核酸與核苷酸代謝藥學(xué)課件

1、第第 十二十二 章章 核酸與核苷酸代謝核酸與核苷酸代謝 內(nèi)內(nèi) 容容 核酸的消化吸收核酸的消化吸收 核酸的核酸的分解代謝分解代謝 核苷酸的核苷酸的生物合成生物合成 掌掌 握握 1 1嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物；嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物； 2 2嘧啶核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物；嘧啶核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物； 3 3嘌呤核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合嘌呤核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合 成途徑的成途徑的原料、主要步驟及特點(diǎn)原料、主要步驟及特點(diǎn)； 4 4嘧啶核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合嘧啶核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合 成途徑的成途徑的原料、主要步驟

2、及特點(diǎn)原料、主要步驟及特點(diǎn)； 5 5脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成； 6 6嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的抗代謝物抗代謝物及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理；及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理； 7 7嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的抗代謝物抗代謝物及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理。及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理。 概 述 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。是一核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。是一 類(lèi)代謝上極為重要的物質(zhì)，幾乎參與細(xì)胞類(lèi)代謝上極為重要的物質(zhì)，幾乎參與細(xì)胞 的所有生化過(guò)程。的所有生化過(guò)程。 來(lái)源來(lái)源 食物核酸的消化吸收食物核酸的消化吸收 細(xì)胞內(nèi)合成細(xì)胞內(nèi)合成( (人體所有細(xì)胞均可合成人體所有細(xì)胞均可合成 核酸核酸 ) ) 核核 蛋蛋

3、白白 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 按蛋白質(zhì)代謝途徑代謝按蛋白質(zhì)代謝途徑代謝 核酸核酸 胃胃 酸酸 單核苷酸單核苷酸 磷酸磷酸 核苷核苷 嘧啶核苷嘧啶核苷 嘌呤核苷嘌呤核苷 核糖或脫核糖或脫 氧核糖氧核糖 嘧啶堿嘧啶堿核糖或脫核糖或脫 氧核糖氧核糖 嘌呤堿嘌呤堿 胰核酸酶胰核酸酶 胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶 嘌呤核苷酶嘌呤核苷酶 嘧啶核苷酶嘧啶核苷酶 第一節(jié)第一節(jié) 核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收 核酸核酸 磷酸磷酸 核苷酸核苷酸 核苷核苷 磷酸磷酸- -戊糖戊糖 堿基堿基 水水 解解 核酸酶核酸酶 核苷酸酶核苷酸酶 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 1. 1. 作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料: :NTP;d

4、NTPNTP;dNTP （最主要功能）最主要功能） 2. 2. 體內(nèi)能量的利用形式：體內(nèi)能量的利用形式：ATPATP、GTPGTP等等 3. 3. 參與代謝和生理調(diào)節(jié)：參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMPcAMP、cGMPcGMP 4. 4. 組成輔酶：如腺苷酸是組成輔酶：如腺苷酸是NADNAD+ +、NADPNADP+ +、FADFAD等的等的 組成成份組成成份 5. 5. 活化中間代謝物：活化中間代謝物：CDP-CDP-膽堿、膽堿、CDP-CDP-膽胺、膽胺、SAMSAM UDPG UDPG、 CDP-CDP-甘油二酯等。甘油二酯等。 6. 6. 酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：ATP,ADP,A

5、MPATP,ADP,AMP等等 7. 7. 作為蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團(tuán)的供體：如作為蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團(tuán)的供體：如ATPATP 核苷酸的生物學(xué)作用核苷酸的生物學(xué)作用 核苷酸核苷酸 一磷酸核苷一磷酸核苷 N NM MP P或或dNdNM MP P 二磷酸核苷二磷酸核苷 N ND DP P或或dNdND DP P 三磷酸核苷三磷酸核苷 N NT TP P或或dNdNT TP P AMPAMP GMPGMP CMPCMP UMPUMP dAMPdAMP dGMPdGMP dCMPdCMP d dT TMPMP ADPADP GDPGDP CDPCDP UDPUDP dADPdADP dGDPdGD

