常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳細(xì)講解

1、.專業(yè)整理 .常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳解發(fā)表于 2012-09-17已閱讀 17462 次2008 年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120 萬(wàn)，約占所有新發(fā)癌癥的 10% ，其相關(guān)死亡人數(shù)超過(guò) 60 萬(wàn) 1 。 結(jié)直腸癌在北美 、西歐、澳大利亞等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)十分常見(jiàn) ，粗發(fā)病率達(dá) 40/10 萬(wàn) -66/10 萬(wàn)，占所有新發(fā)病例的三分之二以上 。 在經(jīng)濟(jì)迅速崛起的發(fā)展中國(guó)家如中國(guó) ，結(jié)直腸癌發(fā)病率亦呈逐年迅速上升的趨勢(shì) 。雖然結(jié)直腸癌對(duì)人們的健康和社會(huì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展， 5 年生存率由過(guò)去的50% 提高到了63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。

2、上述成績(jī)很大程度歸因于結(jié)直腸癌藥物治療方面取得的突破性進(jìn)展以及合理的規(guī)范化用藥。20 世紀(jì) 50 年代以來(lái) ，氟尿嘧啶 （ fluorouracil,5-FU）一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應(yīng)用于臨床。 90 年代中后期 ，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康 、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。本文將對(duì)上述六種用于結(jié)直腸癌治療的藥物即氟尿嘧啶、卡培他濱 、奧沙利鉑、伊立替康 、西妥昔單抗和貝伐珠單抗的作用機(jī)制、治療方案 、劑量用法及相關(guān)臨床研究等方面進(jìn)行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化用藥提供指導(dǎo)和參考 。1.15-

3、FU. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .5-FU 是尿嘧啶 5 位上的氫被氟取代的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（ FdUMP ）， 后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸（ dUMP ）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP ）干擾脫氧核糖核酸 （ deoxyribonucleicacid ， DNA ）的合成 ，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用 。Buyse 等對(duì) 25 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將近1000 例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析 ，發(fā)現(xiàn)含 5-FU 的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢(shì)2 。 INT0035 隨機(jī)對(duì)照研究入組了1200 例 II 期或 III 期的結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為單純

4、手術(shù)組、左旋咪唑 （LEV）組和 5-FU/LEV 組 。 結(jié)果顯示 ：5-FU/LEV 較單純手術(shù)可減少 40% 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) （ P 0.0001 ）和 33% 的死亡風(fēng)險(xiǎn) （ P =0.0007 ） 3。因此， 5-FU/LEV 一度曾作為結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。NSABP C-04 研究對(duì)接受 5-FU 聯(lián)合亞葉酸鈣 （ LV）和 5-FU/LEV 輔助化療 1 年的結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn) ， 5-FU/LV 組的 5 年 DFS 優(yōu)于 5-FU/LEV 組（ 65% vs 60%, P =0.04 ） 4 。 基于此研究結(jié)果， 5-FU/LV 方案取代 5-FU/LEV 作為標(biāo)準(zhǔn)的輔

5、助化療方案 。 此外， INT0089 研究顯示 ： 5-FU 聯(lián)合高劑量LV 相比低劑量LV， 9-12個(gè)月相比 6-8 個(gè)月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢(shì)5 。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NationalComprehensiveCancerNetwork ， NCCN ）結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南推薦 6 個(gè)月的 5-FU/LV 為低危 II 期的結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。5-FU 用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過(guò)40 余年 。 其單藥方案療效有限 ，有效率僅為10%-15% 。 一項(xiàng)納入18 項(xiàng)臨床試驗(yàn)3300 例患者的薈萃分析顯示 ， 5-FU 聯(lián)合 LV 的有效率可從11% 提高至 21% （ P0.

