苯丙酮尿癥的篩查和治療進展結果如何

1、苯丙酮尿癥的篩查和治療進展結果如何1苯丙酮尿癥的發(fā)病機理苯丙酮尿癥(Phenylketonuria, PKU)屬常染色體隱性遺傳病，系因苯丙氨酸羥化酶 (Phenylketonuria hydrox-2-lase , PAH理因突變，導致 PAH活性降低或喪失，苯丙氨酸 (Phenylalanine , Phe)在肝臟中代謝紊亂所致。正常情況下苯 丙氨酸代謝的主要途徑是通過肝細胞中PAH轉化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH Phe不能羥化為酪氨酸，而循另一條代謝通路，即 Phe 與-酮戊二酸進行轉氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸 在血液與組織中堆積并排

2、泄于尿液中，形成PKU截止20年，已有超過400種不同位點的PAH基因突變被證實，其中僅 在歐洲就有29種典型的PAH基因突變類型，且分布呈地區(qū)性 1。我國學者對北京地區(qū) PKU患兒的PAH基因突變的研究提 示常見的突變有 R243Q/EX6-96AG/Y356X等2。目前認為我國 北方PAH基因突變的類型與亞洲其他地區(qū)相似，但與歐洲人群 有明顯的差異3 o Phe轉化為酪氨酸的過程中除需PAH外，還必須有四氫生物蝶吟(tetrahydrobiopterin , BH4)作為輔酶 參與。人體內(nèi)的 BH4是由鳥昔三磷酸(guanosinetriphosphate , GTP）,經(jīng)過鳥昔三磷酸環(huán)化

3、水合酶（guanosinetriphosphate cyclohydrase , GTP-CH 6-丙酮酸四氫蝶吟合 成酶（6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase,PTPS刖二氫生物蝶吟還原酶 （dihydrobiopterinreductases , DHPR等一系列酶的催化而合成，PAH GTP-CHDHPRE種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11, 4P15.1-p16.1;而對PTPS®碼基因的研究尚在進行中，上述任一編碼 基因的突變都有可能造成相關酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸發(fā) 生異常累積，亦可發(fā)生PKU2 PK

4、U的臨床表現(xiàn)2.1 智力低下 智力低下是本病的最主要表現(xiàn)?；純河缮?時正常，生后數(shù)月由現(xiàn)嘔吐、易激惹、生長遲緩等現(xiàn)象，未經(jīng) 治療者在49個月就由現(xiàn)明顯的智能發(fā)育落后，語言發(fā)育障 礙尤甚。半歲以內(nèi)智商多在90左右，半歲后迅速降低，1歲后在50左右，3歲后在40左右。智力低下的程度不同，約 60桐于重型低下（IQ50）,余為中、輕型，僅有1%- 4%勺病例智力接近于正常（IQ80）。2.2 驚厥 約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在生后 18個月發(fā) 作，多見于有嚴重智力低下者。發(fā)作類型可為嬰兒痙攣、全身 強直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作。約80%勺患兒有腦電圖異常。癲癇發(fā)作可隨年齡的增長逐漸減輕或自動停止，有的變

5、換發(fā)作形 式。2.3 神經(jīng)、精神癥狀 常見精神行為異常，如興奮不安、 多動攻擊性行為或孤獨樣行為。神經(jīng)系統(tǒng)體征不多見，約 1/3 患兒有不典型體征，如肌張力增加、步態(tài)異常、腱反射亢進、 手部輕微震顫、肢體的重復動作等，嚴重的可由現(xiàn)腦性癱瘓。2.4 色素脫失癥約90%勺患兒表現(xiàn)毛發(fā)變紅、皮膚發(fā) 白、虹膜色淺，但不像白化癥生生時就存在，一般是由生后至 半歲左右逐漸顯著，1歲左右毛發(fā)呈黃色或金發(fā)，色素缺乏的 程度也不像白化癥那樣完全。2.5 其他癥狀 約1/3患兒皮膚干燥，易生濕疹，且對一 般治發(fā)無效。患兒有特殊的發(fā)霉樣氣味或鼠尿味。值得指由的 是，PKU患者往往同時由現(xiàn)上述幾個癥狀，與其他神經(jīng)系統(tǒng)

6、疾 病容易混淆。夏靜4等報道1例PKU患兒1歲后由現(xiàn)皮膚、 毛發(fā)異常，智力發(fā)育遲緩，誤診為腦性癱瘓。GuillemetteJousserand等報道一例54歲的PKU患者表現(xiàn)由鼠尿樣氣味、 四肢麻痹，輕度癱瘓并伴有認知缺損等癥狀5 o可見上述癥狀也不僅局限于嬰幼兒。3 PKU的臨床篩查與檢驗因PKU患兒在2個月內(nèi)沒有明顯癥狀，當臨床癥狀明顯時 嬰兒的智力發(fā)育等已受到不可逆的損傷，且與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀容易混淆，所以加強PKU的臨床篩查和檢驗就顯得尤為重要。新生兒疾病篩查管理辦法（衛(wèi)生部令第64號）將PKU的篩查立為新生兒必須篩查的遺傳代謝病之一。目前國內(nèi) 針對PKU的篩查檢驗方法主要有：（

