中藥對糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)研究概況

1、中藥對糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)研究概況(1)    【關(guān)鍵詞】  中藥；藥理作用；糖皮質(zhì)激素受體；綜述糖皮質(zhì)激素受體(glueocorticoid receptor,GR)是核受體超家族的一員,是一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化因子。GR幾乎存在于所有有核細胞的胞漿中,分子量為9095 kD,其主要功能是介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素(GC)發(fā)揮作用。GC進入靶細胞后,與胞漿中的GR結(jié)合形成GC-GR復(fù)合物,后進入細胞核,與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合,調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的合成,從而發(fā)揮不同的生物效應(yīng)1。研究表明,GR的數(shù)量及其親和力是GC療效的決定因素之一2。然而,無論是在

2、體外培養(yǎng)細胞,還是在動物體內(nèi),在蛋白水平或mRNA水平,GC對GR均有負調(diào)節(jié)作用3。因此,GR與疾病的關(guān)系及對GR的調(diào)節(jié)一直是研究的熱點。近年來,中藥在臨床治療中的地位越來越受到重視,很多學(xué)者致力于中藥對GR影響的研究。筆者從中藥對不同狀態(tài)下的GR的調(diào)節(jié)進行了總結(jié),力圖闡明中藥作用的部分機制,為中醫(yī)藥的現(xiàn)代科學(xué)應(yīng)用提供參考。1  應(yīng)激狀態(tài)下的調(diào)節(jié)應(yīng)激是機體對有害刺激(應(yīng)激原)所做出的適應(yīng)性綜合反應(yīng),主要表現(xiàn)為以下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸興奮為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),目的是使機體抵抗力增強、保持和恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。應(yīng)激反應(yīng)時,體內(nèi)激素分泌增高,其中主要是GC水平的升高,而應(yīng)激反應(yīng)危害

3、機體的主要原因之一,正是由體內(nèi)過高濃度的GC造成的4-5。    研究表明,應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)GC水平升高,而GR水平下降6-7。大鼠在慢性束縛應(yīng)激后期,相關(guān)腦區(qū)GR免疫反應(yīng)強度明顯減弱,而逍遙散、四君子湯和金匱腎氣丸明顯逆轉(zhuǎn)GR的下降趨勢8。長期大運動量遞增負荷訓(xùn)練可使腦組織、胸腺細胞GR含量下降,序貫法給予健脾、補腎中藥可提高胸腺細胞上GR數(shù)目,減少GC對淋巴細胞的抑制作用,使機體的免疫功能得到改善和提高9。束縛制動所致慢性心理應(yīng)激大鼠胸腺GR的核轉(zhuǎn)移率顯著升高,提示其胸腺依賴性免疫功能受到嚴重抑制,加味四逆散能顯著降低胸腺細胞GR的核轉(zhuǎn)移率,顯著減輕GC對胸腺的

4、抑制作用10。研究發(fā)現(xiàn),參附湯、生脈散等經(jīng)典方藥分別對失血性休克和熱損傷模型大鼠肝、腦胞液異常降低的GR水平有明顯的上調(diào)作用11-12；而參附湯亦可增加HL60細胞GR和GR mRNA的含量,對GR的表達有正向調(diào)節(jié)作用,提高GC的生物學(xué)效應(yīng)和抗細胞損傷能力13-14。因此,根據(jù)中藥配伍原理,推斷參附湯、生脈散中上調(diào)GR受體的主要有效藥物可能是人參。進一步研究發(fā)現(xiàn),人參的主要活性成分人參皂苷可減輕失血性休克大鼠GR結(jié)合活性的下降幅度,其作用機制與其促進GR mRNA表達有關(guān)15。由上可見,應(yīng)激狀態(tài)時,GR水平下降,從而進一步導(dǎo)致免疫抑制,抵抗力下降。某些中藥或中藥復(fù)方能夠特異性地提高機體GR水平

5、,增強機體抗應(yīng)激能力,提高對應(yīng)激狀態(tài)的適應(yīng)性和耐受性。而某些中藥組分或單體在其中可能發(fā)揮了主要作用,進一步研究具體是哪味或哪幾味中藥及其配伍在其中發(fā)揮了主要作用,對于闡明中藥方劑抗應(yīng)激的機理及其配伍規(guī)律也具有一定價值。2  疾病狀態(tài)下的調(diào)節(jié)GC是臨床上常用的一類甾體激素類藥物,用于治療哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等。然而,GC的應(yīng)用可以導(dǎo)致GR水平的下降,進而導(dǎo)致機體對激素敏感性的下降甚至出現(xiàn)GC抵抗,這在一些慢性病及長期大量使用激素治療的患者中尤其明顯3；同時,長期大量使用激素常常會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。而某些中藥可以提高激素治療時體內(nèi)GR水平,進而增強GC

