11食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對(duì)策

1、1食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對(duì)策蚌醫(yī)一附院放療科李多杰2發(fā)病率高發(fā)病率高死亡率高死亡率高早診率低早診率低生存率低生存率低3放化療最佳受益人群？放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？輔助化療需要嗎？一三問(wèn)題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？放療最佳劑量？?4一、放化療最佳受益人群？一、放化療最佳受益人群？組別例數(shù)殘留率復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率年生存率年生存率單放 61 61 37 37 59 59 37 37 10 10 0 0同步 62 62 25 25 45 45 21 21 36 36 2626 P PP0.01P0.01P0.0P0.05 5P0.0P0.01 1 P0.001 P0.00

2、1 P0.001P0.001RTOG8501RTOG8501實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機(jī)分為兩組單放64y放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次56Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus T4M0 21例，例，T2M1a1例，例，T3M1a17例，例，T4M1a15例。例。 49例例 (91%) 按規(guī)定完成同步放化療。按規(guī)定完成同步放化療。 18例例 (33%) 臨床完全緩解，其中臨床完全緩解，

3、其中36例例T4期患者有期患者有9例例 (25%) 、18例非例非T4期有期有9例例 (50%) 臨床完全緩解。臨床完全緩解。 主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，4例例 (7%) 治治療相關(guān)死亡療相關(guān)死亡 。 中位隨訪中位隨訪43個(gè)月，中位生存時(shí)間個(gè)月，中位生存時(shí)間 9個(gè)月，個(gè)月， 3年生存率年生存率 23%。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.7 2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術(shù) 3D-CRT 35%同步鉑類化療 中位劑量64GY（50-74GY） 5Y-OS 26.3% 預(yù)后因素：GT

4、V和病灶長(zhǎng)度8Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg per milliliter per

5、minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.9CROSS研究研究10CROSS研究研究11CROSS研究研究12CROSS研究研究13CROSS研究研究14CROSS研究研究15 Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margin

6、s (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001) A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.16Quantifying the benef

7、it of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer 薈萃分析了薈萃分析了2 2篇文獻(xiàn)研究結(jié)果，進(jìn)展期術(shù)前行新輔助放化療篇文獻(xiàn)研究結(jié)果，進(jìn)展期術(shù)前行新輔助放化療 結(jié)果：結(jié)果：pCR者者3年總生存為年總生存為75.0，5年總生存率為年總生存率為50.0 ； 未達(dá)未達(dá)pCR者者3、5年生存率分別為年生存率分別為29.0和和22.6( P 0.025 ) 。 研究結(jié)論：綜合多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)行術(shù)前放化療治療進(jìn)展期研究結(jié)論：綜合多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)

8、行術(shù)前放化療治療進(jìn)展期食管癌，術(shù)后達(dá)食管癌，術(shù)后達(dá)pCR患者患者3、5總生存率均明顯提高。因此，總生存率均明顯提高。因此，行術(shù)前新輔助放化療治療進(jìn)展期食管癌，評(píng)價(jià)術(shù)后行術(shù)前新輔助放化療治療進(jìn)展期食管癌，評(píng)價(jià)術(shù)后pCR對(duì)判對(duì)判 斷患者預(yù)后有重要的意義斷患者預(yù)后有重要的意義 。Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-100117同步放化療后達(dá)同步放化療后達(dá)PET-CRPET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似18Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Associa

9、tion between clinical complete response andpathological complete response after preoperativechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定義為術(shù)前同步放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性定義為術(shù)前同步放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性+PET陰性陰性 pathCR 術(shù)后病理陰性術(shù)后病理陰性

10、Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly

11、different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).19 術(shù)前同步放化療后達(dá)PCR患者治療前分子特征是什么 基礎(chǔ)研究能否找到標(biāo)記20二、放療最佳劑量？二、放療最佳劑量？ RTOG8501 50.4GY 日本 60GY 中國(guó) 教科書(shū) 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放療）2011衛(wèi)生部規(guī)范 50-50.4GY （同步）21Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with El

12、ective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本實(shí)驗(yàn)CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關(guān)死亡5.3%050.4GY22 科學(xué)合理的個(gè)體化劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤放療敏感性23三、靶區(qū)如何勾畫？三、靶區(qū)如何勾畫？24251. 局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因2. 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確性提高：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確性提高：PET-CT、腔內(nèi)超聲、腔內(nèi)超聲、CT

