15第15章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)11級臨床醫(yī)學(xué)

1、目錄目錄第第15章章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cellular signal transduction目錄目錄o 細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為變化及效應(yīng)的全過程稱為信號（信號（息）轉(zhuǎn)導(dǎo)）轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 年度年度 重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年年胰島素胰島素frederick grant bantingjohn james richard macleod1936年年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞henry hallett daleotto loewi1950年年腎

2、上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素edward calvin kendallphilip showalter henchtadeus reichstein1970年年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活放及滅活sir bernard katzulf von eulerjulius axelrod1971年年激素作用的第二信使機(jī)制激素作用的第二信使機(jī)制earl wilber sutherland1982年年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)sune k. bergstrmbengt i. samuelssonjohn r. vane1986年年生長因子生

3、長因子stanley cohenrita levi-montalcini年度年度重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制edmond h. fischeredwin g. krebs1994年年g蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用alfred gilman，martin rodbell1998年年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子子robert f. furchgott，louis j. ignarro，ferid murad2000年年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)arvid

4、carlsson，paul greengard，eric r. kandel2001年年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子leland h. hartwellr. timothy huntpaul m. nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制peter agreroderick mackinnon2004 嗅受體及其作用機(jī)制嗅受體及其作用機(jī)制richard axel，linda b. buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解aaron ciechanover，avram hershko，irwin rose目錄目錄第一節(jié)第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概

5、述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述the general information of signal transduction目錄目錄o 目前認(rèn)為，目前認(rèn)為，細(xì)胞（間）信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞（間）信息轉(zhuǎn)導(dǎo)有有神經(jīng)神經(jīng)(電生電生理理)、化學(xué)分子化學(xué)分子(有機(jī)、無機(jī)分子有機(jī)、無機(jī)分子)、直接接觸直接接觸等等途徑。前者主要屬生理學(xué)，后兩者主要屬生物途徑。前者主要屬生理學(xué)，后兩者主要屬生物化學(xué)。但前者往往最終還要通過化學(xué)。但前者往往最終還要通過化學(xué)分子（途化學(xué)分子（途徑）徑）來實(shí)現(xiàn)。來實(shí)現(xiàn)。o 信息物質(zhì)：細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)自身和其它細(xì)信息物質(zhì)：細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)自身和其它細(xì)胞的代謝和功能的各種化學(xué)物質(zhì)。胞的代謝和功能的各種化學(xué)

6、物質(zhì)。目錄目錄細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號受體受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化性、位置變化n細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 目錄目錄一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式膜結(jié)合型兩種形式o 生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號（化學(xué)信號（chemical signaling）。o 化學(xué)信號可以是化學(xué)信號可以是可溶性的（水溶性）可溶性的（水溶性

7、），也可，也可以是以是膜結(jié)合形式的（脂溶性）膜結(jié)合形式的（脂溶性）。 目錄目錄（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的進(jìn)化過程進(jìn)化過程o 化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄（二）可溶性分子信號作用距離不等（二）可溶性分子信號作用距離不等o 多細(xì)胞生物與鄰

8、近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的多細(xì)胞生物與鄰近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性（水溶性、脂溶可溶性（水溶性、脂溶性）性）化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的?；瘜W(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞（靶它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學(xué)通訊化學(xué)通訊。目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：三類：作用距離最遠(yuǎn)的作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（e

9、ndocrine）系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號，一般為信號，一般為激素激素；特點(diǎn)：一般由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成、釋放；通過特點(diǎn)：一般由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成、釋放；通過血液循環(huán)而不是擴(kuò)散到達(dá)靶血液循環(huán)而不是擴(kuò)散到達(dá)靶c c；作用時(shí)效長。這類；作用時(shí)效長。這類c c往往往就是組織學(xué)中典型的屬于上皮組織中的往就是組織學(xué)中典型的屬于上皮組織中的“腺上皮腺上皮”的的“內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌腺c c”。目錄目錄o 屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子，主，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌自分泌（autocrine）。o 特點(diǎn)：通

10、過擴(kuò)散而不是血循環(huán)到達(dá)鄰近靶特點(diǎn)：通過擴(kuò)散而不是血循環(huán)到達(dá)鄰近靶c c，一般，一般作用時(shí)效短。作用時(shí)效短。目錄目錄o 作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 o 特點(diǎn)：由神經(jīng)元突觸前膜釋放，如乙酰膽堿、特點(diǎn)：由神經(jīng)元突觸前膜釋放，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素。其作用時(shí)間更短。（我認(rèn)為，去甲腎上腺素。其作用時(shí)間更短。（我認(rèn)為，此有點(diǎn)類似旁分泌。）此有點(diǎn)類似旁分泌。）目錄目錄o 注意：注意： 上述均為上述均為c c間間信息物質(zhì)（第一信使），而信息物質(zhì)（第一信使），而c c內(nèi)內(nèi)信息物質(zhì)信息物質(zhì)( (見后述見后述) ) ，一般稱

