第四節(jié) 血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床

1、精選課件1第四節(jié) 血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理 血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理 精選課件2 1865年年His首先提出內(nèi)皮（首先提出內(nèi)皮（endothelium）這一概念。隨著）這一概念。隨著電子顯微鏡、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)電子顯微鏡、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能的認(rèn)識(shí)逐漸深入。尤其是內(nèi)皮細(xì)胞的功能的認(rèn)識(shí)逐漸深入。尤其是1980年年Furchgott等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張因子（等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF

2、）和）和1988年年Yanagisava等從內(nèi)皮細(xì)胞分離出一等從內(nèi)皮細(xì)胞分離出一種有極強(qiáng)收縮血管作用和促進(jìn)血管增生的內(nèi)皮素種有極強(qiáng)收縮血管作用和促進(jìn)血管增生的內(nèi)皮素（endothelin ET）后，人們對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（）后，人們對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。）的研究已成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。 血管內(nèi)皮細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）由沿血流方向縱向排列的單層扁）由沿血流方向縱向排列的單層扁平鱗狀上皮細(xì)胞組成，成人約有平鱗狀上皮細(xì)胞組成，成人約有1012個(gè)個(gè)VEC覆蓋在覆蓋在400500m2的血管內(nèi)腔表面。是機(jī)體重要的

3、代謝和內(nèi)分泌器的血管內(nèi)腔表面。是機(jī)體重要的代謝和內(nèi)分泌器官之一，其功能眾多。官之一，其功能眾多。精選課件3一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 (一一)合成和釋放舒血管物質(zhì)合成和釋放舒血管物質(zhì) 1、前列環(huán)素、前列環(huán)素 VEC是合成前列環(huán)素是合成前列環(huán)素(PGI2)的主要場所。花生四烯酸經(jīng)環(huán)的主要場所?；ㄉ南┧峤?jīng)環(huán)氧合酶代謝途徑先生成內(nèi)過氧化物氧合酶代謝途徑先生成內(nèi)過氧化物PGG2和和PGH2，然后在各種，然后在各種合成酶的作用下生成不同的合成酶的作用下生成不同的PGs，如，如PGD2、PGE2和和PGF2。在。在血栓烷血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶的作用下

4、，生成合成酶的作用下，生成TXA2；在在PGI2合成酶的作用下生成合成酶的作用下生成PGI2。 PGI2是一種強(qiáng)烈的血管平滑肌舒張劑，擴(kuò)張血管并抑制血小是一種強(qiáng)烈的血管平滑肌舒張劑，擴(kuò)張血管并抑制血小板聚集。板聚集。TXA2是強(qiáng)烈的血管收縮劑和血小板聚集劑，是強(qiáng)烈的血管收縮劑和血小板聚集劑，其作用正其作用正好與好與PGI2相拮抗。兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡是調(diào)控血管壁緊張度、相拮抗。兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡是調(diào)控血管壁緊張度、血小板功能及直管壁細(xì)胞遷移生長的重要因素。另有資料表明，血小板功能及直管壁細(xì)胞遷移生長的重要因素。另有資料表明，PGI2能增加平滑肌細(xì)胞膽固醇脂代謝、抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚能增加平滑肌細(xì)

5、胞膽固醇脂代謝、抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集以及抑制生長因子的釋放。集以及抑制生長因子的釋放。精選課件4 2、內(nèi)皮源性舒張因子、內(nèi)皮源性舒張因子 ACh可通過刺激可通過刺激VEC產(chǎn)生使血管平滑肌細(xì)胞舒張的物質(zhì)而產(chǎn)生使血管平滑肌細(xì)胞舒張的物質(zhì)而引起血管舒張，這種物質(zhì)后命名為引起血管舒張，這種物質(zhì)后命名為內(nèi)皮源性舒張因子內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)。其他舒血管物質(zhì)，其舒張作用也取決于內(nèi)皮細(xì)胞是否完整。這其他舒血管物質(zhì)，其舒張作用也取決于內(nèi)皮細(xì)胞是否完整。這些物質(zhì)舒張作用也是通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放些物質(zhì)舒張作用也是通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放EDRF來介導(dǎo)的。大量工來介導(dǎo)的。大量工作提示，作提示，EDRF與與NO可能是同一

6、物質(zhì)可能是同一物質(zhì)。但進(jìn)一步證實(shí)，兩者的。但進(jìn)一步證實(shí)，兩者的生物學(xué)、生化和藥理學(xué)特性有一定的差異。生物學(xué)、生化和藥理學(xué)特性有一定的差異。NO可能不是可能不是EDRF的惟一成員，的惟一成員，EDRF通過通過NO發(fā)揮作用，即許多內(nèi)皮依賴性的舒發(fā)揮作用，即許多內(nèi)皮依賴性的舒血管物質(zhì)作用的共同通路是生成釋放血管物質(zhì)作用的共同通路是生成釋放NO而發(fā)揮作用。而發(fā)揮作用。NO產(chǎn)生多種生物效應(yīng)：產(chǎn)生多種生物效應(yīng)：NO擴(kuò)散到內(nèi)皮細(xì)胞下的平滑肌，使其擴(kuò)散到內(nèi)皮細(xì)胞下的平滑肌，使其舒張，血管擴(kuò)張；擴(kuò)散到血管腔，抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞間的舒張，血管擴(kuò)張；擴(kuò)散到血管腔，抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附，并抑制凝血酶引起的血

7、小板粘附，并抑制凝血酶引起的血小板Ca2+i的升高及伴隨的血小的升高及伴隨的血小板聚集，阻止血栓的形成；板聚集，阻止血栓的形成；NO可穩(wěn)定溶酶體膜和抗自由基損傷，可穩(wěn)定溶酶體膜和抗自由基損傷，保護(hù)細(xì)胞免受超氧陰離子損傷，抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞免受超氧陰離子損傷，抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生，是細(xì)胞的保護(hù)因子。是細(xì)胞的保護(hù)因子。精選課件5 3、血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子 VEC能釋放另一種舒張因子，使血管平滑肌產(chǎn)生動(dòng)作電位能釋放另一種舒張因子，使血管平滑肌產(chǎn)生動(dòng)作電位超極化而舒張，故稱為超極化而舒張，故稱為血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子(EDHF)。

