第19章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制

1、第19章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制2細(xì)胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)， 另 一 部 分 細(xì) 胞（target cell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction） 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。細(xì)胞間信息傳遞的幾個(gè)概念細(xì)胞間信息傳遞的幾個(gè)概念3細(xì)胞識(shí)別（細(xì)胞識(shí)別（cell recognition）指細(xì)胞與細(xì)胞之間通）指細(xì)胞與細(xì)胞之間通過(guò)細(xì)胞表面的信息分子相互作用，從而引起細(xì)過(guò)細(xì)胞表面的信息分子相互作用，從而引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象胞反應(yīng)的現(xiàn)象45第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2、分子第三節(jié) 細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第四節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性6 細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)受體受體細(xì)胞內(nèi)多種分細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活子的濃度、活性、位置變化性、位置變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線(xiàn)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線(xiàn) 7 可溶型可溶型一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型型和膜結(jié)合型兩種形式和膜結(jié)合型兩種形式（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞 可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為 脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類(lèi)脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類(lèi) 8神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分

3、泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱(chēng)化學(xué)信號(hào)的名稱(chēng) 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子可溶型信號(hào)分子的分類(lèi)可溶型信號(hào)分子的分類(lèi)根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，將其分為三類(lèi)：9膜結(jié)合型膜結(jié)合型 （二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào) 當(dāng)細(xì)胞通過(guò)膜表面分子發(fā)當(dāng)細(xì)胞通過(guò)膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱(chēng)為配體，結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱(chēng)

4、為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過(guò)這合的分子（受體），則通過(guò)這種分子間的相互作用而接收信種分子間的相互作用而接收信號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊。分子接觸通訊。101.1.受體（受體（receptorreceptor）：）： 細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用。作用。2 2. .配體：配體： 能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱(chēng)為配體。能夠與受體特

5、異性結(jié)合的分子稱(chēng)為配體。可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見(jiàn)的配體?？扇苄院湍そY(jié)合型信號(hào)分子都是常見(jiàn)的配體。11（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和膜受體兩種類(lèi)型（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和膜受體兩種類(lèi)型l膜受體膜受體l胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 12（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào) 受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。 受體有兩個(gè)方面的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)。 1、細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過(guò)特定的通路傳遞信號(hào)2、膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào)13（三）受體與配體結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線(xiàn)受體結(jié)合曲

6、線(xiàn)高度專(zhuān)一性（特異性）高度專(zhuān)一性（特異性）高度親和力高度親和力 （信息分子濃度（信息分子濃度1010-8 -8 mol/Lmol/L）可飽和性可飽和性可逆性（可逆性（非共價(jià)的非共價(jià)的）特定的作用模式特定的作用模式14第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules15細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分為三大類(lèi)：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分為三大類(lèi)：一、小分子第二信使：一、小分子第二信使：cAMP, cGMP, DAG, IP3, PIP2, Ca2+等）等）二、酶：腺苷酸環(huán)化酶，二、酶：腺苷酸環(huán)化酶， 磷脂酶磷脂酶C，蛋白激酶等蛋白激酶等三、調(diào)節(jié)蛋白：三、調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白蛋

7、白16受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象(conformation)改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位(localization)促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚(formation or depolymerization)改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布(concentration or distribution)17一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 1、上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化 2、小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?3、小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 （一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn) 181

8、. cAMP和和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使-cAMP和cGMP19（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）胞漿可溶型胞漿可溶型1核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成 （膜結(jié)合的糖蛋白）（膜結(jié)合的糖蛋白）20細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。 2

9、1cAMP作用于cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類(lèi)、離子通分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類(lèi)、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性22底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱(chēng)名稱(chēng)受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶

10、 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例底物舉例 234分子cAMP24 cGMP作用于cGMP依賴(lài)性蛋白激酶（cGMP- dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein k

11、inase G，PKG）。 4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 25 具有第二信使特征的脂類(lèi)衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol

12、-4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 26磷脂酶（磷脂酶（phospholipase，PL），），最重要的是最重要的是磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）磷脂酰肌醇激酶類(lèi)（磷脂酰肌醇激酶類(lèi)（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），最重要的是磷脂酰肌醇最重要的是磷脂酰肌醇-3-3激激酶酶（PI-3KPI-3K） 27磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 磷脂酶磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸28PIPIPPIP2 PI-

13、3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 292 2脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 IP3的靶分子是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)上鈣離子通道，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放DAG（需要Ca2+）的靶分子是蛋白激酶C (PKC)在Ca2+協(xié)同下激活PKC301 1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（）；細(xì)胞外液游離鈣濃度高（）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫(kù)（

14、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有）。的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有）。 31l導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。 l 胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 32l鈣調(diào)蛋白（鈣

15、調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞）可看作是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)Ca2+的受體。的受體。CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM被激活后，作用于Ca 2+/CaM-依賴(lài)性蛋白激酶（CaM-K） 。 33NO合酶合酶(nitric oxide synthase)介導(dǎo)介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO34NONO作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭

16、酸酶，質(zhì)子細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATPATP酶，運(yùn)鐵蛋白，酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)NO激活激活GC，cGMP水平升高，激活水平升高，激活PKG，使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛35 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。 36-OHThrSerTyr酶或蛋白質(zhì)酶或蛋

17、白質(zhì)H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì)（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/ /蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子1 1、蛋白質(zhì)可逆磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的最主要方式、蛋白質(zhì)可逆磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的最主要方式二、二、許多酶可通過(guò)其催化的反應(yīng)而傳遞許多酶可通過(guò)其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)信號(hào)37激酶激酶磷酸基團(tuán)的受體磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴(lài)賴(lài)/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白

18、天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ甘谴呋疉TP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類(lèi)酶。 蛋白激酶的分類(lèi)蛋白激酶的分類(lèi)38蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。39絲裂原活化蛋白激酶（激活，逐級(jí)磷酸化）絲裂原活化蛋白激酶（激活，逐級(jí)磷酸化）（mitogen

19、-activated protein kinase, MAPK）* * 絲絲/ /蘇蛋白激酶蘇蛋白激酶* *受細(xì)胞外刺激激活受細(xì)胞外刺激激活* *在所有真核細(xì)胞中高度保守在所有真核細(xì)胞中高度保守* *通路組成通路組成三級(jí)激酶模式三級(jí)激酶模式* *調(diào)節(jié)多種重要的調(diào)節(jié)多種重要的 細(xì)胞生理細(xì)胞生理/ /病理過(guò)程病理過(guò)程生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 細(xì)胞增殖、分化和凋亡細(xì)胞增殖、分化和凋亡40蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK） 催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。 受體型受體型PTKPTK：生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于：生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于PTKPTK 非受體型非受體型PTK PT

20、K ：細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子41受體型PTK 42G G蛋白主要有兩大類(lèi)蛋白主要有兩大類(lèi)：異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白 簡(jiǎn)稱(chēng)簡(jiǎn)稱(chēng)G G蛋白蛋白（guanine nucleotide binding protein）低分子質(zhì)量低分子質(zhì)量G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白 典型代表典型代表 Ras GGDPGGDP三三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)43GGTPGGDP 非活化形式，相應(yīng)信號(hào)途徑關(guān)閉非活化形式，相應(yīng)信號(hào)途徑關(guān)閉 活化形式，相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放活化形式，相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放 G G蛋白有兩種形式，可以

21、互變蛋白有兩種形式，可以互變：激活機(jī)制激活機(jī)制 失活機(jī)制失活機(jī)制44位于細(xì)胞質(zhì)膜的胞漿側(cè)位于細(xì)胞質(zhì)膜的胞漿側(cè)異源三聚體異源三聚體G G蛋白蛋白：* *三聚體形式三聚體形式* *亞基有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合位點(diǎn)亞基有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合位點(diǎn)* *亞基具有亞基具有GTPGTP酶活性酶活性45Ras蛋白是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類(lèi)蛋白質(zhì)被稱(chēng)為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱(chēng)Ras樣GTP酶。 GTPGDPRasRasSOS GAPonoffGTP酶活化蛋白酶活化蛋白：降低活性：降低活性 鳥(niǎo)苷酸釋放因子鳥(niǎo)苷酸釋放因子：增強(qiáng)活性：增強(qiáng)活性Ras的活化及其調(diào)控因子的活化及其調(diào)控因子461994199