11、為第二信使，一般稱為第二信使，但如果是蛋白質(zhì)分子，就不稱為第二信使而稱但如果是蛋白質(zhì)分子，就不稱為第二信使而稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（見后述為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（見后述) )。目錄目錄神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子化學(xué)信號的分類化學(xué)信號的分類目錄目錄（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)

12、胞外信號細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。也是一種細(xì)胞間直接通訊。 o 細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。目錄目錄二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號o受體（受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能

13、識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂是蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂 。o受體的作用：受體的作用：一是識別外源信號分子，后者也稱為一是識別外源信號分子，后者也稱為配體配體；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)分子可識分子可識別的信號別的信號(第二信使第二信使)，并傳遞至其他分子引起，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞應(yīng)答。 （一）化學(xué)信號通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學(xué)信號通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄o 受體與信號分子結(jié)合的特性：受體與信號分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一

14、性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目錄目錄（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)o 受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性水溶性化學(xué)信號分子和其它化學(xué)信號分子和其它細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。受體在膜表面的分布可以

15、是區(qū)域性的，也可以是散在的。 接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂脂溶性溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素等?；瘜W(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素等。 目錄目錄注意：注意：o 綜上所述，無論何種化學(xué)（信號）分子途徑；綜上所述，無論何種化學(xué)（信號）分子途徑；均需要受體。均需要受體。目錄目錄三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)o 膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種

16、分子參與，形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。o 構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）和小分子活性和小分子活性物質(zhì)物質(zhì)（第二信使，（第二信使，second messenger）。轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白rnarna加工蛋白加工蛋白rnarna轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架nh2aaaaam7gtranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖目

17、錄目錄o 細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的基本方式包括：細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的基本方式包括：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子intracellular signal molecules目錄目錄一、第二信使的濃度和分布變化是一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，年，e

18、. sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclic amp，camp），從而提出了），從而提出了camp是激素在細(xì)胞內(nèi)的第是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學(xué)說。二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學(xué)說。 目錄目錄o 第二信使（第二信使（secondary messenger）：通常將）：通常將c內(nèi)一些傳遞內(nèi)一些傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使。信息的小分子化合物稱為第二信使。o 注意注意： 目前目前“第

19、二信使第二信使”用得很廣泛，但在各種教科書上我沒有用得很廣泛，但在各種教科書上我沒有找到一個(gè)滿意的說法。找到一個(gè)滿意的說法。 從理論上說，從理論上說，c c內(nèi)信息物質(zhì)都應(yīng)是第二信使，但目前公認(rèn)內(nèi)信息物質(zhì)都應(yīng)是第二信使，但目前公認(rèn)的第二信使僅有：的第二信使僅有：caca2+2+、dagdag、ipip3 3、cercer、campcamp、cgmpcgmp等。等。 我是這樣理解的：顧名思義，第二信使就是我是這樣理解的：顧名思義，第二信使就是c c受第一信使受第一信使作用后產(chǎn)生的一些新的化學(xué)物質(zhì)，它也僅起傳導(dǎo)作用所以作用后產(chǎn)生的一些新的化學(xué)物質(zhì)，它也僅起傳導(dǎo)作用所以稱稱“信使信使”，它們多為小分子

20、化合物（但如果是蛋白質(zhì)分，它們多為小分子化合物（但如果是蛋白質(zhì)分子，就不稱為第二信使而稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。子，就不稱為第二信使而稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 目錄目錄o 小分子細(xì)胞內(nèi)信使（小分子細(xì)胞內(nèi)信使（第二信使第二信使）的特點(diǎn)：）的特點(diǎn)： 在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；號的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)。阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋

21、白分子。 目錄目錄( (一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使o 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有camp和和cgmp兩種。兩種。 目錄目錄o camp和和cgmp的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝目錄目錄1核苷酸環(huán)化酶催化核苷酸環(huán)化酶催化camp和和cgmp生成生成 （adenylate cyclase，ac） （guanylate cyclase，gc）目錄目錄2細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶o 細(xì)胞內(nèi)有水解細(xì)胞內(nèi)有水解camp和和cgmp的磷酸二酯酶（的磷酸二酯酶（pde