8、EDHF能使平滑肌細(xì)胞舒張，擴(kuò)張血管。能使平滑肌細(xì)胞舒張，擴(kuò)張血管。EDHF不同于不同于EDRF，主要舒張小的阻力血管主要舒張小的阻力血管。其作用不受。其作用不受NOS抑制劑左旋硝基精氨抑制劑左旋硝基精氨酸、吲哚美辛酸、吲哚美辛(環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑)或優(yōu)降糖或優(yōu)降糖(對(duì)對(duì)ATP敏感的鉀通道抑敏感的鉀通道抑制劑制劑)的影響，表明該因子不同于的影響，表明該因子不同于NO或或PGs類活性物質(zhì)。類活性物質(zhì)。Na+-K+-ATP ase抑制劑哇巴因、四乙胺或高抑制劑哇巴因、四乙胺或高K+液等均能減弱液等均能減弱EDHF的作用。故認(rèn)為超極化是由平滑肌細(xì)胞膜鈣依賴的鉀通道開放的作用。故認(rèn)為超極化是由平

9、滑肌細(xì)胞膜鈣依賴的鉀通道開放致使致使K+外流所致。血管內(nèi)皮依賴性超極化作用可易化血管舒張，外流所致。血管內(nèi)皮依賴性超極化作用可易化血管舒張，減弱血管壁對(duì)一些縮血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性。減弱血管壁對(duì)一些縮血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性。精選課件6 4、內(nèi)皮細(xì)胞鈉利尿肽、內(nèi)皮細(xì)胞鈉利尿肽 鈉利尿肽鈉利尿肽(natriuretic peptide，NP)類包括三種不同的基類包括三種不同的基因產(chǎn)物；因產(chǎn)物；A型型(ANP)、B型型(BNP)、C型型(CNP)。ANP主要在心主要在心房中合成，故又稱為心鈉素；房中合成，故又稱為心鈉素；BNP是心室中合成的循環(huán)激素；是心室中合成的循環(huán)激素；CNP主要在腦中合成，近年又發(fā)

10、現(xiàn)離體培養(yǎng)的牛頸總動(dòng)脈內(nèi)主要在腦中合成，近年又發(fā)現(xiàn)離體培養(yǎng)的牛頸總動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞與血管壁能合成皮細(xì)胞與血管壁能合成CNP，并證實(shí)人的血漿中含有，并證實(shí)人的血漿中含有CNP。CNP的生物效應(yīng)未完全明了，現(xiàn)已知靜脈注射的生物效應(yīng)未完全明了，現(xiàn)已知靜脈注射CNP能降低血能降低血壓和心輸出量，減少尿量與排鈉。其舒張靜脈的作用大于動(dòng)壓和心輸出量，減少尿量與排鈉。其舒張靜脈的作用大于動(dòng)脈。脈。CNP強(qiáng)烈刺激強(qiáng)烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌生成，抑制血管平滑肌DNA的合成的合成與血管增生，對(duì)血管結(jié)構(gòu)的影響大于對(duì)血管張力的影響。與血管增生，對(duì)血管結(jié)構(gòu)的影響大于對(duì)血管張力的影響。精選課件7 5、腎上腺髓質(zhì)素、

11、腎上腺髓質(zhì)素 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 產(chǎn) 生 和 釋 放 大 量 腎 上 腺 髓 質(zhì) 素內(nèi) 皮 細(xì) 胞 產(chǎn) 生 和 釋 放 大 量 腎 上 腺 髓 質(zhì) 素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血，以旁分泌形式作用于血管平滑肌的管平滑肌的ADM受體，通過受體，通過G蛋白激活鳥苷酸環(huán)化蛋白激活鳥苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)酶，使胞內(nèi)cGMP含量升高，引起血管舒張。晚近含量升高，引起血管舒張。晚近證明證明ADM也以自分泌形式刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣動(dòng)員，也以自分泌形式刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣動(dòng)員，通過通過cNOS（結(jié)構(gòu)型（結(jié)構(gòu)型NOS)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也，也引起血管舒張。此外，引起血管

12、舒張。此外，ADM對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移也有一定的抑制作用。與遷移也有一定的抑制作用。精選課件81982年年DeMey與與Vanhoutte發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，VEC還可產(chǎn)生使血管平滑肌還可產(chǎn)生使血管平滑肌細(xì)胞收縮的物質(zhì)，即細(xì)胞收縮的物質(zhì)，即血管內(nèi)皮衍生的收縮因子血管內(nèi)皮衍生的收縮因子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。這類血管收縮物質(zhì)比舒張。這類血管收縮物質(zhì)比舒張物質(zhì)更加復(fù)雜多樣，至少有下列幾種。物質(zhì)更加復(fù)雜多樣，至少有下列幾種。 1、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素 內(nèi)皮素內(nèi)皮素(endothelin，ET)是由是由21個(gè)氨基酸組成的多

13、肽。個(gè)氨基酸組成的多肽。ET是是目前研究最多、了解較清楚的目前研究最多、了解較清楚的EDCF。有四種結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)性。有四種結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)性質(zhì)略有差異的異構(gòu)體，分別定為質(zhì)略有差異的異構(gòu)體，分別定為ET-1、ET-2、ET-3和和ET-。人。人的血管內(nèi)皮細(xì)胞中只生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞中只生成ET-1。 ET-1是迄今知道的作用最強(qiáng)的血管收縮物，對(duì)不同部位的是迄今知道的作用最強(qiáng)的血管收縮物，對(duì)不同部位的動(dòng)脈、靜脈及微血管均顯示強(qiáng)烈而持久的收縮作用，且對(duì)靜脈動(dòng)脈、靜脈及微血管均顯示強(qiáng)烈而持久的收縮作用，且對(duì)靜脈的 作 用 比 動(dòng) 脈 強(qiáng) 。的 作 用 比 動(dòng) 脈 強(qiáng) 。 其 收 縮 血 管 的 效 應(yīng) 是

