ICH毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則：毒性研究中全身暴露量的評(píng)價(jià)

1、該指導(dǎo)原則為ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議三方(歐盟、日本和美國(guó)協(xié)調(diào)的指導(dǎo)原則。根據(jù)ICH程序,該指導(dǎo)原則由ICH專家工作組(安全性起草,并提交管理部門討論協(xié)商。1994年10月27日,在ICH程序的第4階段會(huì)議上,該指導(dǎo)原則被ICH籌備委員會(huì)推薦給歐盟、日本和美國(guó)的行政管理部門采納。1995年3月,該指導(dǎo)原則發(fā)布在美國(guó)FDA的Federal Register上(60 FR 11264,適用于化學(xué)藥物和生物制品醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布。 1 前言本指導(dǎo)原則所涉及的毒物代謝動(dòng)力學(xué)(毒代動(dòng)力學(xué)僅與擬開發(fā)作為人用的藥品有關(guān)。毒代動(dòng)力學(xué)是藥代動(dòng)力學(xué)在全身暴露評(píng)價(jià)中的延伸,為非臨床毒性研究的一個(gè)組

2、成部分,或?yàn)槟骋惶厥庠O(shè)計(jì)的支持研究。研究結(jié)果可用于闡明毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全性的關(guān)系(文中其它術(shù)語的定義見注釋1。制定該指導(dǎo)原則是為了使人們理解毒代動(dòng)力學(xué)的意義和應(yīng)用,指導(dǎo)毒代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)毒性試驗(yàn)需與毒代動(dòng)力學(xué)相結(jié)合,這將有助于解釋毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和制定合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。毒代動(dòng)力學(xué)測(cè)定通常是結(jié)合于毒性研究中,故又被稱為“伴隨毒代動(dòng)力學(xué)”。毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)程序有助于獲得受試動(dòng)物多劑量的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。如果在毒性試驗(yàn)中測(cè)定了合適的指標(biāo)或參數(shù),毒代動(dòng)力學(xué)研究可避免重復(fù)的毒性試驗(yàn)。有時(shí),模擬毒性試驗(yàn)的支持研究也可獲得相應(yīng)的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的優(yōu)化設(shè)計(jì)可以減少試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)。非臨床藥代動(dòng)力

3、學(xué)和代謝過程的研究,對(duì)解釋毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)可能有價(jià)值,但毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)側(cè)重于新藥毒性研究中的動(dòng)力學(xué)。因此,毒代動(dòng)力學(xué)是非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分,在理解毒性試驗(yàn)結(jié)果和臨床人體用藥風(fēng)險(xiǎn)性、安全性時(shí)可提高毒理學(xué)資料的價(jià)值。毒代動(dòng)力學(xué)已成為毒性試驗(yàn)的組成部分,成為非臨床和臨床試驗(yàn)間的橋梁,其研究重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果,而不是為描述受試物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征。由于藥品開發(fā)是在非臨床和臨床間反饋的動(dòng)態(tài)過程,因此毒代動(dòng)力學(xué)研究無嚴(yán)格的、詳細(xì)的試驗(yàn)程序,也無必要在全部研究中獲取毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),應(yīng)該科學(xué)地判斷什么情況下需要進(jìn)行。在考慮某個(gè)毒性試驗(yàn)是否需要獲取毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和評(píng)估暴露量時(shí),應(yīng)靈活地、逐步地和逐例地

4、作出判斷,以獲得足夠資料來評(píng)價(jià)藥物的危險(xiǎn)性和安全性。 2 毒代動(dòng)力學(xué)的目的和測(cè)定參數(shù)毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是:描述化合物在動(dòng)物造成的全身暴露和其與毒性研究劑量和時(shí)間關(guān)系。次要目的是:了解毒性研究中造成的暴露量與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系,以評(píng)價(jià)這些結(jié)果與臨床安全性之間的關(guān)系。支持非臨床毒性研究的動(dòng)物種屬選擇和給藥方案。結(jié)合毒性研究結(jié)果,提供有助于后續(xù)非臨床毒性研究的信息。要達(dá)到這些目的,可在某一項(xiàng)研究過程中通過選擇合適的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采樣測(cè)定而獲得一個(gè)或多個(gè)毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2。這些測(cè)定通常包括血漿(全血或血清的原型化合物和/或代謝物的濃度,應(yīng)根據(jù)情況選擇。血漿(或全血或血清AUC,C max和C(time是

