發(fā)育生物學神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育

1、會計學1發(fā)育生物學神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)育生物學神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育一、一、神經(jīng)管的形成神經(jīng)管的形成 神經(jīng)管神經(jīng)管(neural tube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱為neurulation。其其方式分方式分primary neurulation和和secondary neurulation兩種。兩種。 1. Primary neurulation: 由外胚層細胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。由外胚層細胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。 神經(jīng)

2、系統(tǒng)的發(fā)生（神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生（development of nerve systemdevelopment of nerve system）包括）包括腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)的發(fā)生和周圍神經(jīng)的發(fā)生。神經(jīng)系統(tǒng)起源于神經(jīng)外胚層。神經(jīng)系統(tǒng)起源于神經(jīng)外胚層, ,由神經(jīng)管和神經(jīng)嵴分化而來。由神經(jīng)管和神經(jīng)嵴分化而來。人胚胎第三周初，在脊索的誘導下出現(xiàn)了由神經(jīng)外胚層構(gòu)成的神經(jīng)板。隨著脊索人胚胎第三周初，在脊索的誘導下出現(xiàn)了由神經(jīng)外胚層構(gòu)成的神經(jīng)板。隨著脊索的延長，神經(jīng)板也逐漸長大并形成神經(jīng)溝，神經(jīng)溝從相當于枕部體節(jié)的平面上向的延長，神經(jīng)板也逐漸長大并形成神經(jīng)溝，神經(jīng)溝從相當于枕部體節(jié)的平面上

3、向頭尾兩端愈合成管，頭尾兩端各形成一個開口，稱為前神經(jīng)孔和后神經(jīng)孔。前神頭尾兩端愈合成管，頭尾兩端各形成一個開口，稱為前神經(jīng)孔和后神經(jīng)孔。前神經(jīng)孔在胚胎第經(jīng)孔在胚胎第2525天左右閉合，后神經(jīng)孔在胚胎第天左右閉合，后神經(jīng)孔在胚胎第2727天左右閉合，于是形成一個天左右閉合，于是形成一個完整的神經(jīng)管。神經(jīng)管的前端膨大，演變?yōu)槟X，神經(jīng)管的后端較細，演變?yōu)榧顾柰暾纳窠?jīng)管。神經(jīng)管的前端膨大，演變?yōu)槟X，神經(jīng)管的后端較細，演變?yōu)榧顾?。神?jīng)管還發(fā)育為神經(jīng)垂體、松果體和視網(wǎng)膜等。神經(jīng)嵴的細胞分化為周圍神經(jīng)。神經(jīng)管還發(fā)育為神經(jīng)垂體、松果體和視網(wǎng)膜等。神經(jīng)嵴的細胞分化為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，腎上腺

4、髓質(zhì)的嗜鉻細胞、黑色素細胞、濾泡旁細系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞、黑色素細胞、濾泡旁細胞、頸動脈體胞、頸動脈體型細胞等。型細胞等。 特點：特點：神經(jīng)管由胚神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細胞組成的實心索胎內(nèi)細胞組成的實心索中空而成。中空而成。 鳥類、哺乳類、兩鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神棲類動物胚胎的后部神經(jīng)管及魚類胚胎的全部經(jīng)管及魚類胚胎的全部神經(jīng)管的形成采取此種神經(jīng)管的形成采取此種方式。方式。 1.Organizer mesoderm 誘導神經(jīng)管的形成誘導神經(jīng)管的形成 兩棲動物胚胎胚孔背唇誘兩棲動物胚胎胚孔背唇誘導第二胚軸形成的作用叫做導第二胚軸形成的作用叫做primary em

5、bryonic induction二、二、神經(jīng)神經(jīng)誘導作用誘導作用 主要胚胎誘導作用也存在于其它物種上主要胚胎誘導作用也存在于其它物種上鴨的鴨的Hensens node移植到雞胚上誘導一個次級胚軸形成移植到雞胚上誘導一個次級胚軸形成 神經(jīng)誘導作用的機制神經(jīng)誘導作用的機制 組織中心產(chǎn)生的信號分子組織中心產(chǎn)生的信號分子(如如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信號可拮抗腹部化信號(如如BMP4)，從從而使其附近的外胚層細胞朝預置而使其附近的外胚層細胞朝預置的神經(jīng)命運發(fā)育。的神經(jīng)命運發(fā)育。三、三、神經(jīng)管的分化神經(jīng)管的分化 1.腦的分區(qū)腦的分區(qū) 2. 后腦的分區(qū)后腦的分區(qū)