14、血 管 緊 張 素其 收 縮 血 管 的 效 應(yīng) 是 血 管 緊 張 素(angiotensin，Ag)的的10倍，去甲腎上腺素的倍，去甲腎上腺素的100倍，倍，PGF2a的的1000倍。倍。 (二二)VEC合成與釋放的縮血管物質(zhì)合成與釋放的縮血管物質(zhì)精選課件9 2、血管緊張素、血管緊張素（Ang） 血管壁細(xì)胞合成腎素和血管緊張素原。腎素作用于血管緊血管壁細(xì)胞合成腎素和血管緊張素原。腎素作用于血管緊張素原生成無血管活性的十肽張素原生成無血管活性的十肽AngI。AngI在流經(jīng)肺循環(huán)時(shí)，經(jīng)在流經(jīng)肺循環(huán)時(shí)，經(jīng)肺肺VEC血管緊張素轉(zhuǎn)換酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用，轉(zhuǎn)換成有高度血管活的作用，轉(zhuǎn)換成

15、有高度血管活性的八肽性的八肽Ang。Ang是腎素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活的主要活性肽，作用于性肽，作用于Ang受體，產(chǎn)生目前所知的全部受體，產(chǎn)生目前所知的全部RAS的生物學(xué)的生物學(xué)效應(yīng)。效應(yīng)。 Ang通過旁分泌作用于臨近的血管平滑肌細(xì)胞，引起血管通過旁分泌作用于臨近的血管平滑肌細(xì)胞，引起血管收縮；作用于支配血管的交感神經(jīng)突觸前膜收縮；作用于支配血管的交感神經(jīng)突觸前膜Ang受體，促進(jìn)受體，促進(jìn)去甲腎上腺素去甲腎上腺素(NA)的釋放，增強(qiáng)血管收縮作用。的釋放，增強(qiáng)血管收縮作用。Ang也能以也能以自分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞的自身受體，釋放自分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞的自身

16、受體，釋放PGI2、EDRFNO等舒血管因子，產(chǎn)生舒張血管的作用，反饋性調(diào)節(jié)血管緊等舒血管因子，產(chǎn)生舒張血管的作用，反饋性調(diào)節(jié)血管緊張性。張性。Ang還有生長因子的作用，誘導(dǎo)原癌基因還有生長因子的作用，誘導(dǎo)原癌基因c-fos與與c-myc的表達(dá)，促進(jìn)平滑細(xì)胞的增生，增加蛋白質(zhì)的合成，使血管壁的表達(dá)，促進(jìn)平滑細(xì)胞的增生，增加蛋白質(zhì)的合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，增厚，增加血管阻力。另外，Ang可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞ET基因表基因表達(dá)增強(qiáng)，并增加血管的反應(yīng)性。達(dá)增強(qiáng)，并增加血管的反應(yīng)性。精選課件10 3、血管內(nèi)皮收縮因子、血管內(nèi)皮收縮因子 低氧可使腦、肺血管和冠狀動(dòng)脈收縮，去內(nèi)皮細(xì)

17、胞后其低氧可使腦、肺血管和冠狀動(dòng)脈收縮，去內(nèi)皮細(xì)胞后其作用減弱，提示有內(nèi)皮依賴性收縮因子的釋放，稱為作用減弱，提示有內(nèi)皮依賴性收縮因子的釋放，稱為EDCF1，也稱也稱低氧誘生的血管內(nèi)皮收縮因子低氧誘生的血管內(nèi)皮收縮因子。其收縮作用迅速而短暫，。其收縮作用迅速而短暫，且不能被磷脂酶且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制劑所阻止，但被、脂氧合酶抑制劑所阻止，但被Ca2+阻斷劑阻斷劑所阻止。因而所阻止。因而EDCFl不是內(nèi)皮素，也不可能是花三四烯酸的代不是內(nèi)皮素，也不可能是花三四烯酸的代謝產(chǎn)物。亞甲藍(lán)謝產(chǎn)物。亞甲藍(lán)(鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶)與硝基與硝基-L精氨酸精氨酸(NOS抑制劑抑制劑)則則能反轉(zhuǎn)內(nèi)皮

18、依賴性的收縮為舒張，提示其作用依賴能反轉(zhuǎn)內(nèi)皮依賴性的收縮為舒張，提示其作用依賴EDRFNO的存在。的存在。 有些有些VEC可合成環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)物，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮依賴可合成環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)物，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性收縮反應(yīng)，這種內(nèi)皮依賴性收縮因子統(tǒng)稱為性收縮反應(yīng)，這種內(nèi)皮依賴性收縮因子統(tǒng)稱為EDCF2，也稱，也稱環(huán)環(huán)氧合酶依賴性血管內(nèi)皮收縮因子氧合酶依賴性血管內(nèi)皮收縮因子。環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛引。環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛引起收縮反應(yīng)。如起收縮反應(yīng)。如PGH2、TXA2、超氧陰離子及血管牽張、血管、超氧陰離子及血管牽張、血管內(nèi)壓力升高以及環(huán)氧合酶的前體花生四烯酸誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)壓力升高以及環(huán)氧合酶的

19、前體花生四烯酸誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮因子，均屬的收縮因子，均屬EDCF2。精選課件11 正常情況下，機(jī)體內(nèi)凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平正常情況下，機(jī)體內(nèi)凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，既能有效地防止出血或滲血現(xiàn)象，又能保持血管內(nèi)血流衡，既能有效地防止出血或滲血現(xiàn)象，又能保持血管內(nèi)血流通暢。通暢。VEC在其中起重要的作用。在其中起重要的作用。 1、VEC相關(guān)的促凝血相關(guān)的促凝血(止血止血)成分成分(1)多種凝血因子多種凝血因子：內(nèi)皮細(xì)胞能自身合成因子：內(nèi)皮細(xì)胞能自身合成因子，也能結(jié)合外，也能結(jié)合外源性的因子源性的因子，機(jī)械損傷可增加，機(jī)械損傷可增加在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，因在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)

20、，因子子a是因子是因子a激活因子激活因子的輔助因子；內(nèi)皮細(xì)胞可結(jié)合因的輔助因子；內(nèi)皮細(xì)胞可結(jié)合因子子和因子和因子a，低氧可誘導(dǎo)能直接激活因子，低氧可誘導(dǎo)能直接激活因子的物質(zhì)在膜的物質(zhì)在膜表面表達(dá)，因子表面表達(dá)，因子a和和a與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合可將凝血過程局與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合可將凝血過程局限和定位于內(nèi)皮細(xì)胞表面以及抑制活化的凝血因子參加循環(huán)；限和定位于內(nèi)皮細(xì)胞表面以及抑制活化的凝血因子參加循環(huán)；因子因子是內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種轉(zhuǎn)移酶，在鈣離子參與下，是內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種轉(zhuǎn)移酶，在鈣離子參與下，被凝血酶激活，被凝血酶激活，a能促進(jìn)纖維蛋白單體間的互相連接，能促進(jìn)纖維蛋白單體間的互相連接，形成纖維蛋白多聚體。