6、P dCDPdCDP d dT TDPDP dATPdATP dGTPdGTP dCTPdCTP d dT TTPTP ATPATP GTPGTP CTPCTP UTPUTP RNA DNA 第二節(jié)第二節(jié) 核酸的分解代謝核酸的分解代謝 一、嘌呤核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝 核苷酸核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 堿基堿基1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 AMPAMP GMPGMP H H （次黃嘌呤）（次黃嘌呤） G G X X （黃嘌呤）（黃嘌呤） 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤黃嘌呤 氧化酶氧化酶 腺嘌呤

7、核苷腺嘌呤核苷 脫氨酶脫氨酶 鳥(niǎo)嘌呤脫鳥(niǎo)嘌呤脫 氨酶氨酶 （二）嘌呤代謝異常：（二）嘌呤代謝異常：高尿酸血癥與痛風(fēng)癥高尿酸血癥與痛風(fēng)癥(gout)(gout) 概念：概念：血中尿酸含量異常升高稱(chēng)高尿酸血癥血中尿酸含量異常升高稱(chēng)高尿酸血癥 正常人血中尿酸含量正常人血中尿酸含量0.120.36mmol/L, 0.120.36mmol/L, 即即2-6mg%,2-6mg%, 男性平均為男性平均為0.27 mmol/L(4.5mg%)0.27 mmol/L(4.5mg%)； 女性平均為女性平均為0.21 mmol/L(3.5mg%)0.21 mmol/L(3.5mg%)。 當(dāng)血中尿酸（鹽）濃度超過(guò)當(dāng)血

8、中尿酸（鹽）濃度超過(guò)8mg/dl8mg/dl時(shí)，即可析出，時(shí)，即可析出， 形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎臟等組形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎臟等組 織，引起疼痛和功能障礙稱(chēng)織，引起疼痛和功能障礙稱(chēng)痛風(fēng)痛風(fēng)。 痛痛 風(fēng)風(fēng) 疾病的分子基礎(chǔ)：疾病的分子基礎(chǔ)： 與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)的與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)的E E的先天性缺陷的先天性缺陷 或功能紊亂，致嘌呤合成過(guò)多有關(guān)?；蚬δ芪蓙y，致嘌呤合成過(guò)多有關(guān)。 治療：治療： 臨床上常用臨床上常用別嘌呤醇別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥，治療痛風(fēng)癥， 別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類(lèi)似，只是分別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類(lèi)似，只是分 子中子中N7C8N7C8互換了位置?；Q了

9、位置。 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇別嘌呤醇 二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶堿嘧啶堿 1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 胞嘧啶胞嘧啶 NHNH3 3 尿嘧啶尿嘧啶 二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H H2 2O O COCO2 2 + NH + NH3 3 - -丙氨酸丙氨酸 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 - -脲基異丁酸脲基異丁酸 - -氨基異丁酸氨基異丁酸 H H2 2O O 丙二酸單酰丙二酸單

10、酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA TACTAC 肝肝 尿素尿素 甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoACoA 琥珀酰琥珀酰CoACoA TACTAC糖異生糖異生 第三節(jié)第三節(jié) 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu) GMPGMP AMPAMP 一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝 嘌呤核苷酸的合成方式嘌呤核苷酸的合成方式 l從頭合成途徑從頭合成途徑 ( (de novo synthesis pathwayde novo synthesis pathway) ) l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 ( (salvage synthesis pathwaysalv

