如何確定臨床試驗設計中的樣本含量

1、如何確定臨床試驗設計中的樣本含量？（一）在臨床試驗研究中，無論是實驗組還是對照組都需要有一定數(shù)量的受試對象。這是因為同一種實驗處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出的實驗效應是存在著變異的。僅憑一次實驗觀測結(jié)果或單個受試者所表現(xiàn)出來的實驗效應說明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復觀測才能把研究總體真實的客觀規(guī)律性顯示出來，并且可以對抽樣誤差做出客觀地估計。一般說來重復觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復還可起到部分抵消混雜因素影響的作用，增強組間的可比性。但重復觀測次數(shù)越多（即樣本含量越大）試驗所要消耗的人力、物力、財力和時間越多，可能會使試驗研究成為不可能。而且，樣本

2、含量過大還會增加控制試驗觀測條件的難度，有可能引入非隨機誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性（bias）。所以在實驗設計中落實重復原則的一個重要問題就是如何科學合理確定樣本含量。由于在各對比組例數(shù)相等時進行統(tǒng)計推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是按各組樣本含量相等來估計。但在個別情況下，也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計。1與樣本含量估計有關的幾個統(tǒng)計學參數(shù)在估計樣本含量之前，首先要對以下幾個統(tǒng)計學參數(shù)加以確定或作出估計。1.1規(guī)定有專業(yè)意義的差值 S，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多大以上才有專業(yè)意義。3是根據(jù)試驗目的人為規(guī)定的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)。習慣上把3稱為分辨力或區(qū)分度。S值越小表示對二個總體參數(shù)

3、差別的區(qū)分度越強，因而所需樣本含量也越大。1.2確定作統(tǒng)計推斷時允許犯I類錯誤 （“棄真”的錯誤）的概率a，即當對比的雙方總 體參數(shù)值沒有差到 3。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，a確定的越小，所需樣本含量越大。 在確定a時還要注意明確是單側(cè)檢驗的a,還是雙側(cè)檢驗的a。在同樣大小的a條件下；雙側(cè)檢驗要比單側(cè)檢驗需要更大的樣本含量。1.3提出所期望的檢驗效能 power,用1- B表示。B為允許犯n類錯誤（"取偽”的錯誤） 的概率。檢驗效能就是推斷結(jié)論不犯n類錯誤的概率1- B稱把握度。即當對比雙方總體參數(shù)值間差值確實達到 3以上時，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的a

4、水準上能正確地作出有差別的推斷結(jié)論的可能性。在科研設計中常把 1-3定為0.90或0.80。一般來說1- 3不宜低于0.75 , 否則可能出現(xiàn)非真實的陰性推斷結(jié)論。1.4給出總體標準差b或總體率n的估計值。它們分別反映計量數(shù)據(jù)和計數(shù)數(shù)據(jù)的變異 程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗或文獻報道作出估計。如果沒有前人經(jīng)驗或文獻報道作為依據(jù)， 可通過預實驗取得樣本的標準差S或樣本率P分別作為b和n的估計值。b的估計值越大，n的估計值越接近0.5，所需樣本含量越大。衣對以L統(tǒng)計學參數(shù)作出規(guī)定或估計旳前槿2就町以根據(jù)不內(nèi)容達用*應的公 式計算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機設計（成組設計）所需樣本含量

5、最大，故一般都要按完全隨機設計作出樣本含量的估計。2常用的估計樣本含量的方法2.1兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估計方法（1）兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n= 2*（ a +3 ） b/ 3 A2（公式 1）式中3為要求的區(qū)分度，b為總體標準差或其估計值 S, a、3分別是對應于a和3的 u值，可由t界值表，自由度U =8 -行查出來，a有單側(cè)、雙側(cè)之分，3只取單側(cè)值。例1，某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作對照。事前 規(guī)定試驗組與對照組相比，平均多降低0.5 mmol/L以上，才有推廣應用價值。而且由有關文獻中查到高血脂患者膽固醇值的標準差為0

6、.8 mmol/L ,若要求犯I類錯誤的的概率不超過5%,犯n類錯誤的概率不超過10%，且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例？本例 S = 0.5 mmol/L , （T = 0.8 mmol/L, a = 0.05, B = 0.10, 1- B = 0.90，查 t 界值表自 由度為g行得單側(cè) t0.05 = 1.645 , t0.1 = 1.282，代入公式（1）n= 2*（1.645+1.282） X 0.8/0.5A2 = 44故要達到上述要求，兩組至少各需觀察44例。兩樣本例數(shù)要求呈一定比例（n2/n1 = c）時，可按下列公式求出n 1,再按比例求出n2=c*n1 。n1 = （

7、 a +3 ） d / S A2*（1+C）/C（公式 2）例2對例1資料如一切要求都維持不變，但要求試驗組與對照組的例數(shù)呈2 : 1比例（即C= 2），問兩組各需觀察多少例？n1 = （1.645+1.282） X 0.8/0.5人2 X （1+2）/2 = 33（例）（對照組所需例數(shù)）n2= 2X 33= 66（例）（試驗組所需例數(shù)。）兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時達到同樣要求時兩組所需觀察的總例數(shù)2X 44=88。2.2配對設計計量資料樣本含量（對子數(shù)）估計方法配對設計包括異體配對、自身配對、自身前后配對及交叉設計的自身對照，均可按下列公式進行樣本含量估計。n= （ a + 3 ）

8、 d d/ S A2 （公式 3）式中S、a、3的含義同前，d d為每對差值的總體標準差或其估計值sd。例3某醫(yī)院采用自身前后配對設計方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加35.6 mmol/L以上方能認為有效，根據(jù)預試驗得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標準差sd= 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時犯I類錯誤的概率控制在 0.05以下（單側(cè)），犯n類錯誤的概率控制在 0.1以下，問需觀察多 少例矽肺病人？本例 S = 35.6 mmol/L , sd= 89.0 mmol/L! a = 0.05, 3= 0.10。1- 3 = 0.

9、90，單側(cè) t0.05 =1.645 , t0.1 = 1.282，代入公式 得到。n= （1.645+1.282） X 89/35.6人2 = 54（例）故可認為如該藥確實能達到平均增加尿矽排出量在35.6 mmol/L以上，則只需觀察 54例病人就能有90%的把握，按照a = 0.05的檢驗水準得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正 確結(jié)論。2.3樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估計方法可按下式估算所需樣本含量n。n= （ a +3 ） d / S A2 （公式 4）例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L，標準差為25g/L，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加 10g/L以上才能認為有效，推斷結(jié)論犯 I類錯誤的概率a （雙側(cè)）不得超過0.05，犯n類錯誤的概率 3不得超過0.10，問需觀察多少 例病人？本例 S = 10g/L , d = 25g/L , 0.05 = 1.96