13、3. 8501試驗(yàn)確立了同步放化療的地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射試驗(yàn)確立了同步放化療的地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射3級(jí)級(jí)以上毒副作用增加，患者依從性降低以上毒副作用增加，患者依從性降低4. 化療藥物對(duì)隱匿病灶的作用化療藥物對(duì)隱匿病灶的作用5. Grills等推測(cè)區(qū)域淋巴結(jié)存在低劑量的放射劑量效應(yīng)，累及等推測(cè)區(qū)域淋巴結(jié)存在低劑量的放射劑量效應(yīng)，累及野照射區(qū)域淋巴結(jié)接受照射劑量曲線為處方劑量的野照射區(qū)域淋巴結(jié)接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產(chǎn)生背景累及野照射產(chǎn)生背景26272829Cancer Letters 357 (2015) 69743031淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最重要考量因素淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能

14、力是最重要考量因素 局部中晚期局部中晚期 N- N+ 術(shù)后術(shù)后T3 N- N+32 RTOG PF 同步同步2周期，輔助周期，輔助2周期周期 日本日本9906 PF 同步同步2周期，如緩解周期，如緩解+2周周期，無(wú)效改挽救性手術(shù)期，無(wú)效改挽救性手術(shù) 國(guó)內(nèi)食管癌診治規(guī)范對(duì)于鱗癌不推薦術(shù)國(guó)內(nèi)食管癌診治規(guī)范對(duì)于鱗癌不推薦術(shù)后化療，腺癌推薦化療后化療，腺癌推薦化療 鱗癌要不要化療？鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？33四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？食管癌放療失敗模式食管癌放療失敗模式局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)約約50-70%50-70%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約約20-40%20-40%

15、復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)+ +轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移約約10-30%10-30%34 黃某，黃某，64歲，歲，2008年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移 TP化療化療6周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解 2011年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解 2012年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解 2013年肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，肝功能衰竭死亡年肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，肝功能衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？35既往個(gè)體化醫(yī)學(xué)存在哪些問(wèn)題？既往個(gè)體化醫(yī)學(xué)存在哪些問(wèn)題？36治療不足？治療過(guò)度？治療不足？治療過(guò)度？37放化療最佳受益人群？放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？輔助化療需

16、要嗎？一三問(wèn)題與挑戰(zhàn)問(wèn)題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？放療最佳劑量？放療敏感性放療敏感性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力血行轉(zhuǎn)移能力血行轉(zhuǎn)移能力對(duì)策對(duì)策38基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想 1. 1.放療敏感不易轉(zhuǎn)移放療敏感不易轉(zhuǎn)移 放療治愈放療治愈 2.2.放療敏感容易轉(zhuǎn)移放療敏感容易轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗 3.3.放療不敏感不易轉(zhuǎn)移放療不敏感不易轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)失敗局部復(fù)發(fā)失敗 4.4.放療不敏感容易轉(zhuǎn)移放療不敏感容易轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)+ +遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39一、腫瘤分子分型研究概況一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究

17、現(xiàn)狀二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀三、食管癌分子分型研究方法三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的臨床意義四、食管癌分子分型的臨床意義對(duì)策-食管癌分子分型與個(gè)體化治療食管癌分子分型與個(gè)體化治療40一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況 隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入分子水平時(shí)代，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷(金標(biāo)準(zhǔn))已不能滿足腫瘤學(xué)研究發(fā)展的需求(臨床病理) 從分子水平上尋找對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制、治療手段及預(yù)后判斷有價(jià)值的標(biāo)記物進(jìn)行研究已成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)（分子病理）41 腫瘤分子分型 (molecular classification) 這個(gè)名詞最早出現(xiàn)于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)于 1999年1月公布的

18、一份研究項(xiàng)目建議書(shū)。 通過(guò)綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎(chǔ)從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的分類體系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況42 1999 年Golub 及其同事發(fā)表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。 此后基于表達(dá)差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開(kāi)展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況43一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況

19、44一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況45食管癌組織學(xué)診斷不足之處：不能反映食管癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)異質(zhì)性;不能有效的用于評(píng)估患者預(yù)后;不利于指導(dǎo)和選擇治療方案1. 缺少分子標(biāo)記物支持和循證依據(jù)；46“十一五十一五”國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863863計(jì)劃）計(jì)劃） 生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域20062006年度重大、重點(diǎn)項(xiàng)目課題清單年度重大、重點(diǎn)項(xiàng)目課題清單 47484950 利用46對(duì)食管鱗癌的癌細(xì)胞及癌旁組織，檢測(cè)了含有509個(gè)成熟MicroRNA的芯片，發(fā)現(xiàn)7個(gè)MicroRNA，可以有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，h