11、age synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸磷酸 核糖核糖、氨基酸氨基酸、一碳單位一碳單位及及二氧化碳二氧化碳等簡(jiǎn)單物等簡(jiǎn)單物 質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核 苷酸的途徑。苷酸的途徑。 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 定義定義 （二）（二）合成地點(diǎn)：合成地點(diǎn)：主要是主要是肝臟肝臟 其次是腸粘膜、胸腺其次是腸粘膜、胸腺 （其余組織如骨髓、脾臟等只能利用（其余組織如骨髓、脾臟等只能利用 分解產(chǎn)生的自由嘌呤堿來(lái)合成核苷酸。）分解產(chǎn)生的自由嘌呤堿來(lái)合成核苷酸

12、。） 細(xì)胞定位：細(xì)胞定位：胞液胞液（主要合成途徑）（主要合成途徑）* * （三）（三）合成原料：合成原料： 磷酸戊糖磷酸戊糖：來(lái)自磷酸戊糖通路：來(lái)自磷酸戊糖通路 aaaa：來(lái)自食物來(lái)自食物or pror pr分解分解 一碳單位一碳單位：由某些：由某些aaaa代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生 CO2CO2：來(lái)自有機(jī)酸脫羧：來(lái)自有機(jī)酸脫羧 NH3NH3：來(lái)自：來(lái)自aaaa 的脫氨基作用的脫氨基作用 COCO2 2 天冬氨酸天冬氨酸 甲?；柞；?（一碳單位）（一碳單位） 甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲?；?（一碳單位）（一碳單位） 谷氨酰胺谷氨酰胺 （酰胺基）（酰胺基） 用同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嘌呤環(huán)的用同位素示蹤

13、實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嘌呤環(huán)的 合成原料（元素來(lái)源）如下：合成原料（元素來(lái)源）如下： 過(guò)程過(guò)程 1. IMP1. IMP的合成的合成 2. AMP2. AMP和和GMPGMP的生成的生成 R-5-PR-5-P （5-5-磷酸核糖）磷酸核糖） ATPATPAMPAMP PRPPPRPP合成酶合成酶 PP-1-R-5-PPP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸） 在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及 天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下 IMPIMP AMP AMP GMP GMP H H2 2N-1-R-5N-1-R-5 -P-P （5 5 -

14、 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 1. IMP1. IMP的合成過(guò)程的合成過(guò)程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GARGAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合合成成酶酶 IMPIMP生成總反應(yīng)過(guò)程生成總反應(yīng)過(guò)程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脫氫酶脫氫酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶 2 2、AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成 AMPAMPADPADPATPATP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPAD

15、PATPATP 激酶激酶 GMPGMPGDPGDP GTPGTP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPADPATPATP 激酶激酶 嘌呤堿的前身物質(zhì)均為簡(jiǎn)單物質(zhì)嘌呤堿的前身物質(zhì)均為簡(jiǎn)單物質(zhì) 天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳單位、一碳單位、COCO2 2 以以磷酸核糖磷酸核糖分子為基礎(chǔ)，先合成分子為基礎(chǔ)，先合成IMPIMP，其次合其次合 成成AMPAMP與與GMPGMP IMPIMP的合成需的合成需5 5個(gè)個(gè)ATPATP，6 6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。 AMPAMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1個(gè)個(gè)ATPATP。 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷

16、酸從頭合成特點(diǎn) 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng) 過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱(chēng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱(chēng) 為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。 （二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑 定義定義 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 ( (adenine adenine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase, APRT, APRT) ) 次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( (hypoxanthine

17、- hypoxanthine- guanine guanine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase, HGPRT, HGPRT) ) 參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶 腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPPRPPAMP AMP + + PPiPPi APRTAPRT 次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 合成過(guò)程合成過(guò)程 嘌呤核苷的重新利用嘌呤核苷的重新利用 腺苷激酶腺苷

18、激酶( (adenosine adenosine kinasekinase) ) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPATPADPADP AMPAMP 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義 l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些 氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。 l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能 進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。 Lesch-Nyhan綜合癥（Lesch-Nyhan syndrome）：也稱(chēng)為自毀容貌癥，是X 一連鎖隱性遺傳的先天性嘌呤代謝缺陷病，見(jiàn)于男性，源于次黃嘌呤 一鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)