22、）；）；o pdepde對對campcamp和和cgmpcgmp的水解具有相對特異性；的水解具有相對特異性；目錄目錄3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性o 環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：camp和和cgmp在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子（蛋白激在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子（蛋白激酶酶a，pka），使其發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變），使其發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性?；钚浴 蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多第二信使直接作用的靶分子。多第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶a是是ca

23、mp的靶分子的靶分子o camp作用于作用于camp依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（camp-dependent protein kinase，capk），即蛋白激），即蛋白激酶酶a（protein kinase a，pka）。）。 o pka活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原

24、合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶a激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白h1 、組蛋白、組蛋白 h2bdna聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子creb轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控pka底物舉例底物舉例 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶g是是cgmp的靶分子的靶分子 o cgmp作用于作用于cgmp依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cgmp-depen

25、dent protein kinase，cgpk），即蛋白激），即蛋白激酶酶g（protein kinase g，pkg）。）。 目錄目錄4蛋白激酶不是蛋白激酶不是camp和和cgmp的唯一靶分子的唯一靶分子o 一些離子通道也可以直接受一些離子通道也可以直接受camp或或cgmp的的別構(gòu)調(diào)節(jié)。別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含視桿細(xì)胞膜上富含cgmp-門控陽離子通道門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道門控鈣通道 目錄目錄（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使o具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylgl

26、ycerol，dag） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，aa） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， pa） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，lpa） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（pi-4-phosphate，pip） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，pip2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（inositol-1,4,5-triphosphate，ip3） o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物都

27、是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1. 磷脂酶磷脂酶和和磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化脂類第二信使生成o 催化這些信使生成的酶有兩類：催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（一類是磷脂酶（phospholipase，pl），催），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶c（phospholipase c，plc）；）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（酶類（phosphatidylinositol kinases, piks），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinosi

28、tol，pi）磷酸化。磷酸化。 目錄目錄磷脂酶磷脂酶c催化催化dag和和ip3的生成的生成 o 磷脂酶磷脂酶c（pi-plc，簡稱，簡稱plc）可將）可將pip2分分解成為甘油二酯（解成為甘油二酯（dag）和肌醇三磷酸）和肌醇三磷酸（ip3）。）。pip2甘油二酯（甘油二酯（dag）+ 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（ip3） plc目錄目錄2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 o 脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。構(gòu)象變化。o 第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。

29、效應(yīng)也不同。 目錄目錄ip3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道o ip3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的ip3受體結(jié)合。受體結(jié)合。ip3 ip3受體受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄dag和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶co蛋白激酶蛋白激酶c（protein kinase c，pkc），屬于），屬于絲絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)?；顒?dòng)。

30、opkc作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的pkc同工酶有同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。目錄目錄pip3的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶bo 蛋白激酶蛋白激酶b（protein kinase b，pkb）也是一）也是一類絲類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性

31、區(qū)序列與pka（68）和）和pkc（73）高度同源。）高度同源。目錄目錄o pkb的底物有糖原合酶激酶的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白、核糖體蛋白s6激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑4e-bpi以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白bad等。等。pkb被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號分子。被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號分子。 目錄目錄o pkb在體內(nèi)參與許多重要生理過程：在體內(nèi)參與許多重要生理過程： 參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過程。合成及蛋白質(zhì)合成過程。 pkb還參與多種生長因子如還參與多種生長因

32、子如pdgf、egf、ngf等信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。等信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，程中，pkb亦是關(guān)鍵信號分子。亦是關(guān)鍵信號分子。 目錄目錄（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/l）；）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離

33、ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/l）。）。 目錄目錄o 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 o 胞液胞液ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（泵（ca2+-atp酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄2鈣離子

34、的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)o 鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，cam）可看作是細(xì)）可看作是細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液ca2+濃度升高濃度升高 camcamca2+ ca2+ ca2+ ca2+ cam發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于ca 2+/cam-依賴性激酶（依賴性激酶（cam-k） 。目錄目錄（四）（四）no的信使功能與的信使功能與cgmp相關(guān)相關(guān) o no合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)no生成生成 no合酶合酶 胍氨

35、酸胍氨酸精氨酸精氨酸nhh2nnh2+h2n+coo-nhh2noh2n+coo-no目錄目錄o 三種形式的三種形式的 no合酶（合酶（nitric oxide synthase，nos） 組成型組成型nos (cnos) 可誘導(dǎo)型可誘導(dǎo)型nos（inos）神經(jīng)型神經(jīng)型nos（nnos）內(nèi)皮型內(nèi)皮型nos（enos）nos nos nos 目錄目錄nos主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。經(jīng)末梢