5、毒代動(dòng)力學(xué)研究中評(píng)價(jià)暴露最常用的參數(shù)。對(duì)于某些藥物,以非血漿蛋白結(jié)合(游離型的藥物濃度來評(píng)價(jià)暴露更為合適。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以從毒性研究的全部動(dòng)物獲得,也可從代表性的組或衛(wèi)星組,或從單獨(dú)設(shè)計(jì)的研究中獲得。毒代動(dòng)力學(xué)信息可來自單劑量、重復(fù)劑量、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性的試驗(yàn)研究,它有助于評(píng)價(jià)毒理學(xué)反應(yīng)。對(duì)擬定改變臨床給藥途徑的評(píng)價(jià),毒代動(dòng)力學(xué)信息也具有價(jià)值。 3 一般原則 3.1 引言下面段落中提出的一般原則在個(gè)體研究設(shè)計(jì)中應(yīng)予考慮。必須注意,凡在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的毒性研究,其伴隨的毒代動(dòng)力學(xué)也必須符合GLP的要求。在模擬毒性研究的條件下,回顧性地設(shè)計(jì)毒代動(dòng)力學(xué)研究以獲得系列特定數(shù)據(jù)用于安全性評(píng)

6、價(jià)時(shí),也應(yīng)執(zhí)行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用來評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)受試物的負(fù)荷量,并有助于解釋動(dòng)物種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。暴露程度可用原型化合物或其代謝物的血漿(血清或全血濃度或AUC表示。某些情況下,可設(shè)計(jì)測(cè)定組織中的藥物濃度。在進(jìn)行動(dòng)物毒性研究時(shí),為使動(dòng)物毒性研究的不同劑量能達(dá)到相應(yīng)的暴露,應(yīng)考慮人體治療劑量(預(yù)期的或已采用的的整體暴露和劑量依賴性,考慮受試物的藥效學(xué)(定性或定量的可能存在的種屬差異性。藥效作用或毒性也可為暴露提供支持性證據(jù),某些情況下,甚至可替代藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。應(yīng)確定達(dá)到何種暴露程度來進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)或特征的研究,應(yīng)警惕引起非線性且劑量相關(guān)的動(dòng)力學(xué)

7、改變。毒代動(dòng)力學(xué)資料信息可用于種屬間的毒性比較,這優(yōu)于簡(jiǎn)單以劑量/體重(或體表面積進(jìn)行的比較。 3.3 采樣時(shí)間點(diǎn)的確定伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究中,采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)盡量達(dá)到所需的頻度,但不可過于頻繁以至于干擾正常進(jìn)行的研究并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。在每項(xiàng)研究中,時(shí)間點(diǎn)的數(shù)量應(yīng)滿足暴露評(píng)價(jià)的要求(見3.2。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究、預(yù)試驗(yàn)或劑量范圍毒性研究以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型上獲得的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。 3.4 達(dá)到適當(dāng)暴露的給藥劑量設(shè)置毒性研究的劑4. 毒性試驗(yàn)不同領(lǐng)域中的毒代動(dòng)力學(xué)-特殊方面 4.1 引言根據(jù)上述毒代動(dòng)力學(xué)原則,以下特殊考慮是針對(duì)毒性試驗(yàn)的某個(gè)領(lǐng)域

8、。暴露監(jiān)測(cè)和特征描述的頻度可根據(jù)需要增減?？蓛H從某些個(gè)別動(dòng)物取樣,這可能有助于解釋這些動(dòng)物的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。 4.2 單劑量毒性研究。這項(xiàng)研究通常是生物分析方法尚未建立前已經(jīng)進(jìn)行的早期試驗(yàn)研究,因此不可能在這項(xiàng)研究中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)。如有必要,可在這些研究中采集血漿樣本,貯存以待后期分析,但要求提供分析物在樣本基質(zhì)中的穩(wěn)定性資料。另外,為了回答在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的特殊問題,可在此研究完成后進(jìn)行附加的毒代動(dòng)力學(xué)研究。單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于制劑的選擇和給藥期后暴露速率和持續(xù)時(shí)間的預(yù)測(cè),這有利于后期研究中選擇適宜的劑量水平。 4.3 重復(fù)劑量毒性研究試驗(yàn)方案和種屬的選擇應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)原理相符合,但在既無動(dòng)物資料也無人體藥代動(dòng)力學(xué)資料可借鑒的研究初期,此要求或許難以達(dá)到。毒代動(dòng)力學(xué)應(yīng)盡可能納入毒性研究的設(shè)計(jì)中,它包括在合適劑量水平下首次給藥到試驗(yàn)結(jié)束全過程的暴露監(jiān)測(cè)和特征研究。對(duì)后期研究所采用的程序?qū)⒁罁?jù)前期研究結(jié)果