19、缺失。缺乏該酶使得 1.次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸； 2.由于HGPRT缺乏，使得分解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆積，PRPP促進(jìn) 嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解產(chǎn)物尿酸增高。 臨床特點(diǎn)：高尿酸鹽血癥引起早期腎臟結(jié)石，逐漸出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀。 患者智力低下,有特征性的強(qiáng)迫性自身毀傷行為，常咬傷自己的嘴唇、 手和足趾，故亦稱(chēng)自毀容貌癥。 嘌呤核苷酸的代謝異常嘌呤核苷酸的代謝異常 自毀容貌綜合征 (Lesch-Nyhan syndrome) 主征：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，強(qiáng)迫 性痙攣，自咬嘴唇、手指致 殘，智力低下 XR：HGPRT完全缺失。發(fā)病 率約1/3.8萬(wàn) 診斷：大多有高尿酸

20、血癥， 酶學(xué)診斷 加強(qiáng)優(yōu)生指導(dǎo)?？僧a(chǎn)前診斷 （三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變 IMPIMP AMPAMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMPXMP GMPGMP NHNH3 3 腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶 鳥(niǎo)苷酸還原酶鳥(niǎo)苷酸還原酶 NADPH+HNADPH+H+ + NADPNADP+ + NHNH3 3 l嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu) 二、嘧啶核苷酸的合成代謝二、嘧啶核苷酸的合成代謝 l從頭合成途徑從頭合成途徑 l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 嘧啶核苷酸的合成方式嘧啶核苷酸的合成方式 （一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成 主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液

21、 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核磷酸核 糖糖、氨基酸氨基酸、一碳單位一碳單位及及二氧化碳二氧化碳等簡(jiǎn)單物等簡(jiǎn)單物 質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶 核苷酸的途徑。核苷酸的途徑。 定義定義 合成部位合成部位 嘧啶合成的元素來(lái)源嘧啶合成的元素來(lái)源 氨基甲氨基甲 酰磷酸酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 合成過(guò)程合成過(guò)程 1. 1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCOHCO3 3- - 氨基甲酰磷氨基甲酰磷 酸合成酶酸合成酶IIII 2 2ATPATP 2 2ADP+PiA

22、DP+Pi 谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶IIII 部位肝線(xiàn)粒體胞漿 底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2 能量消耗2ATP消耗2ATP 產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 調(diào)節(jié)受N-乙酰谷氨酸變構(gòu) 激活調(diào)節(jié) 無(wú) 抑制無(wú)受UMP的反饋抑制 作用參與尿素合成參與嘧啶合成 2. 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成 ATPATPADPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDPUDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATPATP ADPADP UTPUTP CTPCTP合成酶合成酶 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATPATP 谷

23、氨酸谷氨酸 ADP+PiADP+Pi （二）（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATPATP 尿苷激酶尿苷激酶 UMP UMP + +ADPADP 嘧啶嘧啶 + + PRPPPRPP 磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+ + PPiPPi 該酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及該酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及 乳清酸作為底物，但對(duì)乳清酸作為底物，但對(duì)胞嘧啶胞嘧啶 不起作用不起作用 脫氧核苷酸包括嘌呤脫氧核苷酸和脫氧核苷酸包括嘌呤脫氧核苷酸和 嘧啶脫氧核苷酸，其所含的脫氧核糖嘧啶脫氧核苷酸，其所含的脫氧核糖 并非先形成后再與堿基、磷酸結(jié)合，并非先形成后再與堿基、磷酸結(jié)合， 而是通

