藥物制劑新技術(shù)課件

1、1,藥物制劑新技術(shù),學習目的與要求】 1.掌握單凝聚法、復凝聚法的微型包囊技術(shù)：固體分散技術(shù)；脂質(zhì)體制備技術(shù)； 2.熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點、基本制法 3.了解其他新技術(shù)（磁性制劑、 前體制劑）應用價值,第一節(jié) 概 述,常釋系統(tǒng)：偏重制劑工藝、表觀質(zhì)量、理化性質(zhì) 長效與靶向系統(tǒng)：偏重劑型因素與體內(nèi)動態(tài)研究的精密化給藥系統(tǒng),關(guān)注劑型中的藥物在體內(nèi)的： 定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、長效,長效系統(tǒng)： 緩釋系統(tǒng)：用藥劑學手段使藥物在體內(nèi)緩慢非恒速一級釋放； 控釋系統(tǒng)：具緩釋系統(tǒng)特點，更精密化的緩慢恒速釋藥過程 靶向系統(tǒng)： 根據(jù)生理特征設(shè)計：定向性，藥物在病灶部位定向釋

2、放發(fā)揮最佳藥效,四種給藥體系長期共存 依據(jù)藥物性質(zhì)和需要制備各種劑型 藥劑學手段：物理、化學、機械等方法,藥物新技術(shù),環(huán)糊精包合技術(shù) 微型包囊技術(shù) 固體分散技術(shù)速效制劑 長效制劑 靶向給藥系統(tǒng),第二節(jié) 環(huán)糊精包合技術(shù),一、 環(huán)糊精性質(zhì)： 二、 CD包合的作用 三、 CD包合物的制備 四、 CD包合物的質(zhì)量評定,一、結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì)： 主分子: 環(huán)狀中空圓筒形的立體結(jié)構(gòu)，空腔（0.61nm） 客分子: 容納 疏水性藥物或基團 兩端開口處親水性：又能以分子形式溶解在水中。 分子膠囊: 一個環(huán)糊精分子類似一個藥用空膠囊,環(huán)糊精種類： -CD、 CD、-CD 應用： -CD在大量生產(chǎn)和包含能力上較CD、

3、-CD要優(yōu)越得多。價格也較低,但后兩者在水中的溶解度要比CD優(yōu)，價格也較貴。 因此，如果是研究增加難溶性藥物溶解度方面則以-CD為優(yōu)； 如果是研究環(huán)糊精包合物方面，仍以CD應用最多,二、CD包合的作用 1. 增加穩(wěn)定性； 2 .增加溶解度 3. 液體藥物粉末化 4. 掩蓋不良氣味 5. 調(diào)節(jié)釋藥速率 6. 提高生物利用度,三、CD的制備,一）飽和水溶液法： 方法步驟： 1。CD +水 飽和溶液； 可溶性藥物 難溶性液體 難溶性藥物有機溶劑溶解,2。CD含藥溶液攪拌30分種以上， 得到CD包合物； 3。固體包合物濾取水洗干燥 4。液體包合物濃縮固體干燥 舉例：冰片CD包合物,二）、研磨法 CD水

4、（1：25）研勻藥物研磨成糊狀低溫干燥有機溶劑洗凈干燥。 （三）、冷凍干燥法,四、 CD包合物質(zhì)量評定,包合物的溶解性能、包合率、收得率驗證檢查： 1。X射線衍射法：以包合物X衍射新物相峰對照空白CD衍射峰的不同及峰的相對強度； 2。熱分析法,3。薄層色譜法 4。顯微法 5。熒光光譜法 6。紫外分光光度法,第三節(jié)微型包囊技術(shù),一、含義特點應用 二、囊心物與囊材 三、制備方法及制備原理 四、質(zhì)量評定,一含義特點應用: （1）微型膠囊、微囊、微囊劑：用囊材(高分子材料)將囊心物(藥物微粉、微滴）包裹而成藥庫型微小膠囊。 （2） 微囊化：制備微囊的過程 （3） 包囊術(shù)：制備微囊的技術(shù) (4) 微囊的