6、0001 ） 6 。此外，多項(xiàng)研究探討了5-FU 不同給藥方法和劑量對(duì)療效和毒性的影響。相. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .關(guān)薈萃分析顯示5-FU 靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注（ 22% vs 14% ， P 0.0002 ），消化道毒副反應(yīng)發(fā)生率也更低7-8 。 因此， NCCN 推薦 5-FU 聯(lián)合 LV 靜脈持續(xù)滴注作為 5-FU 的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法 。 表 1 列舉了一些常用的5-FU 給藥劑量和方法 。表 1 常用 5-FU 給藥方案方案名稱給藥方法 （所有藥物均采用靜脈給藥方式 ）Roswell Park 5LV 500mg/m 2靜脈滴注 2 小時(shí)，每周 1 次×65-FU 5

7、00mg/m2 在 LV 滴注開始 1 小時(shí)候靜脈推注 ，每周 1 次×6每8周重復(fù)AIO 9LV 500 mg/m 2 靜脈滴注 2 小時(shí) ,隨后 5-FU 2600mg/m2 持續(xù)靜脈滴注 24 小時(shí)，每 1 周重復(fù)de Gramont 10LV 200 mg/m 2 靜脈滴注 2 小時(shí)，第 1 和 2 天隨后 5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1和2天然后 5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注 22 小時(shí), 第 1 和 2 天每2周重復(fù)sLV5FU2 11LV 400 mg/m 2 靜脈滴注 2 小時(shí)，第 1 天隨后 5-FU 400 mg/m2 靜脈推注 ，然后 5

8、-FU 1200 mg/m 2 / 天 ×2天持續(xù)靜脈滴注46-48 小時(shí)每2周重復(fù)1.2卡培他濱. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶 （ TP）轉(zhuǎn)變?yōu)?5-FU 。利用腫瘤組織中TP 的活性比正常組織高的特性 ，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。 同時(shí) 2 次 / 日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU ，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。X-ACT 研究納入了1987 例術(shù)后的III 期結(jié)腸癌患者 ，隨機(jī)分為卡培他濱組和5-FU/LV 組，結(jié)果顯示 ，卡培他濱組的無(wú)疾病

9、生存期（ Disease-free survival ，DFS）至少與 5-FU/LV 組相當(dāng) ，且毒副反應(yīng)更低（ P 0.001 ）12 。 因此 ，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。NCCN 推薦卡培他濱1250mg/m2,每日 2 次口服 ，第 1-14 天，每 2 周重復(fù) ，共 24 周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。Van Cutsem 等綜合分析了兩項(xiàng)比較卡培他濱單藥與5-FU/LV 靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III 期臨床研究 ，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率 （ 25.7% vs 16.7% ， P 0.0002 ），在疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間方面，兩

10、組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義13 。 卡培他濱單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為 2000-2500mg/m2 / 日 ,分 2 次口服 ，第 1-14 天，隨后休息 7 天，每 3周重復(fù) 。1.3奧沙利鉑奧沙利鉑為新型第3 代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以 DNA 為作用部位 ，鉑原子與 DNA 鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián) ，阻斷 DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 。 奧沙利鉑和 DNA 結(jié)合較快 ，對(duì) RNA 亦有一定作用 。 體內(nèi)和體外. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .試驗(yàn)均表明其與順鉑、卡鉑等無(wú)交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用 。歐洲的國(guó)際多中心 MOSAIC 研究第一次證明了奧沙利

11、鉑聯(lián)合5-FU 化療即 FOLFOX 方案 6 個(gè)月輔助化療優(yōu)于 5-FU/LV 方案 。 該研究共入組 2246 例 II 期或 III 期結(jié)腸癌患者 。 結(jié)果顯示 FOLFOX 組的 III 期患者其 5年 DFS 絕對(duì)值提高了 7.5% （ P =0.005 ）14 。NSABP-C07 研究進(jìn)一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用 。 2047 例 II 期、 III 期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機(jī)接受FOLX 或 5-FU/LV 方案輔助化療 ，兩組 4 年 DFS 分別為 73.2% 和 67.0% （ P 0.0 04 ） 15 。 目前 NCCN 推薦奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/LV 的 FO

12、LFOX 或 FLOX 方案用于除 IIA 期（無(wú)高危因素 ）以外的根治術(shù)后的II 或 III 期結(jié)直腸癌的輔助治療。N9741 隨機(jī) III 期研究比較了FOLFOX4 、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV （ IFL）方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康（ IROX）方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 。 FOLFOX 方案在有效率 、 PFS和總生存時(shí)間 （ overallsurvival， OS）方面均優(yōu)于后兩種方案16。 NCCN 推薦 FOLFOX 可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 目前廣泛使用的mFOLFOX6 方案，奧沙利鉑采用 85mg/m 2 第一天靜脈滴注2 小時(shí)，每 2