22、4年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)“G G蛋白的發(fā)現(xiàn)蛋白的發(fā)現(xiàn)”Alfred Gilman（1941-）Martin Rodbell(1925-1998)47蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB1、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域相互作用結(jié)構(gòu)域特點(diǎn)：特點(diǎn)：（1）可含兩種以上結(jié)構(gòu)域）可含兩種以上結(jié)構(gòu)域（2）同一結(jié)構(gòu)域可存在不同分子中）同一結(jié)構(gòu)域可存在不同分子中（3）為

23、非催化結(jié)構(gòu)域）為非催化結(jié)構(gòu)域（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)48銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH32、銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3、支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)接頭分子，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子接頭分子，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子49第三節(jié) 細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Signal Transduction Pathways Mediated by Different Receptors 50離子通道受體離子通道受體七跨膜受體（七跨膜受體（G-G-蛋

24、白偶聯(lián)受體）蛋白偶聯(lián)受體）單跨膜受體（酶偶聯(lián)受體）單跨膜受體（酶偶聯(lián)受體） 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體51離子通道型受體（環(huán)狀受體）離子通道型受體（環(huán)狀受體）G蛋白偶聯(lián)受體（七跨膜受體）蛋白偶聯(lián)受體（七跨膜受體）PTK受體（單次跨膜受體）受體（單次跨膜受體）胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體52特性特性離子通離子通道受體道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性?xún)?nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有

25、催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個(gè)個(gè)7個(gè)個(gè)1個(gè)個(gè)功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)三種膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)53一、一、 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通過(guò)分子遷移傳送信號(hào)通過(guò)分子遷移傳送信號(hào)能與受體結(jié)合的能與受體結(jié)合的信息物質(zhì)：類(lèi)固信息物質(zhì)：類(lèi)固醇激素、甲狀腺醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維素、

26、維甲酸、維生素生素D等等細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖（細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖（4個(gè)區(qū)域）個(gè)區(qū)域）54乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體功能模式圖功能模式圖（三種構(gòu)象）（三種構(gòu)象）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程：化學(xué)信號(hào)（神經(jīng)遞質(zhì)）化學(xué)信號(hào)（神經(jīng)遞質(zhì)）環(huán)狀受體環(huán)狀受體受體變構(gòu)受體變構(gòu)離子通離子通道開(kāi)放或關(guān)閉道開(kāi)放或關(guān)閉引起或切斷離子流引起或切斷離子流生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)二、離子通道受體二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)細(xì)胞膜電位細(xì)胞膜電位改變改變55三三、 G G蛋白蛋白偶聯(lián)偶聯(lián)受體受體通過(guò)通過(guò)G G蛋白蛋白和小分子信使和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)（蛋白偶

27、聯(lián)（七跨膜七跨膜）受體受體的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)（1）肽鏈糖蛋白）肽鏈糖蛋白（2）N-端；端；C-端端（3）7個(gè)跨膜區(qū)段個(gè)跨膜區(qū)段56（一）G-PCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本模式：1、配體與受體結(jié)合2、受體活化G蛋白3、 G蛋白激活或抑制下游效應(yīng)分子4、效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的含量與分布5、第二信使作用于靶分子，使之構(gòu)象改變， 從而改變細(xì)胞的 代謝過(guò)程及基因表達(dá) （生物學(xué)效應(yīng)）57G蛋白循環(huán)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。蛋白。與與GTP結(jié)合，活化；結(jié)合，活化；GTP酶活性酶活性585960最先解析的兩個(gè)B型G蛋白偶聯(lián)受體（胰高血糖素受體）晶體結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受