20、as-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關(guān)。二、食管癌分子分型現(xiàn)狀二、食管癌分子分型現(xiàn)狀51 生存分析顯示has-mir-103/107的高表達(dá)對(duì)于食管鱗癌預(yù)后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。 研制了has-mir-103/107食管鱗癌預(yù)后判斷檢測(cè)試劑盒，申請(qǐng)了國(guó)家及國(guó)際專利“用于食管癌診斷、預(yù)后和提高生存率的方法與組合物”，專利號(hào)200680019815.8二、食管癌分子分型現(xiàn)狀二、食管癌分子分型現(xiàn)狀52二、食管癌分子分型現(xiàn)狀二、食管癌分子分型現(xiàn)狀53染色體變異染色體變異分子

21、遺傳學(xué)信息分子遺傳學(xué)信息基因、蛋白表達(dá)基因、蛋白表達(dá)基因突變基因突變基因甲基化基因甲基化遺傳易感性遺傳易感性線粒體異常線粒體異常血清標(biāo)志物血清標(biāo)志物分子分型分子分型 個(gè)體化治療及分子靶向藥物研發(fā)個(gè)體化治療及分子靶向藥物研發(fā)三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法54基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未明顯降低。死亡率未明顯降低。55三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法56轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法57四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測(cè)放療

22、敏感性預(yù)測(cè)58四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測(cè)放療敏感性預(yù)測(cè)59四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測(cè)放療敏感性預(yù)測(cè)60 日本學(xué)者日本學(xué)者Yamasaki Yamasaki 等研究等研究7777例例ESCCESCC患者，結(jié)果顯示化療敏患者，結(jié)果顯示化療敏感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型p53p53和野生型和野生型p53p53的比例分別是的比例分別是16.716.7和和65.965.9，顯示突變型，顯示突變型p53p53與與ESCCESCC化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián)化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián) BlanchardBlanchard等同期化放療治療等

23、同期化放療治療5757例例ESCCESCC患者，患者， 發(fā)現(xiàn)盡管患發(fā)現(xiàn)盡管患者血清者血清P53P53抗體水平與近期療效無(wú)關(guān)，多因素分析結(jié)果卻顯抗體水平與近期療效無(wú)關(guān)，多因素分析結(jié)果卻顯示高濃度血清示高濃度血清P53P53抗體水平是預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后獨(dú)立因子?？贵w水平是預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后獨(dú)立因子。 Yamasaki Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 Ann Surg oncol 2010 ：1717：634-642634-642 Blanchard Blanchard ，BMC Cancer 2012 BMC Cancer 2012 ；1212：119119四、食管癌分子分型

24、意義四、食管癌分子分型意義2放化療療效預(yù)測(cè)放化療療效預(yù)測(cè)61 日日 本本Yamamoto等采用多西紫杉醇等采用多西紫杉醇+順鉑順鉑+ 氟尿嘧啶聯(lián)合氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療化療治療88例例ESCC：其中：其中37例為新輔助化療，結(jié)果例為新輔助化療，結(jié)果EGFR過(guò)表達(dá)與其病理完全緩解有關(guān)過(guò)表達(dá)與其病理完全緩解有關(guān)( P=0.004)；在；在51例單純化療例單純化療者中，多因素分析顯示者中，多因素分析顯示EGFR過(guò)表達(dá)是化療敏感的獨(dú)立預(yù)測(cè)過(guò)表達(dá)是化療敏感的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子因子 李強(qiáng)等同期化放療一線治療李強(qiáng)等同期化放療一線治療35例例ESCC患者，患者，EGFR陽(yáng)性者陽(yáng)性者完全緩解率完全緩解率57.7(15

25、/2 6), 而陰性者僅而陰性者僅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，認(rèn)為，認(rèn)為EGFR可能有助于預(yù)測(cè)同步放化療敏感性可能有助于預(yù)測(cè)同步放化療敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李強(qiáng)，山東大學(xué)學(xué) 報(bào)( 醫(yī)學(xué)版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義2放化療療效預(yù)測(cè)放化療療效預(yù)測(cè)62CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Th