPO的表達(dá)情況(略) 3 討論 P-gp是多藥耐藥基因產(chǎn)物,為多藥耐藥細(xì)胞膜上一種分子量為170 ku的跨膜糖蛋白,作為“藥泵”功能引起癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥而參
11、與多種腫瘤的多藥耐藥機(jī)制,。Burger等認(rèn)為P-gp的高表達(dá)是乳腺癌的不良預(yù)后指標(biāo)。目前傾向認(rèn)為P-gp表達(dá)是不依賴于腫瘤細(xì)胞增殖的獨(dú)立指標(biāo)。P-gp表達(dá)與化療敏感性有密切關(guān)系。Verrelle等檢測原發(fā)性乳腺癌化療前P-gp水平,并隨訪其化療療效,發(fā)現(xiàn)兩者明顯負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),P-gp在化療前乳腺癌組織中有一定的表達(dá),說明其在乳腺癌的原發(fā)耐藥中亦有重要作用。 LRP肺耐藥蛋白(lung resistance protein,LRP)基因是1995年由Scheffer等克隆得到,它定位于染色體16p11.2 ,編碼的蛋白質(zhì)LRP由896個氨基酸組成,相對分子質(zhì)量約為
12、1.1×105。LRP主要介導(dǎo)順鉑和烷化劑等藥物耐藥,可表達(dá)于許多腫瘤組織中,其表達(dá)程度的強(qiáng)弱反映不同癌組織的化療敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)LRP在乳腺癌組織中有較高的表達(dá)率(84.2%),是3種耐藥相關(guān)基因中表達(dá)率最高的,其升高可能是乳腺癌原發(fā)多藥耐藥的主要機(jī)制。有文獻(xiàn)報道單一LRP基因的導(dǎo)入并不產(chǎn)生多藥耐藥基因表型,LRP完成耐藥機(jī)制可能與其他成分有關(guān)。 Topo在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和染色體分離中起著重要作用。與Topo II有關(guān)的化療藥物有表鬼臼毒素、蔥環(huán)類、蔥醌類。目前研究主要集中于Topo與MDR的關(guān)系。Jarvinen等觀察到Topo的表達(dá)與處于S期的腫瘤細(xì)胞數(shù)、DNA非整倍體及CerbB-2的水平呈顯著正相關(guān),提示Topo可能與腫瘤的增殖能力及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。Sandri等發(fā)現(xiàn)Topo在乳腺癌中的表達(dá)具有預(yù)后意義,但與腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌孕激素受體等無明顯相關(guān),與腫瘤細(xì)胞增殖狀況呈正相關(guān),即SPF值(S-phase fraction,代表DNA合成活躍的腫瘤細(xì)胞百分比)越大,Topo總體表達(dá)水平越高。本
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