醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2012級課件多基因病

1、多遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系張晨光chzhang1單表型AA和AaaaaaAaAA3質(zhì) 量 性 狀（qualitative trait）：單所遺傳中所涉及的遺傳性狀都是由一對，相對性狀之間的差別明顯，一個群體中的變異分布是不連續(xù)的，可將變異的明顯地區(qū)分為2-3組，差異顯著具有質(zhì)的不同,常表現(xiàn)為有或無的變異,這類性狀稱為質(zhì)量性狀。4多表型：身高多表型：體重6多表型：膚色770605040302010150160170身高(cm ）1808變員數(shù)數(shù) 量 性 狀 (quantitative trait):與上述質(zhì)量性狀不同，多遺傳性狀在一個群體中變異的分布是連續(xù)的，有一個峰，即平均值，即大部分而且屬于中間類

2、型，變異的極少，之間只有量的差別而沒有質(zhì)的差別,不同個體間的變異很小,稱為數(shù)量性狀。呈正態(tài)分布9質(zhì)量性狀 與 數(shù)量性狀的區(qū)別10（眼皮的）第一節(jié) 多遺傳的特點多遺傳(polygenic inheritance):就是指遺傳方式受多對。每一對對遺傳性狀或遺傳病的作用都很微弱，稱為微效。若干對作用積累之后，可形成明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)（加性效應(yīng)）。這些也稱為累加，這種性狀或疾病的遺傳方式稱為多遺傳。同時這種遺傳方式還受環(huán)境因素影響，因此，也稱為多復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾病。11累加效應(yīng) (additive effect):又稱為加性效應(yīng),若干對微效可以形成明顯的表型效應(yīng)。即有效的性狀強度越大。作用積

3、累起來,越多，則表現(xiàn)12主：在某些多病的發(fā)病過程中，除了環(huán)境因素和微效外，還存在著外顯度相對較高、并對疾病易患性有實質(zhì)性影響的。在多遺傳中,每對的性定律制約。狀或疾病的傳遞受13數(shù)量性狀的多遺傳瑞典遺傳學(xué)家Nilsson-Ehle（-）于1909年研究小麥籽粒顏色的遺傳后提出多假說，經(jīng)后人試驗論證而得到公認。多假說的要點 數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的 這些 這些都是共顯性的；對表型的作用較小，所以稱微效（minor gene），但它們有加性效應(yīng)，稱為加性（additive gene）或多 數(shù)量性狀受多影響。（polygene）；遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同15´極矮極高AABB多

4、基因遺傳數(shù)量性狀的特點aabb中等身高´ 中等身高AaBbaBAbAaBbABabAaBbAbAaBBAabbABAABbaBAaBbaaBbAABBabAAbbaaBBaabbAABbaaBbAaBbAaBBAabbAaBb五組： 4 0、3 1、2 2、1 3、0 4頻數(shù)：子2代血壓變異分布圖17變 員 數(shù)多遺傳(數(shù)量)性狀的特點:1、兩個變異（純種）雜交后，子1的。是中間型，具有一定變異范圍，是2、兩個中間類型子1代雜交后，子2代中大部分仍是中間類型，但是，其變異范圍比子1代的更，有時會出現(xiàn)變異的。除去環(huán)境因素的影響外，遺傳基礎(chǔ)則起了重要作用。3、在一個隨機雜交的群體中，變異范

5、圍很廣泛，但是大多數(shù)接近中間類型，變異的很少。這些變異的產(chǎn)生是由于環(huán)境和多基礎(chǔ)共同作用。1819回歸現(xiàn)象 (regression):數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群平均值靠攏。20第二節(jié)多病 的 遺傳21多病 的 特 征Ø 患病率大多超過0.1，被認為是常見?。?#216; 常常表現(xiàn)族傾向，不同于式疾病Ø 患者同胞患病率低于1/2或1/4，大約只有110；Ø 是由兩對或兩對以上的等位所決定；Ø 其形成還受到環(huán)境因子的影響。22 高血壓 精神常見多基因病癥 先天性心臟病 冠狀動脈疾病哮喘先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等） Alzheimers病23精神癥(s