36、。nos分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。nos的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。 目錄目錄o 鈣調(diào)蛋白是鈣調(diào)蛋白是nos的主要調(diào)節(jié)分子，的主要調(diào)節(jié)分子，3種種nos均含均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。o 凡是引起細(xì)胞內(nèi)凡是引起細(xì)胞內(nèi)ca2+升高的信號均有可能作用升高的信號均有可能作用于于nos。 目錄目錄no在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)ono在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。在很多組織、系統(tǒng)發(fā)

37、揮生理或病理作用。 nono作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制adp-adp-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子atpatp酶，運(yùn)鐵蛋白，酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受no激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)no的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、adp-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。目錄目錄

38、o 除了除了no以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，co）、硫化氫（）、硫化氫（sulfureted hydrogen，h2s）的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。 目錄目錄o 1998年美國科學(xué)家費(fèi)里德慕拉德、路易斯伊格納羅和羅伯特佛契哥特，為表彰他們發(fā)現(xiàn)一氧化氮重要的生物學(xué)機(jī)制而共同獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目錄目錄二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。增強(qiáng)或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催

39、化活性；增強(qiáng)或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 o構(gòu)象變化主要引起構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：種效應(yīng)：目錄目錄o 引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：種：化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙?；?、甲基化等；

40、小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如camp激活激活pka； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。變化。 目錄目錄o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號傳遞和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號傳遞和細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞應(yīng)答。 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。o 定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信

41、號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。目錄目錄（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子o 蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。性磷酸化修飾。o 蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o 磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利降低其活性，取決于

42、酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-ohthrsertyr酶蛋白酶蛋白h2opi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 atpadp蛋白激酶蛋白激酶thrsertyr-o-po32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄（二）（二）g蛋白的蛋白的gtp/gdp結(jié)合狀態(tài)決定信號通路結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關(guān)的開關(guān) o 鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，g protein）簡稱）簡稱g蛋白蛋白，亦稱，亦稱gtp結(jié)

43、結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。o g蛋白結(jié)合的核苷酸為蛋白結(jié)合的核苷酸為gtp時(shí)為活化形式，作時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的gtp水解為水解為gdp時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關(guān)閉。途徑關(guān)閉。 目錄目錄1. 介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體g蛋白蛋白亞基亞基（g）、亞基亞基(g) 具有多個(gè)具有多個(gè)功能位點(diǎn)功能位點(diǎn)亞基具有亞基具有g(shù)tp酶活性

44、酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位亞基結(jié)合部位gdp/gtp結(jié)合部位結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 目錄目錄o g蛋白通過蛋白通過g蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（g protein-coupled receptors，gpcrs）與各種下游效應(yīng)分子，如）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、plc聯(lián)系，調(diào)節(jié)各聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種

45、細(xì)胞功能。種細(xì)胞功能。 目錄目錄（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用蛋白質(zhì)的相互作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的過程是由多種分子聚集形成的的過程是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（物（signaling complex）完成的。完成的。 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：保證了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，保證了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會。穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會。目錄目錄蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成

46、復(fù)合物的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復(fù)合物的基礎(chǔ)o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊作用，這是由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 目錄目錄第三節(jié)第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號各種受體介導(dǎo)的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 signal pathways mediated by diff

47、erent receptors 目錄目錄離子通道受體離子通道受體g-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體特性特性離子通離子通道受體道受體g-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個(gè)個(gè)7個(gè)個(gè)1個(gè)個(gè)功能功能離子通道離子通道激活激活g蛋白蛋白激活蛋白酪

48、氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的特點(diǎn)三種膜受體的特點(diǎn)目錄目錄一、一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o 位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與合后，能與dna的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 o 該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺該型受體結(jié)合的

49、信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素素、維甲酸、維生素d等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過核孔受體復(fù)合物的形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。進(jìn)入核內(nèi)。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖目錄目錄激素反應(yīng)元件舉例激素反應(yīng)元件舉例激素舉例激素舉例受體所識別的受體所識別的dna特征序列特征序列腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 5 agaacaxxxtgttct

50、33 tcttgtxxxacaaga 5雌激素雌激素5 aggtcaxxxtgacct 33 tccagtxxxactgga 5甲狀腺素甲狀腺素5 aggtcatgacct 33 tccagtactgga 5目錄目錄二、二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號離子通道型膜受體是化學(xué)信號與電信號轉(zhuǎn)換器與電信號轉(zhuǎn)換器o 離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體稱為配體-門控受體通道（門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配體主要為配