6、的療效或降低其用量,減少不良反應(yīng)。2.1  實驗研究呂氏等16研究發(fā)現(xiàn),大鼠哮喘模型激發(fā)后,其胸腺、脾臟、肺組織胞漿GR數(shù)量及親和力均逐日下降。而以補腎、健脾藥物組成的方劑能提高哮喘大鼠肺組織GR結(jié)合位點并促進GR的核轉(zhuǎn)位,并具有對垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的興奮作用,提高其血漿皮質(zhì)酮水平17-18。另外,溫肺化飲方小青龍湯也具有上調(diào)哮喘大鼠肺組織GR的作用19；疏肝理肺方可以提高哮喘大鼠海馬CA3區(qū)GR mRNA表達,保護哮喘大鼠海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能20；益氣溫陽護衛(wèi)湯不同劑量組還可增加哮喘大鼠外周血白細胞GR特異性結(jié)合位點,安全有效地用于防治哮喘21。馮氏等22發(fā)現(xiàn),在重癥急性胰腺炎

7、大鼠模型中存在GR水平的降低,雷公藤多甙可以減輕重癥急性胰腺炎大鼠胰腺及胰外器官的病理損害,其機制可能與上調(diào)GR的表達有關(guān)。創(chuàng)傷后膿毒血癥大鼠GR水平降低,人參皂苷能夠提高其肝胞液及外周血白細胞GR水平,拮抗炎癥反應(yīng)23。大鼠肝臟缺血損傷后,其肝胞液GR結(jié)合活性及mRNA水平均明顯下調(diào),而預(yù)先給予一定劑量的人參皂苷,其GR結(jié)合活性及mRNA水平均明顯升高24。徐氏等25研究發(fā)現(xiàn),甲亢類陰虛大鼠肝胞液GR減少,經(jīng)養(yǎng)陰益氣中藥治療后肝胞液GR回升,接近正常水平,提示陰虛證病理實質(zhì)可能與肝胞液GR數(shù)量減少有關(guān),而養(yǎng)陰藥則可以提高肝胞液GR的數(shù)量。凌氏等26采用熱損傷的方法制作大鼠陰虛模型,經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)

8、模型大鼠肝胞液GR含量明顯減少,用生脈散治療后模型大鼠肝胞液GR的含量上調(diào)；人參的主要成分人參皂苷亦可減少熱損傷大鼠不同臟器GR結(jié)合活性的下降幅度27。補腎中藥能提高老年大鼠低下的GR水平,抑制胸腺細胞糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)移率,改善糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)的抑制作用,提高老年機體胸腺依賴性免疫功能28-30。盧氏等31發(fā)現(xiàn),固脫湯可在一定程度上防止失血休克時GR的減少而不影響血漿GC的水平,為固脫湯抗休克從受體水平提供了依據(jù)。參附湯對失血性休克大鼠腦、肝、胸腺等部位的糖皮質(zhì)激素受體活性有明顯的上調(diào)作用；保護GR,提高機體GC系統(tǒng)在失血性休克過程中的生物學(xué)效應(yīng),可能是其臨床益氣回陽救逆功效的

9、重要作用機制之一32-33。杜氏等34根據(jù)以藥測證的原理,研究了淫羊藿和熟地黃煎劑對GR下調(diào)大鼠模型脾淋巴細胞GR的影響,結(jié)果表明,淫羊藿、熟地黃水煎劑均能不同程度改善氫化可的松引起的GR下調(diào),提高GR的蛋白表達和結(jié)合力；但其作用時間點不一致,提示了其作用機制的差別。    以上研究表明,不同治法的方劑均可提高造模動物的GR水平,其提高GR水平無明顯的器官特異性,提示中藥治療GR相關(guān)疾病的機理可能與此有關(guān)。2.2  臨床研究周氏等35在治療小兒腎病綜合征的研究中發(fā)現(xiàn),加用雷公藤多甙治療與單獨用激素治療具有相同療效,但可明顯減輕激素對GR的抑制程度。腎病型