5、粒徑：1-5000m，通常：5-200m,2微囊的形狀：粒狀或圓形3微囊的特點（1) 具有透膜和半透膜性質(zhì)： 囊心物質(zhì)可借壓力、PH值、酶、溫度、提取方法等完全釋放； 小分子透過、大分子不透過,用于酶制劑的特殊用途(防止酶制劑在胃中失活及抗原抗體反應),（2) 使藥物長效化,3） 掩蓋不良嗅味; （4）降低胃腸道的副作用 （5）可作為中間原料制成多種劑型， (6 ) 改善藥物的可壓性和流動性 （7）使液體藥物變固態(tài)， （8）提高藥物的穩(wěn)定性(如易氧化藥物包囊后與外界環(huán)境隔絕,3。 存在問題 （1） 平均粒徑分布的精密控制 （2）囊壁的柔軟性 （3） 囊壁表面電位的控制 （4） 靶點的釋藥速率控

6、制 （5）使抗原性減至最小而組織相溶性增至最大； （6）制備較復雜，缺乏適合所有藥物的包囊法,二、囊心物與囊材 （一）、囊心物 （芯料、核料、內(nèi)相） 組成： 主藥：固體、液體、油狀 附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、控釋的阻滯劑、加速劑等,二）、囊材（包料、衣膜、壁殼、外相） 組成： 天然膠 高分子材料 半合成高分子合成材料 增塑劑 合成高分子材料,1. 天然膠類囊材： 特點: 水溶性、成膜性好、穩(wěn)定; ( 1)明膠： 水中溶解成膠體溶液，帶兩性電荷,等電點以上荷負電、等電點以下荷正電。可降解，無抗原性; 必須以水為介質(zhì)進行包囊； 無法用于遇水易分解的或水溶性藥物； 用量：310,2) 阿拉伯膠：水中膨

7、脹膠溶 由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、 Mg鹽組成，均溶于水，油水界面羧基電離而帶負電荷； 與明膠等量配合使用： 與白蛋白配合作復合囊材， 濃度：310% 含過氧化酶，故80C加熱30分種再包微囊,3) 海藻酸鹽： 褐藻中稀堿提取的多糖。 利用其Ca鹽不溶于水，可用CaCl2 固化成囊 滅菌易引起斷鍵，而使粘度降低 帶負電荷可與明膠配比,2 .半合成高分子材料： 特點：粘度大，成鹽后溶解度增加，易水解、故要新鮮配制、不宜高溫 ( 1) CMC-Na： 水溶性， 帶負電荷; 與明膠配合作復合囊材： 用量: CMC-Na(1%-0.5%)-明膠(3%)以2：1體積混合成復合囊材 與AI2（SO4）

8、2凝聚成CMCAI成囊材,2) MC 水溶性,粘性強, 與明膠PVP等配合作復合囊材 常用濃度:1%-3% (3) CAP： 可溶于PH6以上的水溶液與明膠可作復合囊材,其濃度（3%）; 利用堿性溶液中溶解、在強酸中不溶的特性進行包囊、固化,4) EC： 水不溶性，溶于乙醇,帶負電荷,常與明膠配合包囊 遇強酸易水解，故對強酸性藥物不宜,3. 全合成高分子材料： 特點：成膜性及化學穩(wěn)定性好 (1) PVP，PEG、PVA、聚酰胺等. (2) 可生物降解的合成聚合物： 穩(wěn)定、成球性好、可注射 聚乳酸（PLA）、聚碳酯、PLA-PEG嵌斷共聚物等,4。囊材增塑劑：使囊膜有彈性 PG 甘油 常用量:明