51、體主要為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。目錄目錄乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能目錄目錄乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道離子通道頂部觀頂部觀側(cè)面觀側(cè)面觀目錄目錄乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體功能模式圖功能模式圖目錄目錄o 離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。信號而影響細(xì)胞功能的。o 離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離堿、谷氨酸

52、和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。氨基丁酸的受體。目錄目錄三、三、g蛋白偶聯(lián)受體通過蛋白偶聯(lián)受體通過g蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子發(fā)揮作用靶分子發(fā)揮作用o g蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（gpcr）得名于這類受體的）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體g蛋白結(jié)合，受蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化g蛋白。蛋白。目錄目錄o gpcr是七跨膜受體（是七跨膜受體（serpentine receptor）目錄目錄（一）（一）g蛋白的活化啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的活化啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)o 信號

53、轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體配體+受體受體g蛋白蛋白效應(yīng)分子效應(yīng)分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)目錄目錄g蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)目錄目錄（二）（二）g蛋白偶聯(lián)受體通過蛋白偶聯(lián)受體通過g蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子發(fā)揮作用靶分子發(fā)揮作用 o 活化的活化的g蛋白的蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如胞內(nèi)第二信使的酶，如ac、plc等效應(yīng)分子等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。內(nèi)第二信使的濃度。 o 可以激活可以激活ac的的g蛋白的蛋白的 亞基稱

54、為亞基稱為 s（s 代表代表stimulate）；反之，稱為）；反之，稱為 i（i代表代表inhibit）。）。 目錄目錄g 種類種類 效應(yīng)分子效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使細(xì)胞內(nèi)信使靶分子靶分子asac活化活化camppka活性活性aiac活化活化camppka活性活性aqplc活化活化ca2+、ip3、dagpkc活化活化atcgmp-pde活性活性cgmpna+通道關(guān)閉通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的g 亞基種類及效應(yīng)亞基種類及效應(yīng)目錄目錄促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素促黑素 (msh)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 嗅覺分子嗅覺分子多巴胺多巴胺甲狀旁腺素甲狀旁腺素

55、腎上腺素腎上腺素前列腺素前列腺素e1,e2胰高血糖素胰高血糖素5-ht（1a）、）、5-ht（2）組織胺（組織胺（h2受體）受體）生長激素抑制素生長激素抑制素促黃體激素促黃體激素味覺分子味覺分子利用利用ac-camp-pka轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號目錄目錄o 此外，由于此外，由于g蛋白亞型的不同，形成多種其蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應(yīng)，如他通路和效應(yīng)，如pde-cgmp-na+通道信號通道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、plc-ip3-ca2+/cam-pk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。通路等。 目錄目錄四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信

56、號o 酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 o 這些受體大多為只有這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。稱為單跨膜受體。o 酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有ptk(酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶) 活性和與活性和與ptk偶聯(lián)的受體居多。偶聯(lián)的受體居多。 英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (rtks)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受

57、體、表皮生長因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (tkcrs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、介素受體、t細(xì)胞抗細(xì)胞抗原受體等原受體等receptors tyrosine phosphatase (rtps)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶受體型蛋白酪氨酸磷酸酶cd45receptors serine/threonine kinase (rstk)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors g

58、uanylate cyclase (rgcs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體目錄目錄o 酶偶聯(lián)受體大部分是生長因子和細(xì)胞因子的酶偶聯(lián)受體大部分是生長因子和細(xì)胞因子的受體，它們所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那受體，它們所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。增殖和分化。目錄目錄不同蛋白激酶組成的不同蛋白激酶組成的ptk偶聯(lián)受體信號途徑偶聯(lián)受體信號途徑基本模式相同基本模式相同o ptk偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)相互作用激活自偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)相互作用激活

59、自身或細(xì)胞內(nèi)其他的身或細(xì)胞內(nèi)其他的ptk或絲或絲/蘇氨酸激酶來轉(zhuǎn)導(dǎo)蘇氨酸激酶來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。信號。 o ptk偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：目錄目錄結(jié)合配體結(jié)合配體后受體形成二聚體或寡聚體；后受體形成二聚體或寡聚體；第一個(gè)蛋白激酶被激活第一個(gè)蛋白激酶被激活。對于具有蛋白激酶活性的受體。對于具有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；來說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶

60、；蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；通過蛋白質(zhì)通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；激酶；蛋白激酶通過磷酸化修飾蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反式作用因子式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。細(xì)胞增殖等。 o ptk偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：目錄目錄本章結(jié)束！謝謝大家！本章結(jié)束！謝謝大家