21、形成纖維蛋白多聚體。(三三)VEC在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用精選課件12(2)纖溶酶原激活抑制物纖溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成與分泌能合成與分泌PAI-1和和PAI-2，但以但以PAI-1為主。內(nèi)毒素、為主。內(nèi)毒素、IL-1、TNF、凝血酶及類固醇激素等、凝血酶及類固醇激素等可刺激可刺激VEC合成合成PAI-1，分泌于血液和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中，與外，分泌于血液和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中，與外連素結(jié)合而得到穩(wěn)定。連素結(jié)合而得到穩(wěn)定。 (3)凝血酶活化纖溶抑制物凝血酶活化纖溶抑制物(TAFI)：新近發(fā)現(xiàn)：新近發(fā)現(xiàn)VEC表面的凝血酶表面的凝血酶調(diào)制蛋白與凝血酶形成

22、復(fù)合物后，通過酰解，使羧肽酶原調(diào)制蛋白與凝血酶形成復(fù)合物后，通過酰解，使羧肽酶原B激活，激活，強(qiáng)烈抑制體內(nèi)纖溶活性，因此羧肽酶原強(qiáng)烈抑制體內(nèi)纖溶活性，因此羧肽酶原B又稱又稱TAFI。 (4)血小板活化因子血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受損產(chǎn)生受刺激或受損產(chǎn)生PAF。PAF是是一種強(qiáng)烈的血小板活化劑，能促使一種強(qiáng)烈的血小板活化劑，能促使VEC合成凝血酶、纖維蛋白，合成凝血酶、纖維蛋白，促使血小板釋放與粘附聚集，并使纖維蛋白與血小板連接。促使血小板釋放與粘附聚集，并使纖維蛋白與血小板連接。(5)血小板反應(yīng)蛋白血小板反應(yīng)蛋白：受刺激或受損的內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生，釋放后貯：受刺激或受損的內(nèi)皮細(xì)胞可

23、產(chǎn)生，釋放后貯存在血小板的存在血小板的顆粒中。當(dāng)血小板活化時(shí)，釋放出來同血小板膜顆粒中。當(dāng)血小板活化時(shí)，釋放出來同血小板膜上的糖蛋白上的糖蛋白ba結(jié)合，促使血小板在血管損傷部位的粘附與結(jié)合，促使血小板在血管損傷部位的粘附與聚集。聚集。TSP還可致纖維蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。還可致纖維蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。精選課件13 2、VEC的抗凝血特性的抗凝血特性(1)抗凝血酶抗凝血酶(AT-)：AT-及其輔助因子肝素是血漿中最及其輔助因子肝素是血漿中最重要的抗凝物質(zhì)。重要的抗凝物質(zhì)。AT-抑制絲氨酸蛋白酶類，包括凝血酶、抑制絲氨酸蛋白酶類，包括凝血酶、因子因子a、a、a、a等，也能抑制

24、纖溶酶原、尿激酶、等，也能抑制纖溶酶原、尿激酶、激肽釋放酶等。肝素是激肽釋放酶等。肝素是AT-的輔助因子，可增強(qiáng)的輔助因子，可增強(qiáng)AT-與凝與凝血酶的親和力。血酶的親和力。(2)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)S:由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的維生素由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的維生素K依賴性蛋白，它依賴性蛋白，它與內(nèi)皮細(xì)胞膜以及活化的蛋白質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞膜以及活化的蛋白質(zhì)C(APC)結(jié)合形成附著在細(xì)胞結(jié)合形成附著在細(xì)胞表面的復(fù)合物，從而輔助表面的復(fù)合物，從而輔助APC對(duì)因子對(duì)因子a及及a的滅活，促進(jìn)的滅活，促進(jìn)纖維蛋白溶解。纖維蛋白溶解。(3)凝血酶調(diào)制蛋白和蛋白凝血酶調(diào)制蛋白和蛋白C：凝血酶調(diào)制蛋白：凝血酶調(diào)制蛋白(TM)是內(nèi)皮

25、細(xì)是內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶結(jié)合形成胞表面的一種跨膜蛋白，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，明顯加強(qiáng)凝血酶對(duì)蛋白復(fù)合物，明顯加強(qiáng)凝血酶對(duì)蛋白C的激活；因子的激活；因子結(jié)合到內(nèi)皮結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面也可加速蛋白細(xì)胞表面也可加速蛋白C激活。激活。精選課件14(4)組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物(TFPI)：TFPI是體內(nèi)惟一的外源性凝血是體內(nèi)惟一的外源性凝血途徑的抑制物。循環(huán)血液中的途徑的抑制物。循環(huán)血液中的TFPI主要由主要由VEC產(chǎn)生。發(fā)揮抗凝產(chǎn)生。發(fā)揮抗凝作用主要靠游離的作用主要靠游離的TFPI。其作用是以因子。其作用是以因子a依賴方式抑制依賴方式抑制aTF

26、復(fù)合物和復(fù)合物和a。機(jī)械性刺激。機(jī)械性刺激(如血流切變應(yīng)力如血流切變應(yīng)力)及化學(xué)性刺激及化學(xué)性刺激能促進(jìn)能促進(jìn)VEC合成與分泌合成與分泌TFPI。(5)蛋白聚糖蛋白聚糖：較為重要的一種是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖：較為重要的一種是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖對(duì)維持血管壁結(jié)構(gòu)的完整性有重要作用。另外，微血管蛋白聚糖對(duì)維持血管壁結(jié)構(gòu)的完整性有重要作用。另外，微血管內(nèi)皮的內(nèi)皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的大多有抗凝活性，而大血管的HSPG則無。具有抗則無。具有抗凝活性的凝活性的HSPG中特定的五糖結(jié)構(gòu)與中特定的五糖結(jié)構(gòu)與AT-的賴氨酸殘基相結(jié)合，的賴氨酸殘基相結(jié)合，同時(shí)同時(shí)a通過靜電吸