6、 脊椎動物后腦一般都再脊椎動物后腦一般都再分出多個分出多個菱腦原節(jié)菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個菱腦原節(jié)是每個菱腦原節(jié)是一個發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細胞一個發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細胞可交換，而節(jié)間不能交換。可交換，而節(jié)間不能交換。 后腦產(chǎn)生控制面部和頸后腦產(chǎn)生控制面部和頸部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴細胞分化出周邊神經(jīng)和面部細胞分化出周邊神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。骨骼和結(jié)締組織。Hox基因在不同的基因在不同的后腦區(qū)域有不同的表達譜后腦區(qū)域有不同的表達譜Hox基因在菱腦原節(jié)表基因在菱腦原節(jié)表達的轉(zhuǎn)基因動物模型達的轉(zhuǎn)基因動物模型 Hoxb2的一個增強子的一個增強子使使lacZ在在r

7、3和和r5中表達；中表達；而而Hoxb1的一個增強子的一個增強子使堿性磷酸酶在使堿性磷酸酶在r4表達。表達。四、四、神經(jīng)元的分化神經(jīng)元的分化1.神經(jīng)元命運的確定神經(jīng)元命運的確定lateral inhibition 跨膜蛋白跨膜蛋白Delta和和Notch的相互作用在神經(jīng)元命運確定中起關(guān)鍵作用。的相互作用在神經(jīng)元命運確定中起關(guān)鍵作用。二者互作后，二者互作后，Notch通過一系列反應抑制通過一系列反應抑制NeuroD和和Neurogenin的表達。的表達。Neurogenin是激活是激活Delta表達所必需的。表達所必需的。2.脊髓沿脊髓沿DV軸線的分化軸線的分化 脊髓沿背腹軸線的不同區(qū)域的細脊髓

8、沿背腹軸線的不同區(qū)域的細胞有不同的發(fā)育命運胞有不同的發(fā)育命運.脊髓沿脊髓沿DV軸分化的機制軸分化的機制 腹部命運：腹部命運：決定于來自脊索和決定于來自脊索和floor plate的信號。將脊索置于脊髓的側(cè)面或背的信號。將脊索置于脊髓的側(cè)面或背部，其接觸的脊髓部位將形成第二個部，其接觸的脊髓部位將形成第二個floor plate, 附近分化出附近分化出motor neuron, 但背部但背部標志基因標志基因pax3和和pax7的表達受抑制。的表達受抑制。 腹腹部信號分子是部信號分子是Sonic Hedgehog，其不同其不同的濃度決定了不同的腹部命運的濃度決定了不同的腹部命運(高濃度誘導高濃度誘

9、導motor neurons,而低濃度誘導而低濃度誘導C. neurons)。 背部命運：背部命運：決定于來自神經(jīng)管形成中背決定于來自神經(jīng)管形成中背部外胚層產(chǎn)生的部外胚層產(chǎn)生的BMP4和和BMP7,它們能夠它們能夠誘導脊髓背部細胞表達誘導脊髓背部細胞表達BMP4和和Dorsalin-1。 背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓細胞分化的位置信息。細胞分化的位置信息。如將如將notochord去去除后，除后，Dorsalin的表達區(qū)就向腹部擴展。的表達區(qū)就向腹部擴展。SHH BMP4、BMP7 BMP4、BMP7 BMP4Dorsalin-1SHH 五、神經(jīng)元的生長

10、和凋亡五、神經(jīng)元的生長和凋亡1.神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu) 神經(jīng)元一般包括神經(jīng)元一般包括4個組成部分：個組成部分：soma, dendrites, axon, growth cone. 軸突絕緣層髓鞘軸突絕緣層髓鞘(myelin sheath)： 由神經(jīng)膠質(zhì)細胞圍繞由神經(jīng)膠質(zhì)細胞圍繞axon形成的多層膜系統(tǒng)，以防止電脈沖形成的多層膜系統(tǒng)，以防止電脈沖在傳輸過程中損耗。外周神經(jīng)元的髓鞘由在傳輸過程中損耗。外周神經(jīng)元的髓鞘由Schwann cell形成，而形成，而中樞神經(jīng)元中樞神經(jīng)元oligodendrocytes形成。形成。2. Guidance for axon growth 神經(jīng)軸突的生長神經(jīng)