24、過(guò)相應(yīng)的核糖核苷酸的而是通過(guò)相應(yīng)的核糖核苷酸的直接還直接還 原作用原作用，以，以NADPHNADPH的氫原子的氫原子取代核糖分取代核糖分 子中子中C C2 2上的羥基而生成的。上的羥基而生成的。 脫氧脫氧( (核糖核糖) )核苷酸的生成核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行 （N N代表代表A A、G G、U U、C C等堿基）等堿基） dNDPdNDP + + ATPATP 激酶激酶 dNTPdNTP + + ADPADP dTMPdTMP或或TMPTMP的生成的生成 dUMPdUMP UDPUDP 脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶 dUDPdUDP CTPCTPCDPC

25、DPdCDPdCDPdCMPdCMP 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 N N5 5, N, N10 10- -甲烯 甲烯FHFH4 4FHFH2 2 FHFH2 2還原酶還原酶 FHFH4 4 NADPNADP+ +NADPH+HNADPH+H+ + 脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸 dTMPdTMP 嘌呤核苷酸的合成 總 結(jié) IMP AMP GMP 嘧啶核苷酸的合成 UMP UDPUTPCTP CTP合成酶合成酶 -NH3 脫氧核糖核苷酸的合成 dNDPdNDP + + ATPATP 激酶激酶 dNTPdNTP + + ADPADP （N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基） dUMPdTMP 胸苷酸合酶

26、胸苷酸合酶 FH4-CH3 問(wèn) 題 什么是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)？人體需要的六大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 是什么？ 科學(xué)家把能夠維持機(jī)體正常生命活動(dòng)、保證機(jī)體 生長(zhǎng)發(fā)育和生殖等的外源物質(zhì)，叫做營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)； 人體需要的六大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是糖類(lèi)、脂肪、蛋白質(zhì)、 水、無(wú)機(jī)鹽和維生素 膳食纖維是第七類(lèi)營(yíng)養(yǎng)素。 人體可以合成 如果人體攝入的核酸過(guò)多，將會(huì)分解形成過(guò) 多的核苷酸，進(jìn)而促使尿酸過(guò)量生成，引 起痛風(fēng)。 為什么核苷酸不是人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)？ 從生物化學(xué)的角度看，補(bǔ)充核酸類(lèi)制 品是否有必要？ 飲食中的動(dòng)植物核酸進(jìn)入人體后，并不能被人體 直接吸收，而是一步步被徹底分解成核苷、核 苷酸等正常人都不缺少的普通小分子。 過(guò)多，造成嘌呤分解產(chǎn)物尿素

27、增多 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、 氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物。氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物。 嘌呤類(lèi)似物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤 6-6-巰基鳥(niǎo)嘌呤巰基鳥(niǎo)嘌呤 8-8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜鳥(niǎo)嘌呤等 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等 次黃嘌呤次黃嘌呤 (IMP)(IMP) 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤 (6(6-MP)-MP) _ _ R-5-PR-5-P ATPATP PRPPPRPP合成酶合成酶 PRPPPRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 PRAPRAI

28、MPIMP XMPXMPGMPGMPGDPGDPGTPGTP _ _ 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMPAMPADPADPATPATP 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-(6-MP)MP)作用機(jī)制：作用機(jī)制： 1.1.阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑 6-MP核苷酸 IMP AMP GMP _ _ 6-MP _ _ 次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 6-MP _ _ 2.2.抑制補(bǔ)救合成途徑抑制補(bǔ)救合成途

29、徑 2 2。氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的反應(yīng)氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的反應(yīng) 3 3。甲氨蝶呤：抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫。甲氨蝶呤：抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫 葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 胺核苷酸胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺甘氨酰胺 核苷酸核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨甲酰甘氨 脒核苷酸脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基異咪唑氨基異咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICAR）

30、 IMP 次黃嘌呤次黃嘌呤 （H） PRPPPPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（腺嘌呤（A） GMP = = PRPPPPi 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤(G) 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 MTX MTX 嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物 嘧啶類(lèi)似物嘧啶類(lèi)似物 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-(5-FU)FU) 5-5-FuFu的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用 1 1。結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，本身無(wú)活性，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣?。結(jié)構(gòu)與