7、1）化學熒光分析法。嬰兒 由生72h后吃飽高蛋白奶6次以上，針刺足跟內(nèi)采血，滴于采 血濾紙上自然干燥，采用化學熒光分析法測定血清內(nèi)Phe的濃度，1200mol/L則診斷為PKU Phe負荷試驗?；純嚎诜?丙氨酸100ng/kg ,服用前及服用后1、2、3、4h分別測定血 清Phe濃度；或人工喂養(yǎng)高蛋白奶粉 3天后測定血清Phe濃 度，大于或等于 1200mol/L則診斷為PKU6。（3）PCR檢測。 金煜煒等7建立了聯(lián)合應用 PCR單鏈構象多態(tài)性和短串聯(lián)重 復序列連鎖分析方法產(chǎn)前診斷PKU患兒，初步結果表明該方法準確性高，具有較高的臨床應用價值。目前對PKU患者的篩查和臨床檢驗已經(jīng)達到基因水

8、平，如單鏈多態(tài)性PCR僉測、高壓液相色譜定量（HPLC）法等已經(jīng)應用于臨床，為 PKU的早期診斷 和早期治療提供檢驗學依據(jù)和基礎。4 PKU的治療Giovannini M 等7人提由，治療 PKU的主要原則是：（1）給患兒提供適量的苯丙氨酸維持其正常成長;（2）保證攝入足夠其他營養(yǎng)素，如長鏈多不飽和脂肪酸，使患兒能夠保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)；(3)保證患兒對治療的最佳依從性 ;(4)同時考慮到患 兒的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外對PKU的治療主要有以下幾種。4.1 限制苯丙氨酸攝入的傳統(tǒng)飲食療法由于患兒體內(nèi)無法正常代謝苯丙氨酸，所以必須限制攝 入，防止異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚至毒性水平。另一方面，苯 丙氨酸屬

9、于必需氨基酸，缺乏了會影響患兒的發(fā)育，患兒的主 要飲食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同時加入礦 物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)素，可見PKU患者的飲食控制是非常嚴格的8 o飲食療法對于嬰幼兒患者是必要的，但是隨著患 者年齡的增長，其依從性往往下降9,有報道長期堅持苯丙氨酸控制飲食的患兒也會表現(xiàn)由大腦功能受損，智力發(fā)育低于 同等年齡兒童10,所以盡管控制苯丙氨酸飲食對PKU有效，但并不是一種理想的治療方法。4.2 BH4相關藥物治療 如前所述，Phe的代謝除了受苯丙 氨酸羥化酶影響外，也受到 BH4的影響，前者缺乏即為典型 PKU而后者的異常則表現(xiàn)為四氫生物蝶吟異常型。有學者發(fā) 現(xiàn)，莫些PAH缺

10、乏的PKU患者在補充BH4后血漿內(nèi)Phe的水平 有所降低，而BH4反應性的PKU患者單才服用BH4也可取得良 好的效果11。目前的商品化的 BH4為二鹽酸沙丙蝶吟片 (sapropterin dihydrochloride) ,于 20_年 12 月 13 日獲得 XXFDA比準上市，商品名為 Kuvan。大約20%勺PKU患者對沙丙蝶吟的治療有反應，導致血苯丙氨酸濃度的下降12 o而在另一個研究中，采用雙盲的方法對兩組患者進行檢測，6周后，95%勺實驗組患者和9%勺對照組患者的血苯丙氨酸濃度下 降了至少30%提示莫些對BH4反應的患者可以應用沙丙蝶吟 作為治療方法補充飲食治療，甚至可能替換飲

11、食治療13 o但Alberto Ponzone 等14的實驗表明大多數(shù) PKU患者服用BH4 制劑后血漿內(nèi)Phe和酪氨酸的水平與對照組無明顯差異，他們 認為BH4在PKU患者蛋白代謝途徑中的作用還有待于進一步研 究。另外，有些藥物還在實驗階段。如苯丙氨酸解氨酶 (phenylalanine ammonia-lase, PAL) ,該酶存在于肝臟中， 負責飲食中部分苯丙氨酸的降解，具降解產(chǎn)物氨和轉苯乙烯酸 對PKU患者無害。PAL經(jīng)過固定后可永久地降解苯丙氨酸進而 抑制其吸收，動物實驗提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高 于飲食控制15 o其缺點是口服易被腸道內(nèi)的消化酶分解，而 注射又有較強的免疫

12、原性。目前，科學家正在采用體外重組的 方法合成PAL并用于動物實驗16 o目前針對PAH缺乏的基因 治療方法也在研究中?？茖W家們將攜帶表達PAH®因的cDNA的重組腺病毒放置入 PAH缺陷小鼠的肝循環(huán)，10%80%勺肝臟 PAH活性得以恢復，進而保持血清中的苯丙氨酸濃度正常 17 o這一方法的主要問題是轉運效率低和抗重組腺病毒載體 的抗體由現(xiàn)。科學家們試圖應用免疫抑制劑減少干擾腺病毒載體的抗體由現(xiàn)，并在小鼠實驗中取得了一定療效18 o我們期待今后的幾年里，應用一種或多種治療PKU的方法，結合不很嚴格的飲食限制，完全控制PKU患者血苯丙氨酸的水平。然而，在嬰兒期，低苯丙氨酸飲食仍是最優(yōu)選擇。但一旦患者難 以繼續(xù)堅持飲食治療，應該采取一些替換治療。5小結PK