27、引與通過靜電吸引與HSPG結(jié)合，結(jié)合，AT-與與a通過精通過精-絲氨酸絲氨酸結(jié)合，使結(jié)合，使a及多種凝血因子滅活。及多種凝血因子滅活。(6)纖溶酶原激活物纖溶酶原激活物(PA)：PA包括組織型纖溶酶原激活物包括組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)，均為絲氨酸蛋白酶。，均為絲氨酸蛋白酶。t-PA是是體內(nèi)纖溶酶原最主要的激活物。在血漿中體內(nèi)纖溶酶原最主要的激活物。在血漿中t-PA主要由血管內(nèi)皮細(xì)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌。血流切變力增高、應(yīng)激刺激、缺氧、酸中毒和腎胞合成和分泌。血流切變力增高、應(yīng)激刺激、缺氧、酸中毒和腎上腺素等均可刺激上腺素

28、等均可刺激VEC分泌分泌t-PA。 精選課件15 1、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激致使粘附分子表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，以血當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激致使粘附分子表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，以血小板膜上的細(xì)胞粘附分子小板膜上的細(xì)胞粘附分子(CAMs)為受體，以血漿中存在的或由為受體，以血漿中存在的或由血小板分泌至血漿中的細(xì)胞間粘附分子血小板分泌至血漿中的細(xì)胞間粘附分子(ICAMs)或以細(xì)胞外基或以細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子質(zhì)粘附分子(MAMs)為配體，發(fā)生生化反應(yīng)過程，促使粘附發(fā)為配體，發(fā)生生化反應(yīng)過程，促使粘附發(fā)生。生。ICAMs主要有纖維蛋白原主要有纖維蛋白原(Fg)、FN和和v

29、WF；MAMs主要有主要有FN、膠原、膠原、vWF和外連素和外連素(vitronectin)。 2、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附 正常時(shí)有少量白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)白細(xì)胞和正常時(shí)有少量白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)白細(xì)胞和(或或)內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞受到細(xì)胞受到PAF、白三烯、白三烯B4、TNF甲酰三肽甲酰三肽(甲酰甲酰-甲硫氨酰甲硫氨酰-亮氨亮氨酰酰-苯丙氨酸苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激時(shí)，粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)，、佛波醇酯等因子刺激時(shí)，粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)，大量白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用大量白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的粘附分子三大家族：

30、選擇素家族的粘附分子三大家族：選擇素家族 、免疫球蛋白家族免疫球蛋白家族 、整合素整合素家族家族 。 (四四)VEC在血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用在血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用精選課件16(五五)VEC在管壁修復(fù)和重塑中的作用在管壁修復(fù)和重塑中的作用 1、促進(jìn)細(xì)胞增殖的物質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞增殖的物質(zhì)(1)成纖維細(xì)胞生長因子成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)：由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌。：由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌。FGF是強(qiáng)烈的結(jié)締組織細(xì)胞促生長因子。在胚胎發(fā)育及血管生是強(qiáng)烈的結(jié)締組織細(xì)胞促生長因子。在胚胎發(fā)育及血管生成中有重要作用，對(duì)組織損傷后的修復(fù)有促進(jìn)作用。成中有重要作用，對(duì)組織損傷后的修復(fù)有促進(jìn)作用

31、。(2)血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子(PDGF)：血小板：血小板顆粒中貯存的顆粒中貯存的PDGF是其重要來源外，內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞也能合成、分泌是其重要來源外，內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞也能合成、分泌PDGF。(3)轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)：有：有TGF-和和TGF-兩種。兩種。TGF-與表與表皮生長因子皮生長因子(EGF)有共同的受體，可促進(jìn)平滑肌與上皮細(xì)胞的有共同的受體，可促進(jìn)平滑肌與上皮細(xì)胞的生長。單獨(dú)生長。單獨(dú)TGF-的主要作用是抑制細(xì)胞的生長與分化，但與的主要作用是抑制細(xì)胞的生長與分化，但與EGF、PDGF協(xié)同作用下，能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長。協(xié)同作用下，能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生

32、長。其次還有內(nèi)皮素、血管緊張素其次還有內(nèi)皮素、血管緊張素均能促進(jìn)細(xì)胞增殖。均能促進(jìn)細(xì)胞增殖。精選課件17 2、抑制細(xì)胞增殖的物質(zhì)抑制細(xì)胞增殖的物質(zhì)(1)肝素類蛋白聚糖：肝素類蛋白聚糖：VEC和平滑肌細(xì)胞均可產(chǎn)生。其中重要和平滑肌細(xì)胞均可產(chǎn)生。其中重要的是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)，的是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖。肝素與抑制平滑肌細(xì)胞增殖。肝素與PDGF之間的相反作用保持動(dòng)態(tài)之間的相反作用保持動(dòng)態(tài)平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素的肝素酶，可破壞上平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素的肝素酶，可破壞上述動(dòng)態(tài)平衡，增強(qiáng)述動(dòng)態(tài)平衡，增強(qiáng)PDG

33、F的作用。的作用。(2)降鈣素基因相關(guān)肽：血管壁肽能神經(jīng)所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽：血管壁肽能神經(jīng)所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，是一種不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)烈舒血管物質(zhì)，作用緩慢而持久，是一種不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)烈舒血管物質(zhì)，作用緩慢而持久，能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，但可促進(jìn)能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，但可促進(jìn)EC增殖。增殖。另外，另外，EDGF、PGI2、腎上腺髓質(zhì)素等也有抑制平滑肌細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)素等也有抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。增殖的作用。精選課件18 正常時(shí)正常時(shí)VEC產(chǎn)生的氧自由基與腎上腺分泌的一種血管通透產(chǎn)生的氧自由基與腎上腺分泌的一種血管通透性調(diào)節(jié)蛋白保持平衡，維持一定的通透性。當(dāng)氧自由

34、基產(chǎn)生過性調(diào)節(jié)蛋白保持平衡，維持一定的通透性。當(dāng)氧自由基產(chǎn)生過量時(shí)，一方面過多地滅活血管通透性調(diào)節(jié)蛋白，另一方面可直量時(shí)，一方面過多地滅活血管通透性調(diào)節(jié)蛋白，另一方面可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，均使通透性升高。接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，均使通透性升高。 大多數(shù)炎癥介質(zhì)，如組胺、大多數(shù)炎癥介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、緩激肽羥色胺、緩激肽(BK)及白三及白三烯烯(leukotriene，LT)等及等及VEC產(chǎn)生的血小板活化因子（產(chǎn)生的血小板活化因子（PAF）作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，使細(xì)胞作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，使細(xì)胞Ca2+i水平升高，改水平升高，改變內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮、變圓，變