11、軸突的生長首先決定于其自身表首先決定于其自身表達的基因產(chǎn)物。達的基因產(chǎn)物。 神經(jīng)軸突的生長也決定于其所處的神經(jīng)軸突的生長也決定于其所處的環(huán)境因素環(huán)境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環(huán)境因素某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環(huán)境因素包括其伸展途徑中的組織結(jié)構(gòu)、胞外基質(zhì)成分、相鄰細胞的表面特性。包括其伸展途徑中的組織結(jié)構(gòu)、胞外基質(zhì)成分、相鄰細胞的表面特性。神經(jīng)管中的神經(jīng)管中的netrin分泌蛋白對連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長具有吸引作用分泌蛋白對連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長具有吸引作用體節(jié)生骨區(qū)中的體節(jié)生骨區(qū)中的ephrin對對mot

12、or neuron的生長起排斥作用的生長起排斥作用昆蟲肢體中跨膜蛋白昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經(jīng)對感覺神經(jīng)元的生長起排斥作用元的生長起排斥作用神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用由靶細胞分泌的由靶細胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種等是近距離趨向因子，某種因子對一種神經(jīng)元起吸引作用，但可能對另一種神經(jīng)元起排斥作用。因子對一種神經(jīng)元起吸引作用，但可能對另一種神經(jīng)元起排斥作用。3. Synapse formation 當神經(jīng)元的生長當神經(jīng)元的生長錐抵達靶位錐抵達靶位(肌細胞、肌細胞、其它神經(jīng)元、腺體其它神經(jīng)元、腺體)時，時，將在二者間形成特化將在

13、二者間形成特化的連接，即神經(jīng)突觸。的連接，即神經(jīng)突觸。如如運動神經(jīng)元與肌細運動神經(jīng)元與肌細胞間將形成胞間將形成neuro-muscular junction.Agrin誘導乙酰膽堿受體重排和激活其表達的機制誘導乙酰膽堿受體重排和激活其表達的機制4. Neural survival 在中樞和周邊在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，中，50以上的以上的神經(jīng)元將凋亡。神經(jīng)元將凋亡。 一個神經(jīng)元一個神經(jīng)元對肌細胞的激活對肌細胞的激活將引起其它與該將引起其它與該肌細胞接觸的神肌細胞接觸的神經(jīng)元的凋亡。經(jīng)元的凋亡。不同類型的神經(jīng)元的存活需要不同的營養(yǎng)神經(jīng)因子，同類神經(jīng)元在不同的不同類型的神經(jīng)元的存

14、活需要不同的營養(yǎng)神經(jīng)因子，同類神經(jīng)元在不同的發(fā)育階段也需要不同的因子維持存活。發(fā)育階段也需要不同的因子維持存活。六、神經(jīng)嵴細胞六、神經(jīng)嵴細胞 發(fā)生部位發(fā)生部位: 神經(jīng)管神經(jīng)管閉合處閉合處的神經(jīng)管細胞和與神經(jīng)管的神經(jīng)管細胞和與神經(jīng)管相接的外表層細胞，它們間質(zhì)細胞化而成為神經(jīng)嵴細相接的外表層細胞，它們間質(zhì)細胞化而成為神經(jīng)嵴細胞。胞。 特點特點: 具有遷移性。具有遷移性。 分化命運：分化命運：因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不同同?？煞只癁楦杏X、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元可分化為感覺、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞；腎上腺髓質(zhì)細胞；表皮中的色素細胞；和膠質(zhì)細胞