13、周重復(fù)的給藥方法。 NO16966A III 期研究對(duì) 2034 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的 CapeOX 方案和 FOLFOX 方案的療效 ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS 相似（ 8.0 個(gè)月 vs 8.5 個(gè)月）， 表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中， CapeOX 方案不劣于 FOLFOX 方案 17 。1.4伊立替康. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其能選擇地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，對(duì) DNA 空間構(gòu)型 、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過(guò)程具有十分重要的干預(yù)功能，使 DNA 單鏈及雙鏈斷裂 ，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞

14、凋亡。CALGB 89803 研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV （ IFL）方案和單用5-FU/LV 治療 III 期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示 IFL 組的 OS（ P =0.74 ）或 DFS（ P =0.84 ）均沒(méi)有提高 ，并且 IFL 組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大18 。 此外 PETACC-3 研究和 FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV （FOLFIRI）方案用于結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)于5-FU/LV 方案 19-20 。 因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療 。FOLFIRI 方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與

15、FOLFOX 相對(duì)的證據(jù)來(lái)自 GERCOR 交叉研究 。 在這項(xiàng)研究中 ，患者開始治療時(shí)用 FOLFIRI 或 FOLFOX 方案 ，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時(shí)其緩解率 （ 56% vs54% ）和疾病進(jìn)展時(shí)間 （ progression-freesurvival,PFS）（ 8.5 個(gè)月 vs 8.0個(gè)月， P =0.26 ）相似 21 。 Colucci 等的 III 期臨床研究進(jìn)一步支持了這個(gè)結(jié)論，該研究比較了FOLFOX 和 FOLFIRI 方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。 兩組患者在緩解率 、 PFS 和 OS 方面均沒(méi)有顯著差異 22 。

16、基于上述證據(jù)， NCCN 推薦 FOLFIRI 方案（伊立替康 180mg/m 2 靜脈滴注 ，第一天 ；LV400 mg/m 2 靜脈滴注 2 小時(shí) ，第 1 天，隨后 5-FU 400 mg/m 2 靜脈推注 ，然后 5-FU1200 mg/m 2/ 天 ×2天持續(xù)靜脈滴注 46-48 小時(shí)；每 2 周重復(fù) ）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .1.5西妥昔單抗西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點(diǎn)的IgG1 型人鼠嵌合型單克隆抗體 。 可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其配體的結(jié)合，通過(guò)抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡 ，減少基質(zhì)金屬

17、蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor ，VEGF) 的產(chǎn)生 ，降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次 ，西妥昔單抗還具有激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道 KRAS 基因的第12 或 13 密碼子突變的腫瘤對(duì)EGFR 抑制劑西妥昔單抗治療不敏感 23 、24 。 因此，對(duì)于已知有KRAS 基因第 12 或 13 密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。CRYSTAL 試驗(yàn)證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用。患者隨機(jī)接受 FOLFIRI加或不加西

18、妥昔單抗 。結(jié)果顯示 ,對(duì)于 KRAS野生型的患者 ，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善 （ 9.9 個(gè)月 vs 8.7 個(gè)月， P =0.02 ）25 。對(duì)隨機(jī) II 期試驗(yàn) OPUS 數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn) ，對(duì)于 KRAS 野生型的患者，與單用 FOLFOX 相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX 能使客觀緩解率提高 （57%vs 34%， P =0.0027 ）和 PFS（8.3 個(gè)月 vs 7.2 個(gè)月，P =0.0064 ）顯著提高 26。值得注意的是 ，近期一些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療一線治療 KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來(lái)任何的額外獲益。III 期研

19、究 NORDIC-VII 顯示，西妥昔單抗加入 FLOX 方案并未帶來(lái) PFS或 OS 的獲益 27 。此外，COIN 研究也發(fā)現(xiàn) ，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX 或 CapeOX 一線治療 KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 ，與單純化療相比 ，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長(zhǎng)患者OS（ 17.0 個(gè)月 vs 17.9 個(gè)月 ,P =0.67 ）或 PFS（8.6 個(gè)月 vs 8.6 個(gè)月，P =0.60 ）2. 學(xué)習(xí)幫手 .專業(yè)整理 .8。目前 NCCN 指南推薦 FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗 （首次 400mg/m 2，之后 500mg/m 2，每 2 周重復(fù)）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1.6貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF-A 的 149 KD 的重組人類單克隆IgG1 抗體 。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免 VEGF 與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間