35、內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮、變圓，增大細(xì)胞間隙，從而增加通透性。而糖皮質(zhì)激素、血管加壓素、增大細(xì)胞間隙，從而增加通透性。而糖皮質(zhì)激素、血管加壓素、兒茶酚胺等可穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，兒茶酚胺等可穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，減輕炎癥介質(zhì)等升高通透性的作用。減輕炎癥介質(zhì)等升高通透性的作用。(六六)VEC的通透性調(diào)節(jié)的通透性調(diào)節(jié)精選課件19二、血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理二、血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理 (一一)VEC與動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈粥樣硬化 血漿中高水平的血漿中高水平的LDL，尤其是氧化型的，尤其是氧化型的LDL可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生輕度損傷，使脂

36、質(zhì)容易進(jìn)入內(nèi)皮，使內(nèi)皮活化生成活性氧，后生輕度損傷，使脂質(zhì)容易進(jìn)入內(nèi)皮，使內(nèi)皮活化生成活性氧，后者又可使脂質(zhì)氧化損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)一步使內(nèi)皮功能發(fā)生改變而者又可使脂質(zhì)氧化損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)一步使內(nèi)皮功能發(fā)生改變而使大量脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下；活化的內(nèi)皮可產(chǎn)生一些粘附分子，如血使大量脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下；活化的內(nèi)皮可產(chǎn)生一些粘附分子，如血管細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子管細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子1、2，這些粘附分子使血，這些粘附分子使血流中單核細(xì)胞與流中單核細(xì)胞與VEC發(fā)生粘附，并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；同時(shí)活化發(fā)生粘附，并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；同時(shí)活化的內(nèi)皮細(xì)胞還能合成一種對(duì)單核細(xì)胞有特異性趨化作用蛋白質(zhì)，的內(nèi)皮細(xì)

37、胞還能合成一種對(duì)單核細(xì)胞有特異性趨化作用蛋白質(zhì)，稱單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白稱單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1，可加速單核細(xì)胞之遷移過程，使與，可加速單核細(xì)胞之遷移過程，使與內(nèi)皮粘附的單核細(xì)胞容易通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙，遷移至內(nèi)皮下。內(nèi)皮粘附的單核細(xì)胞容易通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙，遷移至內(nèi)皮下。 內(nèi)皮功能障礙時(shí)，合成促凝和抗凝物質(zhì)的平衡失調(diào)。如內(nèi)皮內(nèi)皮功能障礙時(shí)，合成促凝和抗凝物質(zhì)的平衡失調(diào)。如內(nèi)皮表面的蛋白聚糖丟失，使內(nèi)皮的抗凝作用減弱。纖溶酶原激活物表面的蛋白聚糖丟失，使內(nèi)皮的抗凝作用減弱。纖溶酶原激活物的合成不足，使內(nèi)膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑塊的的合成不足，使內(nèi)膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑塊的形成

38、和發(fā)展。形成和發(fā)展。精選課件20 高血壓時(shí)血管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生明顯改變，阻力血管基礎(chǔ)高血壓時(shí)血管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生明顯改變，阻力血管基礎(chǔ)的和的和ACh誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的EDRF釋放均顯著降低。而高血壓病人均發(fā)現(xiàn)釋放均顯著降低。而高血壓病人均發(fā)現(xiàn)血漿血漿ET-1水平較正常人高，其升高水平與高血壓水平呈正相關(guān)。水平較正常人高，其升高水平與高血壓水平呈正相關(guān)。ET的縮血管反應(yīng)依賴于內(nèi)皮的完整，高血壓時(shí)血管的內(nèi)皮依的縮血管反應(yīng)依賴于內(nèi)皮的完整，高血壓時(shí)血管的內(nèi)皮依賴性收縮增強(qiáng)。賴性收縮增強(qiáng)。 血管內(nèi)皮是否正常對(duì)于血管的緊張度有一定的調(diào)節(jié)作用。在血管內(nèi)皮是否正常對(duì)于血管的緊張度有一定的調(diào)節(jié)作用。在高血壓時(shí)，高血

39、壓時(shí)，ETEDRF的比值增大，血管的舒縮機(jī)制失衡，內(nèi)的比值增大，血管的舒縮機(jī)制失衡，內(nèi)皮對(duì)于平滑肌收縮的抑制能力下降。隨著年齡的增長，這種抑皮對(duì)于平滑肌收縮的抑制能力下降。隨著年齡的增長，這種抑制作用更降低，血管的收縮占優(yōu)勢(shì)。制作用更降低，血管的收縮占優(yōu)勢(shì)。ET可以明顯刺激血管平可以明顯刺激血管平滑肌的增殖，引起高血壓，其機(jī)制與滑肌的增殖，引起高血壓，其機(jī)制與ET刺激原癌基因表達(dá)有刺激原癌基因表達(dá)有關(guān)。關(guān)。(二二)VEC與高血壓與高血壓精選課件21 VEC與心肌、腦梗死等許多血栓性疾病有關(guān)。在心肌缺與心肌、腦梗死等許多血栓性疾病有關(guān)。在心肌缺血、腦缺血病人的血漿和組織中血、腦缺血病人的血漿和組

40、織中ET的濃度明顯增加，引起強(qiáng)的濃度明顯增加，引起強(qiáng)烈的縮血管反應(yīng)，導(dǎo)致心肌或者腦組織梗死。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，烈的縮血管反應(yīng)，導(dǎo)致心肌或者腦組織梗死。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，功能障礙，釋放功能障礙，釋放EDRF能力降低，分泌的能力降低，分泌的PGl2明顯減少。內(nèi)皮明顯減少。內(nèi)皮對(duì)對(duì)5-HT、ADP或或ACh等刺激不引起等刺激不引起EDRF舒血管反應(yīng)，而通舒血管反應(yīng)，而通過過ET或直接作用引起冠脈或腦動(dòng)脈收縮。或直接作用引起冠脈或腦動(dòng)脈收縮。 組織缺血的另一個(gè)主要原因是破壞的粥樣斑塊部位血栓形組織缺血的另一個(gè)主要原因是破壞的粥樣斑塊部位血栓形成，缺血性疾病病人血漿纖溶酶原激活抑制物（成，缺血性疾病病人血漿纖溶