15、；腎上腺髓質(zhì)細胞；表皮中的色素細胞；頭骨軟骨和結(jié)締組織等。頭骨軟骨和結(jié)締組織等。在由神經(jīng)溝愈合為神經(jīng)管的過程中，神經(jīng)溝邊緣與表面外胚層相延續(xù)處的神在由神經(jīng)溝愈合為神經(jīng)管的過程中，神經(jīng)溝邊緣與表面外胚層相延續(xù)處的神經(jīng)外胚層細胞游離出來，形成左右兩條與神經(jīng)管平行排列的索狀細胞，在神經(jīng)外胚層細胞游離出來，形成左右兩條與神經(jīng)管平行排列的索狀細胞，在神經(jīng)管的背外側(cè)和表面外胚層的下方，即為經(jīng)管的背外側(cè)和表面外胚層的下方，即為神經(jīng)嵴神經(jīng)嵴，可分化為可分化為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞、黑色素細胞、濾泡旁細胞細胞、黑色素細胞、濾泡旁

16、細胞、頸動脈體、頸動脈體型細胞等。部分細胞還可變?yōu)殚g充質(zhì)細胞，并由此分化為頭頸型細胞等。部分細胞還可變?yōu)殚g充質(zhì)細胞，并由此分化為頭頸部的骨、軟骨、及結(jié)締組織。因此這部分神經(jīng)嵴組織又稱為中外胚層。部的骨、軟骨、及結(jié)締組織。因此這部分神經(jīng)嵴組織又稱為中外胚層。 軀干神經(jīng)嵴細胞的遷移軀干神經(jīng)嵴細胞的遷移 Dorsolateral migration pathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細胞。節(jié)之間，分化為色素細胞。 Ventral migration pathway: 進入體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，進入

17、體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細胞。有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細胞。 遷移機制：遷移機制：即將遷移前表達即將遷移前表達Slug蛋白蛋白,用反義寡核苷酸抑制用反義寡核苷酸抑制Slug mRNA導致其不遷導致其不遷移；移；E-和和N-cadherin在遷移前表達，在遷移時停止表達。在遷移前表達，在遷移時停止表達。 其它組織對神經(jīng)嵴細胞遷移的影響其它組織對神經(jīng)嵴細胞遷移的影響 體節(jié)細胞的影響體節(jié)細胞的影響: 不同不同AP部位的神經(jīng)嵴細胞都只能從體節(jié)的前半部遷移，部位的神經(jīng)嵴細胞都只能從體節(jié)的前半部遷移，即使將體節(jié)做即使將體

18、節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表達跨膜蛋白旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表達跨膜蛋白Eph成員成員，而神經(jīng)嵴細胞表達其配體，二者的互作產(chǎn)生排斥。而神經(jīng)嵴細胞表達其配體，二者的互作產(chǎn)生排斥。 神經(jīng)管和脊索神經(jīng)管和脊索的影響的影響: 均抑制神經(jīng)嵴細胞的遷移。如果神經(jīng)嵴細胞遷移前將均抑制神經(jīng)嵴細胞的遷移。如果神經(jīng)嵴細胞遷移前將神經(jīng)管沿神經(jīng)管沿DV軸轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)180o,則神經(jīng)嵴細胞向胚胎背部方向遷移。則神經(jīng)嵴細胞向胚胎背部方向遷移。 頭部和胸部神經(jīng)嵴細胞頭部和胸部神經(jīng)嵴細胞 頭部神經(jīng)嵴細胞頭部神經(jīng)嵴細胞:向背側(cè)方向移動，分化為面部軟骨、骨、頭部神經(jīng)元膠質(zhì)向背側(cè)方向移動，分化為面部軟骨、骨、頭部神經(jīng)元膠質(zhì)細胞等。細胞等。 心神經(jīng)嵴心神經(jīng)嵴(cardiac neural crest) :部分后腦后部的神經(jīng)嵴細胞部分后腦后部的神經(jīng)嵴細胞產(chǎn)生主動脈內(nèi)產(chǎn)生主動脈內(nèi)皮細胞皮細胞和和產(chǎn)生主動脈與肺動脈之間的隔膜產(chǎn)生主動脈與肺動脈之間的隔膜. 特點：特點：神經(jīng)管由胚神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細胞組成的實心索胎內(nèi)細胞組成的實心索中空而成。中空而成。 鳥類、哺乳類、兩鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神棲類動物胚胎的后部神經(jīng)管及魚類