奧司米韋的生產(chǎn)工藝設(shè)計

1、一 目標(biāo)化合物的概述1. 產(chǎn)品名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)產(chǎn)品名稱：奧司米韋別 名：奧司他韋 商 品 名：達(dá)菲奧司米韋化學(xué)結(jié)構(gòu) (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯理化性質(zhì) 相對分子質(zhì)量312，熔點(diǎn)為203. 3204. 1e,比旋光度A20D為-39. 1(c=1,水),功能與用途奧斯米韋是第一個口服有效的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其抑制神經(jīng)氨酸酶 的作用，可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而抑制流感病毒在人體內(nèi) 的傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧斯米韋對 A, B 型流感病毒均有抑 制作用, , 與流感病毒 NA 的親和力比人類同一

2、種酶的親和力大 100 萬倍.奧斯米韋對人 和動物的毒性極低, 由于 NA 具有相對保守性, 所以奧司米韋極少產(chǎn)生耐藥性。也是公認(rèn)的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的藥物之一。作用機(jī)制奧司米韋的作用靶點(diǎn)是分布于流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶。神經(jīng)氨酸酶在病生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制表達(dá)和組裝后，會以出芽的形式突出宿主細(xì)胞，但與宿主細(xì)胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經(jīng)氨酸酶以唾液酸作為底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細(xì)胞之間的聯(lián)系使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細(xì)胞。抑制神經(jīng)氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴(kuò)散鏈。適應(yīng)癥和用法用量奧司他韋特異性抑制神

3、經(jīng)氨酸酶，對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預(yù)防的作用。根據(jù)羅氏公司網(wǎng)站公布的信息，在起病后24小時內(nèi)服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預(yù)防用藥，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護(hù)率在80%-90%之間。 現(xiàn)在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規(guī)格是75mg，懸濁液溶劑是水，規(guī)格是12mg/mL。 生產(chǎn)商推薦的使用劑量，用于流感治療，從癥狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續(xù)是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對于流感預(yù)防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg

4、，連續(xù)服用7天，可以得到6周的保護(hù)，服用的時間越長，累計的劑量越大，得到保護(hù)的時間越長。二、目標(biāo)化合物已有合成路線簡介 由于目前奧司米韋是對禽流感和甲型 H1N1 流感唯一口服有效的神經(jīng)氨抑制劑, 所以廣受廣大學(xué)者的關(guān)注，關(guān)于奧司米韋的合成路線不斷涌現(xiàn)。但是已經(jīng)成熟且應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線只有兩條：奎尼酸合成法1,2、莽草酸合成法3.4。1. 奎尼酸合成法奎尼酸(6)出發(fā)經(jīng)縮酮保護(hù)羥基、分子內(nèi)酯化、脫水等反應(yīng)得到縮丙酮 7, 7 發(fā)生縮酮轉(zhuǎn)化得到中間體 3,4-亞戊基縮酮 8, 8 還原性開環(huán)得含 3-戊醚基的中間體 9, 9 經(jīng)碳酸氫鉀處理得環(huán)氧化物10. 由()-奎尼酸制備 10 的總

5、收率為 17%. 10 與疊氮化鈉共熱得疊氮醇異構(gòu)體 11a 和 11b 混合物(比例 101),該混合物與三甲基磷反應(yīng)可得到單一的氮丙啶 12, 氮丙啶 12 開環(huán)得疊氮氨 5, 5 經(jīng)酰化、Raney Ni 催化氫化、磷酸酸化得到 2. 由 10 制備 2 的收率為 27%29%. 本路線歷經(jīng) 12 步反應(yīng),。2、莽草酸合成法莽草酸乙酯化后直接與 3-戊酮反應(yīng)得到縮戊酮中間體 16, 16甲磺?；蟮弥虚g體8, 8經(jīng)與奎尼酸路線中相同的步驟得到環(huán)氧中間體 10, 共 5 步反應(yīng),乙酯化產(chǎn)物 15 先與 2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)得到縮酮 175, 繼而用甲磺酰基保護(hù)醇羥基得中間體 7, 7經(jīng)

6、與奎尼酸路線中相同的步驟得到環(huán)氧中間體 10. 在各步反應(yīng)的具體操作中采用與奎尼酸路線相同的改進(jìn),共經(jīng) 6 步反應(yīng), 為了優(yōu)化環(huán)氧中間體 10 的開環(huán)工藝67, 用烯丙胺和醚鹽t-BuOMe/MeCN (91, VV)混合溶劑中高收率地完成了該反應(yīng)【8】,開環(huán)得到的中間體 18 經(jīng)鈀碳催化脫去烯丙基, 制得的氨基醇 19 再經(jīng)四步反應(yīng)得到胺 20, 20 酰化、脫烯丙基、磷酸化成鹽得到 2。三 、目標(biāo)化合物已有合成路線優(yōu)劣分析 奎尼酸合成路線是已經(jīng)成熟且已開始的工業(yè)化生產(chǎn)的路線。但是中間體 7 轉(zhuǎn)化為 8 的反應(yīng)中使用了危險系數(shù)較大的高氯酸. 在 8 轉(zhuǎn)化為 9 的反應(yīng)中, 采用的 TMSOT

7、f 價貴, 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。.莽草酸合成路線較之奎尼酸路線具有原料便宜、工藝路線短等優(yōu)點(diǎn), 且由于莽草酸結(jié)構(gòu)中雙鍵的存在避免了立體選擇性脫水反應(yīng), 簡化了工藝。但是也存在著明顯的缺點(diǎn): 使用了較不安全的疊氮化鈉和含有疊氮的中間體。4、 目標(biāo)化合物新合成路線設(shè)計5、 莽草酸合成步驟工藝流程設(shè)計及工藝流程操作簡述1、中間體20制備工藝流程 2、 中間體21制備工藝流程 3、中間體22制備工藝流程4、中間體23制備工藝流程5、中間體24制備工藝流程6、中間體25制備工藝流程7、中間體26制備工藝流程8、程中間體27制備工藝流9、程中間體28制備工藝流10、程中間體29制備工藝流11、奧司米韋德制備

8、工藝流程圖總結(jié) 奧司米韋是可有效治療和控制流感病毒的藥物,隨著甲型H1N1流感病毒在全球流行和爆發(fā)，廣大學(xué)者對奧司米韋德的研究更進(jìn)了一步。奧司米韋的合成路線不斷涌現(xiàn).。相信在不久將來會發(fā)現(xiàn)一條完美的合成奧司米韋的路線。到那時人類將不再對H1N1流感病毒恐懼,在人類醫(yī)學(xué)史上再次譜寫壯麗的詩篇。 參考文獻(xiàn)1. Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.-J.J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681.2. Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhan

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