31、胸腺嘧啶相似，本身無(wú)活性，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣?酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷( (FdUMPFdUMP) )及三磷酸氟尿嘧啶核苷及三磷酸氟尿嘧啶核苷 ( (FUTP)FUTP)后，才能發(fā)揮作用后，才能發(fā)揮作用 2 2。 FdUMPFdUMP與與dUMPdUMP的結(jié)構(gòu)相似，是的結(jié)構(gòu)相似，是胸苷酸合成酶的抑制劑胸苷酸合成酶的抑制劑， 使使TMPTMP合成受到阻斷合成受到阻斷 3 3?？梢钥梢訤UMPFUMP的形式參入的形式參入RNARNA分子，從而破壞分子，從而破壞RNARNA的結(jié)構(gòu)與的結(jié)構(gòu)與 功能功能 5-5-FuFu FdUMPFdUMP FUTPFUTP 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶

32、功能障礙功能障礙摻入摻入RNARNA dUMPdUMP dTMPdTMP 嘧啶類(lèi)似物：5-Fu 氨基酸類(lèi)似物：氮雜絲氨酸抑制CTP合成 葉酸類(lèi)似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP 核糖結(jié)構(gòu)類(lèi)似物：阿糖胞苷抑制CDP還原 成dCDP 某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物 UMPUMPUTPUTPCTPCTPCDPCDPdCDPdCDP UDPUDPdUDPdUDPdUMPdUMPdTMPdTMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷 氨甲碟呤氨甲碟呤 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 原料原料天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺， 甘氨酸、甘氨酸

33、、CO2CO2，一碳單位一碳單位 天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2 CO2 ， 一碳單位一碳單位 程序程序在在PRPPPRPP的基礎(chǔ)上利用各的基礎(chǔ)上利用各 種原料合成嘌呤環(huán)種原料合成嘌呤環(huán) 各種原料合成嘧啶環(huán)，再各種原料合成嘧啶環(huán)，再 與與PRPPPRPP相連相連 反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié) 終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核 糖焦磷酸激酶糖焦磷酸激酶 終產(chǎn)物反饋磷酸核糖焦磷酸終產(chǎn)物反饋磷酸核糖焦磷酸 激酶激酶 終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò)終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò) 程某些酶活性程某些酶活性 終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò)程某終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò)程某 些酶活性些酶活性 抗代謝物抗代謝物6 6MPMP，6-6

34、-巰基鳥(niǎo)嘌呤，氮巰基鳥(niǎo)嘌呤，氮 雜絲氨酸、雜絲氨酸、MTXMTX等等 5-5-FUFU，氮雜絲氨酸，氮雜絲氨酸，MTXMTX 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物尿酸尿酸-丙氨酸，丙氨酸，-氨基異丁酸氨基異丁酸 嘌呤、嘧啶核苷酸代謝比較嘌呤、嘧啶核苷酸代謝比較 1. 1. 嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要的原料嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要的原料 是：是： A A。天冬氨酸天冬氨酸 B B。谷氨酰胺谷氨酰胺 C C。甘氨酸甘氨酸 D D。CO2 ECO2 E。一碳單位一碳單位 2. 2. 嘌呤環(huán)中的氮嘌呤環(huán)中的氮 原子來(lái)自于：原子來(lái)自于： A A。天冬氨酸天冬氨酸 B B。谷氨酰胺谷氨酰胺 C C。甘氨酸甘氨酸 D D。CO2 ECO2 E。一碳單位一碳單位 3. 3. 嘌呤環(huán)中的碳嘌呤環(huán)中的碳 原子來(lái)自于：原子來(lái)自于： A A。天冬氨酸天冬氨酸 B B。谷氨酰胺谷氨酰胺 C C。甘氨酸甘氨酸 D D。CO2 ECO2 E。一碳單位一碳單位 4. 4. dTMPdTMP合成的直接前體是：合成的直接前體