28、體與多種疾病相蛋白偶聯(lián)受體與多種疾病相關(guān)，許多現(xiàn)代藥物都是以這類(lèi)關(guān)，許多現(xiàn)代藥物都是以這類(lèi)受體為靶點(diǎn)的。受體為靶點(diǎn)的。G蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體分為體分為A、B、C、D、E和和F六六種類(lèi)型，但迄今已獲解析的三種類(lèi)型，但迄今已獲解析的三維結(jié)構(gòu)均屬于維結(jié)構(gòu)均屬于A型，型，B型受體型受體的分子面目一直未被揭開(kāi)。的分子面目一直未被揭開(kāi)。61英國(guó)科學(xué)家解析另一個(gè)的B型G蛋白偶聯(lián)受體-人促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1的立體結(jié)構(gòu)62Ca2+離子通道結(jié)合離子通道結(jié)合IP3后開(kāi)放后開(kāi)放6320122012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)“G G蛋白偶聯(lián)受體工作機(jī)制研究蛋白偶聯(lián)受體工作機(jī)制研究”Robert Lefko

29、witz （1943-）Brian Kobilka(1955-)64英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體體干擾素受體、白細(xì)干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、胞介素受體、T細(xì)細(xì)胞抗原受體等胞抗原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸受體型蛋白酪氨酸磷酸酶酶CD4

30、5receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激蘇氨酸激酶酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受受體、骨形成蛋白受體、骨形成蛋白受體等體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體（糖蛋白；（糖蛋白；1跨膜；酶偶聯(lián)受體）跨膜；酶偶聯(lián)受體）65（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活； 通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活

31、下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶； 蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。66配體：配體： 生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子受體：受體： 受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶RTKsRTKs 如表皮生長(zhǎng)因子受體如表皮生長(zhǎng)因子受體( (EGFREGFR) )信息轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：信息轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：PTKPTK、絲、絲/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子67參與細(xì)胞增殖、分化、參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、凋亡的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化、凋亡的調(diào)節(jié)與炎癥、腫瘤等多種疾與炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)病

32、機(jī)制有關(guān)病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)1、二聚體自我、二聚體自我P2、產(chǎn)生、產(chǎn)生SH2位點(diǎn)位點(diǎn)3、激活、激活Ras4、MAPK級(jí)聯(lián)活化級(jí)聯(lián)活化5、TF磷酸化磷酸化682 2、JAK-STATJAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號(hào) 配體：配體： 細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子 如白介素如白介素2 IL-2、干擾素、干擾素INF 受體：受體： 酪氨酸激酶相關(guān)受體酪氨酸激酶相關(guān)受體TKCRs 胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子： JAK 一種胞內(nèi)酪氨酸激酶一種胞內(nèi)酪氨酸激酶 STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子 (signal transducer and a

33、ctivator of transcription） 69 腫瘤壞死因子TNF：一種糖蛋白 TNF-a : 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可使腫瘤組織 出血壞死 TNF-b：抗原，絲裂原刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有 腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)的作用 NF-B（nuclear factor-B）：一種轉(zhuǎn)錄因子 IB（inhibitor of NF-B）: NF-B抑制蛋白3 3、NF-NF- B B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子70NF-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于結(jié)合增強(qiáng)子元作用于結(jié)合增強(qiáng)子元件，影響細(xì)胞因子、件，影響細(xì)胞因子、免疫受體和應(yīng)激反應(yīng)免疫受體和應(yīng)激反應(yīng)蛋白基因的轉(zhuǎn)錄蛋白基因的

34、轉(zhuǎn)錄IB磷酸化，脫落， NF-B活化，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核71轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（transform growth factor , TGF-）受體：屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。 受體活化后通過(guò)信號(hào)分子受體活化后通過(guò)信號(hào)分子SmadSmad磷酸化磷酸化介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞分化因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞分化。 4、TGF-受體是蛋白絲氨酸激酶（ Smad通路）TGF- 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性 The basic rule and complexity of

35、signal transduction第四節(jié)第四節(jié)（一）信號(hào)的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（二）細(xì)胞信號(hào)在轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中被逐級(jí)放大（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專(zhuān)一性 （一）一種細(xì)胞外信號(hào)分子可通過(guò)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細(xì)胞 （二）受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合（三）一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（四）一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路（五）不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)（六）細(xì)胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)75第五節(jié)第五節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease76l對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)l為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病