6、chizophrenia)OMIM 18150024癥狀Ø 思維過程：思維聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性Ø 思維內(nèi)容：妄想Ø 感知覺：如幻聽Ø 情感Ø 意志行為Ø 自知力：DRD3、5-HTR2A、HLA等相關(guān)2526282930唇裂多基因病31唇裂±腭裂32的家系研究親 屬受累親屬百分數(shù)同群體相比親屬的一級同胞4.1×40子女3.5×35姑和叔0.7×7侄女和侄兒0.8×8三級一級表兄妹0.3×3易 感 性 (susceptibility):若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病了患某

7、種病的遺傳因素,這種遺傳基礎(chǔ)決定了一個患病的風(fēng)險。33在考慮遺傳基礎(chǔ)時1. 遺傳并非決定疾病的本身，而是疾病易感性，有遺傳易感性的能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，包括飲食、活動、毒素等。2. 不同遺傳背景可以引起對相同疾病的易感性，具有遺傳異質(zhì)性。多病不僅包含了重要的遺傳基礎(chǔ)，在疾病的形成過程境因素同樣重要，怎樣共同描述這些因素呢?34一、易 患 性 和 發(fā)病閾值35易患性（liability):遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個患病可能性的大小，稱為易患性。易患性高，患病可能性大；反之則小。其變異呈正 態(tài)分布。36低高易患性37平 均 值變 員 數(shù)閾 值 (thres

8、hold):的易患性達到一定的限度后，即患病，這個易患性的限度就是閾值。閾值在一定的環(huán)境下,代表患病所需的致病的最低數(shù)值.低高易患性38平 均 值變 員 數(shù)閾 值 假 說 (threshold hypothesis):對某一疾病建立續(xù)分布的遺傳易患性模式,超過特定遺傳易患性閾值部分,尤其當(dāng)存在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境誘因時,將會發(fā)病,這種閾值模式說明了連續(xù)分布的遺傳易患性存在不連續(xù)的性狀或疾病.即可將人 群簡單分成患病和健康兩部分。39易患性變異與群體就一個來說，易患性難以測定，只能依其婚后所病情況作出粗略估計，但一個群體的易患性則可由該群體的作出估計。40在±1個標(biāo)準(zhǔn)差（d）范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)

9、總面積的68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%。在±2個標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的95.4%，標(biāo)準(zhǔn)差以 外的面積占4.6%，兩邊各占2.3%；在±3個標(biāo)準(zhǔn)差時，標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的99.74%,以外面積占0.26%，兩邊各占0.13%。422.3%0.13%群體群體2s3s2.3%0.13%8070605040302010閾值低0123高易患性43平 均值變員數(shù)閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體也越高。閾值與平均值距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體越低。如果群體中高，說明這個群體中引起該病的致病數(shù)量多，易患性高，其平均值

10、距離閾值就近。44二、遺傳度（heritability ）多遺傳病的發(fā)病受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳 度（率）用百分率（%）來表示。遺傳度=100%，易患性變異完全由遺傳因素決定 遺傳度70%80%，遺傳因素起重要作用遺傳度30%40%，遺傳因素作用很小遺傳度=0 ,完全由環(huán)境因素決定。45數(shù)量性狀變異包括遺傳變異和環(huán)境變異可以用方差 描述各項變異程度表型方差(VP)=遺傳方差(VG)+環(huán)境方差(VE)遺傳度指遺傳方差占表型方差的比值，代表數(shù)量性 狀從親代傳向子代的相對能力h2=VG/VP x100%廣義遺傳度h2=VG/VP x100%=VA/(VA+V

11、D+VI)+VE X100%狹義遺傳度，只描述多通常指狹義遺傳度累積效應(yīng)的方差46遺傳度大小的計算方法47（一）Falconer公式該方法是根據(jù)群體結(jié)果得到某疾病的群體計算公式為：和患者親屬計算疾病遺傳率。其h2=b/kh2為遺傳率，b為親屬對患者的回歸系數(shù)b=（Xg-Xr）/a Vb=(1/ag)2Wr=(1/ag)2(1-qr/ar2Ar)2.缺乏一般群體，可設(shè)立對照組，從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳度b=pc(Xc-Xr)/ac49Xg：一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr：患者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc：對照組親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag

12、：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ac：對照組親屬易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值之間標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)pc：=1-qcqc：對照組親屬Ar：先證親屬中的病例數(shù)Vb: b的方差50Xg、Xr和a可根據(jù)相應(yīng)群體r為親緣系數(shù)，一級親屬為1/2， 親屬為1/8。查X和a值表得知；親屬為1/4，三級51例如，先天性房間隔缺損在一般群體的為1/1000在患者一級親屬的根據(jù)一般群體得:Xg=3.090, a=3.367根據(jù)患者一級親屬為3.3%,遺傳度計算如下:1/1000, 可以由X 和a 值表查3.3/100,可查得 Xr=1.838b=（Xg-Xr）/a =(3.090-

13、1.838)/3.367=0.372h2=b/r =0.372/0.5=0.744Vb=0.000778965Sh2=0.0558t=13.26由此得出遺傳度為74.4%.從患者和對照組一級親屬易患性的對比計算遺傳度腎患者和對照組的一級親屬發(fā)病資料全部患者PX 值a 值對照組一級親屬患者一級親屬147314376360.0040.0250.9960.9752.6521.9602.9622.338b 0.996(2.6521.960)Pc(XcXr)ac 0.233b 2.962h2 0.233 b r 0.466h 21/2（二）Holzinger公式h2=(CMZCDZ)/(1CDZ)CMZ

14、一卵雙生子同病率； CDZ二卵雙生子同病率例如:對狂躁抑郁型的表明,在15對單卵雙生中,共同患病的有10對;在40對雙卵雙生子中,共同患病的有2對,試問狂躁抑郁型多少?的遺傳度為由此算出:一卵雙生子同病率67%,二卵雙生子同病率5%h2=(CMZCDZ)/(1CDZ)=675/1005= 65%這里介紹的兩種方法僅適用于計數(shù)資料，即是否發(fā)病，沒有考慮表現(xiàn)程度。55常 見 多病 的 遺 傳 率56疾病與畸形遺傳率（%）哮喘80精神癥80性高血壓62消化性潰瘍37強直性脊柱炎70I 型75II 型35冠心病65先天性幽門狹窄75先天性畸形足681、遺傳度是群體統(tǒng)計量，用于無意義；2、遺傳度估算值由

15、特定環(huán)境的特定人算得到，不宜外推到其他人群和環(huán)境；病率估3、遺傳度的估算僅適合于沒有遺傳異質(zhì)性，也沒有主效應(yīng)的多遺傳疾病。Polygenic inheritance第三節(jié)多病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計58一患病率與親屬級別591）當(dāng)群體在0.1%-1%、遺傳度在70%-80%時，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險（f）等于一般群體發(fā)病率（ P ）的平方根f=P例如唇裂在我國人群中的約為0.17%，遺傳率為76%，代入公式f=P=0.0017 =0.04或4%。如果群體和遺傳度過過低,則上述 Edward 公式不適用P>1% 或 H>80%, 則 f 將高于 P 的開方P<0.1% 或 H<70%

16、, 則 f 將低于 P 的開方61402010864210.80.60.40.20.16.0 8.0 10（群體%）0.1一般群體0.20.40.6 0.8 1.02.04.0、遺傳度及患者一級親屬的關(guān)系圖解62患者一級親屬發(fā)病風(fēng)險（）%遺傳率%10070500二、患數(shù)與發(fā)病風(fēng)險一個家庭中患者人數(shù)越多，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險越高例：唇腭裂群體患病率為0.17，一對表型正常的人婚配，他們第一胎罹患唇腭裂的風(fēng)險是群體患病率即0.17。一對夫婦已有一個唇裂患兒，再次再次的再發(fā)風(fēng)險為4%；若兩個患者，的再發(fā)風(fēng)險將增加2-3倍，即近于10%。63三、病情嚴重程度與發(fā)病風(fēng)險患者病情越重，其親屬的發(fā)病風(fēng)險越高例：只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為2.46%，若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為4.21%，而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者，同胞的 再發(fā)風(fēng)險則高達5.74%。64四、當(dāng)