41、酶原激活抑制物（PAI）水平明）水平明顯升高，而顯升高，而t-PA、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)S、肝素樣物質(zhì)等合成和釋放的減少、肝素樣物質(zhì)等合成和釋放的減少與血栓性疾病發(fā)病率的增加有明顯的關(guān)系。與血栓性疾病發(fā)病率的增加有明顯的關(guān)系。(三三)VEC與血栓性疾病與血栓性疾病精選課件22 EDCFET和和EDRF表達(dá)和分泌失衡在低氧性肺動(dòng)脈高表達(dá)和分泌失衡在低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生中起重要作用。低氧能促進(jìn)壓的發(fā)生中起重要作用。低氧能促進(jìn)ET-1在肺和肺血管中的在肺和肺血管中的高水平表達(dá)，卻對(duì)體循環(huán)灌流的血管中高水平表達(dá)，卻對(duì)體循環(huán)灌流的血管中ET-1的表達(dá)和影響不的表達(dá)和影響不大，這與低氧可特異誘發(fā)肺血管收縮一致

42、，提示大，這與低氧可特異誘發(fā)肺血管收縮一致，提示ET-1對(duì)低氧對(duì)低氧性肺血管收縮有重要作用。缺氧的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞性肺血管收縮有重要作用。缺氧的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS mRNA水平明顯降低，可能導(dǎo)致缺氧時(shí)肺內(nèi)水平明顯降低，可能導(dǎo)致缺氧時(shí)肺內(nèi)NO的合成減少。的合成減少。 缺氧損傷后的肺血管對(duì)缺氧損傷后的肺血管對(duì)ACh和和ATP等的內(nèi)皮依賴舒張反等的內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)的敏感性和強(qiáng)度顯著減弱，硝普納的非內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)應(yīng)的敏感性和強(qiáng)度顯著減弱，硝普納的非內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)也顯著減弱。肺血管中也顯著減弱。肺血管中cGMP基礎(chǔ)含量以及基礎(chǔ)含量以及ACh、ATP和硝和硝普鈉所誘導(dǎo)的普鈉所誘導(dǎo)的cGMP含量明顯降

43、低。含量明顯降低。NO舒血管作用減弱，縮舒血管作用減弱，縮血管作用增強(qiáng)，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌內(nèi)鳥血管作用增強(qiáng)，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶活性所致。苷酸環(huán)化酶活性所致。 (四四)VEC與肺動(dòng)脈高壓與肺動(dòng)脈高壓精選課件23 隨著年齡的增加，老年人或動(dòng)物血管內(nèi)皮的硫酸乙酰肝素含隨著年齡的增加，老年人或動(dòng)物血管內(nèi)皮的硫酸乙酰肝素含量明顯降低，因而量明顯降低，因而AT滅活凝血酶的作用受到抑制。血漿中滅活凝血酶的作用受到抑制。血漿中凝血因子凝血因子、的活性增高，這可能與血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性增高，這可能與血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白蛋白C系系統(tǒng)的抗凝血活力下降有關(guān)。統(tǒng)的抗凝血活力下降

44、有關(guān)。 老年人血漿纖溶酶原激活抑制物（老年人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAl）活性明顯高于青年）活性明顯高于青年人，而人，而t-PA活性降低?；钚越档?。 由此可見，老年人機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的促凝作用增強(qiáng)，抗凝由此可見，老年人機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的促凝作用增強(qiáng)，抗凝作用減弱，纖溶作用減弱，血小板粘附和聚集作用亢進(jìn)，血液作用減弱，纖溶作用減弱，血小板粘附和聚集作用亢進(jìn)，血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，這是老年人容易發(fā)生心、腦處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，這是老年人容易發(fā)生心、腦血管意外的重要原因之一。血管意外的重要原因之一。(五五)VEC與血管的老年性變化與血管的老年性變化精選課件24 在某些病理的條件

45、下，如革蘭陰性細(xì)菌敗血癥、革蘭陽在某些病理的條件下，如革蘭陰性細(xì)菌敗血癥、革蘭陽性細(xì)菌敗血癥，性細(xì)菌敗血癥，VEC可以表達(dá)可以表達(dá)TF，從而啟動(dòng)血管內(nèi)凝血過程。，從而啟動(dòng)血管內(nèi)凝血過程。同時(shí)刺激內(nèi)皮釋放同時(shí)刺激內(nèi)皮釋放vWF，并使，并使VEC凝血酶調(diào)制蛋白表達(dá)減少凝血酶調(diào)制蛋白表達(dá)減少與與PAl-1增加，這些改變均可促進(jìn)血管內(nèi)凝血的發(fā)生或增加，這些改變均可促進(jìn)血管內(nèi)凝血的發(fā)生或(與與)發(fā)發(fā)展。隨之展。隨之VEC出現(xiàn)出現(xiàn)t-PA明顯增加，促進(jìn)纖溶酶原大量激活成明顯增加，促進(jìn)纖溶酶原大量激活成為纖溶酶，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶。另外，白細(xì)胞與為纖溶酶，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶。另外，白細(xì)胞與VEC粘附，粒粘附，粒細(xì)胞

46、釋放大量活性氧和彈性蛋白酶，均可造成細(xì)胞釋放大量活性氧和彈性蛋白酶，均可造成VEC損傷。病損傷。病原體，如細(xì)菌、病毒可侵入原體，如細(xì)菌、病毒可侵入VEC進(jìn)行繁殖，導(dǎo)致進(jìn)行繁殖，導(dǎo)致VEC損傷。損傷。 DIC病人出現(xiàn)血栓性微血管病態(tài)，其特點(diǎn)是微血管血管內(nèi)病人出現(xiàn)血栓性微血管病態(tài)，其特點(diǎn)是微血管血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，從而導(dǎo)致微血栓形成。出現(xiàn)類皮細(xì)胞病變，從而導(dǎo)致微血栓形成。出現(xiàn)類DIC改變。其中改變。其中部分病人部分病人PGI2合成酶合成酶mRNA表達(dá)明顯減少，表達(dá)明顯減少，PGI2合成減少，合成減少，而而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P選擇素均有不同程度的增加，選擇素均有不同程度的增加，這些改