10、紫癜性腎炎患兒初次入院治療前GR明顯低于健康對照組,使用雷公藤總苷治療后GR較對照組明顯回升,隨訪360個月,復(fù)發(fā)次數(shù)明顯低于對照組,其作用機制之一可能是抵抗GC對GR的下降調(diào)節(jié)作用,從而增強GC治療效應(yīng)36。采用六味地黃丸合用GC、腎氣丸合用GC治療腎病綜合征,與單純GC治療相比,用藥后GR水平明顯高于后者,且近期療效也明顯高于后者37-38。金匱腎氣丸配合激素治療大皰性類天皰瘡臨床治療總有效率明顯高于激素組；而增強大皰性類天皰瘡患者皮損GR的表達,減弱GR表達,進而增強皮膚對糖皮質(zhì)激素的敏感性可能是其發(fā)揮作用的機制39。肖氏等40發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能亢進患者甲狀腺組織GR結(jié)合容量明顯降低,甲狀

11、腺腺癌患者甲狀腺組織GR則無明顯變化,提示甲亢患者GR變化在疾病發(fā)生發(fā)展中可能起一定作用。楊氏等41發(fā)現(xiàn), 甲狀腺功能亢進陰虛患者的GR顯著降低,服用六味地黃丸治療后,其GR水平明顯升高。另外,對52例確診為陰虛的患者做外周血白細胞GR的檢測,得出了相同的結(jié)果42。然而,劉氏等43檢測老年氣陰兩虛患者外周血白細胞GR含量卻高于健康老人。張氏等44測定虛熱證患者外周血白細胞GR的含量也有增高趨勢。以上研究結(jié)果顯示,不同中藥在與激素聯(lián)合治療疾病時,其療效較單獨應(yīng)用激素治療有一定的提高,并可降低復(fù)發(fā)率,顯示中藥在激素依賴性疾病的治療中具有很大的應(yīng)用價值和治療意義。而提高體內(nèi)GR水平、增強機體對GC的

12、敏感性是不同中藥單體/復(fù)方共同的作用機制。3  其他步氏等45研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷d可上調(diào)HL60細胞GR mRNA表達并誘導(dǎo)細胞凋亡。劉氏等46用雷公藤多甙處理正常及去腎上腺大鼠以及體外培養(yǎng)的大鼠脾細胞,能使脾細胞GR數(shù)量增加,說明雷公藤多甙升高GR,與GC對GR的反饋調(diào)節(jié)無關(guān)；同時也升高體外培養(yǎng)細胞GR,提示升高GR可能與直接作用于細胞GR有關(guān)。人參皂苷在體外能上調(diào)GR蛋白表達,增強Dex對GR的轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)47-48。而人參皂苷Rbl可上調(diào)HL60細胞GR mRNA及GR蛋白的表達49；但另一種人參皂苷單體Rg1卻可下調(diào)GR蛋白表達50-51。楊氏等52發(fā)現(xiàn),單純使用GC和單純使

13、用小柴胡湯組大鼠GR數(shù)目均明顯低于對照組,而小柴胡湯與GC合用時GR數(shù)目明顯高于單純使用GC組,各組Kd值差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示小柴胡湯既具有GC樣作用,又能使GC引起的GR降調(diào)作用明顯減弱。給予健康雄性小鼠小柴胡湯及GC,應(yīng)用小柴胡湯后GR位點數(shù)及GR mRNA水平明顯少于正常對照組,但與GC合用時GR位點數(shù)及GR mRNA水平明顯高于單獨應(yīng)用GC組53。趙氏等54發(fā)現(xiàn),使用GC及柴苓湯后,細胞GR數(shù)目明顯減少,而GC加柴苓湯組GR明顯高于GC組,提示柴苓湯對GR的調(diào)節(jié)具有GC樣的降調(diào)作用,又具有明顯的抑制GC引起的降調(diào)作用的雙重影響；進一步研究顯示,半夏、黃芩可能是發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用有效藥物

14、55。本篇論文由網(wǎng)友投稿，讀書人只給大家提供一個交流平臺，請大家參考，如有版權(quán)問題請聯(lián)系我們盡快處理。4  結(jié)語綜上所述,不同的生理、病理狀態(tài)和藥理作用可以引起GR數(shù)量和功能的改變。GR在某些疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過程中有重要作用。而中醫(yī)中藥在調(diào)節(jié)GR的研究上已取得了可喜的成績,并且顯示出廣闊的發(fā)展前景。中藥與GC合用能夠提高療效,減少不良反應(yīng),減少疾病的復(fù)發(fā)。但中藥成分復(fù)雜,其所含的多種成分作用機制不盡相同,某些不同的單體功效甚至相反。而且,不同激素依賴性疾病其靶器官的GR變化也不一致,因此,可以開展多病種的研究,了解不同病種靶細胞GR的變化,可以為臨床治療提供理論依據(jù)?！緟⒖嘉墨I

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