47、變提示血栓性微血管病態(tài)過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞受到激這些改變提示血栓性微血管病態(tài)過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞受到激惹與損傷。惹與損傷。(六六)VEC與與DIC精選課件25三、血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理三、血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理(一一)調(diào)整調(diào)整PGI2與與TXA2比值比值 許多心血管疾病與許多心血管疾病與PGI2與與TXA2平衡失調(diào)有關(guān)。凡傾向于平衡失調(diào)有關(guān)。凡傾向于血栓形成的因素均與血栓形成的因素均與TXA2生成增多或生成增多或PGl2減少有關(guān)；而在出減少有關(guān)；而在出血性疾病中，則與血性疾病中，則與PGI2生成增多或生成增多或TXA2減少有關(guān)。用下列藥減少有關(guān)。用下列藥物調(diào)整物調(diào)整PGl2與與TXA2比值，有利于防治冠心

48、病、心肌梗死、心比值，有利于防治冠心病、心肌梗死、心律失常和高血壓等心腦血管疾病。律失常和高血壓等心腦血管疾病。 (1)抑制環(huán)氧合酶抑制環(huán)氧合酶：阿司匹林可抑制原生型環(huán)氧合酶和誘生型：阿司匹林可抑制原生型環(huán)氧合酶和誘生型環(huán)氧合酶，阻斷環(huán)加氧酶途徑產(chǎn)物的形成。環(huán)氧合酶，阻斷環(huán)加氧酶途徑產(chǎn)物的形成。臨床用小劑量阿臨床用小劑量阿司匹林治療心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、妊娠高血壓、缺血性司匹林治療心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、妊娠高血壓、缺血性腦血管病、血栓性疾病等腦血管病、血栓性疾病等。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮與。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮與阿司匹林作用相似。阿司匹林作用相似。 精選課件26(2)抑制抑制TX

49、A2合成酶合成酶：目前已發(fā)現(xiàn)咪唑類衍生物：目前已發(fā)現(xiàn)咪唑類衍生物(如二氯胺咪如二氯胺咪唑、唑、SQ80388等等)、吡啶類衍生物、吡啶類衍生物(如如OKY-1555、OKY-1581等等)、前列腺素類衍生物、前列腺素類衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯酸偶氮前列腺烯酸)、達(dá)、達(dá)唑氧苯唑氧苯(dazoxiben)及肼苯達(dá)嗪等均可抑制及肼苯達(dá)嗪等均可抑制TXA2合成。如達(dá)唑合成。如達(dá)唑氧苯選擇性抑制氧苯選擇性抑制TXA2合成酶，主要作為抗凝藥用于臨床。合成酶，主要作為抗凝藥用于臨床。(3)TXA2拮抗劑拮抗劑：磺曲苯：磺曲苯(sulotroban)為磺胺衍生物，直接拮為磺胺衍生物，直接拮抗抗

50、TXA2的作用，抗血小板聚集，延長出血時(shí)間。的作用，抗血小板聚集，延長出血時(shí)間。(4)PGI2類似物類似物：臨床上已使用性質(zhì)穩(wěn)定的：臨床上已使用性質(zhì)穩(wěn)定的PGl2類似物。類似物。Iloprost是是PGI2的的16-甲基，甲基，18-乙炔類似物。具有與乙炔類似物。具有與PGI2等強(qiáng)等強(qiáng)度的抑制血小板聚集和擴(kuò)張心血管作用。度的抑制血小板聚集和擴(kuò)張心血管作用。Cicaprost具有和具有和Iloprost相似的內(nèi)在活性，但擴(kuò)張血管降低血壓和抑制血小板相似的內(nèi)在活性，但擴(kuò)張血管降低血壓和抑制血小板聚集的作用更強(qiáng)。依前列醇鈉、前列地爾和利馬前列素等均聚集的作用更強(qiáng)。依前列醇鈉、前列地爾和利馬前列素等均

51、為為PGI2類似物。類似物。精選課件27 (二二)影響影響EDRFNO的合成釋放的合成釋放 血管的舒縮狀態(tài)是體內(nèi)舒血管物質(zhì)血管的舒縮狀態(tài)是體內(nèi)舒血管物質(zhì)(如如PGI2、EDRFNO、CGRP等等)和縮血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)(如如ET、血管緊張素、血管緊張素、NA、升壓素等、升壓素等)抗衡的結(jié)果?？购獾慕Y(jié)果。VEC受損，受損，NO的基礎(chǔ)釋放減少，可使血壓持續(xù)的基礎(chǔ)釋放減少，可使血壓持續(xù)升高，出現(xiàn)高血壓；婦科病的子癇前期腎小球及臍升高，出現(xiàn)高血壓；婦科病的子癇前期腎小球及臍VEC病變，病變，NO釋放減少，伴有高血壓。冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈釋放減少，伴有高血壓。冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓和

52、高血脂癥均伴有高壓和高血脂癥均伴有VEC釋放釋放EDRFNO障礙。但在中毒性障礙。但在中毒性休克時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞、休克時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞、VEC與血管平滑肌細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞的相應(yīng)的受體，誘導(dǎo)的相應(yīng)的受體，誘導(dǎo)iNOS的基因表達(dá)，產(chǎn)生大量的的基因表達(dá)，產(chǎn)生大量的NO，引起，引起低血壓。下列藥物可影響低血壓。下列藥物可影響EDRFNO的釋放：的釋放：1、L-精氨酸：合成精氨酸：合成NO的特異化學(xué)前體的特異化學(xué)前體 。2、NO供體：硝酸甘油、硝普鈉等的擴(kuò)血管作用是它們釋放供體：硝酸甘油、硝普鈉等的擴(kuò)血管作用是它們釋放NO的結(jié)果。的結(jié)果。 3、NOS抑制劑。抑制劑。 精選課件28 (三三)降低降低ET的效應(yīng)的效應(yīng) 正常血漿正常血漿ET水平很低，而在高血壓、肺高壓、冠心病、心水平很低，而在高血壓、肺高壓、冠心病、心肌梗死、急性腎功能衰竭和蛛網(wǎng)膜下腔出血等病人血漿中肌