9、膠體積的1020% 鄰苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯,三、制法,一）物理化學法 水相分離凝 聚 法 單凝聚法 復凝聚法 溶劑非溶劑法（有機相分離） 復乳包囊法（液中干燥法,二）化學法 界面縮聚法 輻 射 法,三）物理法 噴霧法 噴霧干燥法 噴霧凍結(jié)法 滴入凍結(jié)法 流化床包衣或空氣懸浮法 多孔離心法 靜電沉積法 鍋包衣法,一、物理化學法 1 .相分離凝聚法 （1）單凝聚法 方法與原理：系將藥物分散于囊材水溶液中，以強電解質(zhì)或強親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，凝聚劑與囊材膠粒上的水合膜中的水結(jié)合，使體系中囊材的溶解度降低而產(chǎn)生相分離，使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊，然后利用囊材的某些理化性質(zhì)使微囊固化

10、，最終成為不可逆微囊,1. 囊材：明膠、CAP等 2介質(zhì)是水（去離子水） ； 3. 適用： 水不溶性固體或液體藥物 工藝流程 1. 以明膠為囊材,藥物（囊心物） 混懸液或乳濁液 10%AC溶液 50攪拌 （調(diào)節(jié)PH3.5-3.8） 滴加60%Na2SO4 15 稀釋液水洗囊 為成囊體系的3倍,分散乳化,3%5%明膠水溶液(囊材,凝聚囊,沉降囊 (可逆,15以下 37%甲醛溶液 (20%NaOH 調(diào)PH8-9） 胺縮醛反應 （明膠與甲醛交聯(lián) 固化） 固化囊 （不可逆囊） 過濾、 水洗至無甲醛味 微囊,以CAP為囊材 油性藥物10g CAP40g 60水1600ml 液體石蠟100ml CAP混懸

11、液 10%NaOH調(diào) PH9.7 CAP溶解液 乳化液,乳化,乳化液 60 20%NaSO4液450ml 滴加、不斷攪拌 凝聚囊 冷卻至10后放置30分鐘 沉降囊 加入冰醋酸10 ml、濾過 固化囊 水洗、空氣中干燥 微 囊,2）復凝聚法 方法與原理： 系利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊,機理： （包封） （明膠）（負電荷高分子材料） （有機酸胺鹽復合物（交聯(lián)物 橋,1. 囊材：明膠阿拉伯膠復合囊材為例: 明膠帶有NH3+，-COO-只需PH值變化可達到目的 阿拉伯膠水溶液分子鍵

12、中僅具-COO- 與阿拉伯膠形成不溶性鹽復合物。 明膠帶有NH3+、-COO-又可與甲醛交聯(lián)而固化 2. 復凝聚法工藝流程,藥物 2.5-5%明膠液 2.5-5%阿拉伯膠液 (混合) 分散乳化 混懸液或乳劑(O/W) 50-55OC 5%Ac溶液 調(diào)節(jié)pH4-4.5 明膠等電點以下 凝聚囊 30-40OC水稀釋、用 量為成囊體系1-3倍 沉降囊,10OC以下 37甲醛液（固化劑） 20NaOH液（調(diào)節(jié)固化 所需pH8-9） 固化囊 水洗至無甲醛 微 囊 制 劑,3 、影響成囊的主要因素： 單凝聚法成囊體系中介質(zhì)水、明膠、硫酸鈉三者產(chǎn)生凝聚的組成范圍三元相圖。 復凝聚法中的介質(zhì)水、明膠、阿拉伯膠

13、三者組成與產(chǎn)生凝聚現(xiàn)象的關(guān)系三元相圖,明膠、水和硫酸鈉單凝聚三元相圖,明膠、阿拉伯膠在PH4.5用水稀釋的復凝聚三元相圖,1） PH值： 主要因素,控制成囊pH、固化pH值 pH3.5以上形成的囊粒小 pH3,5以上形成的囊粒大 （ 2）濃度： 濃度升高，促進膠凝； 濃度降低致一定程度時不能膠凝 正、負電荷囊材濃度均應在5%或3%以下 （3）水稀釋:凝聚后需用成囊體系的1-3倍量進入復凝聚區(qū),4）. 溫度控制： 溫度升高不利膠凝； 溫度越低越易膠凝 凝聚溫度: 50-55 固化的溫度: 5以下 （5）. 電解質(zhì)：凝聚劑強親水性電解質(zhì)：陰離子起主要作用， 膠凝作用強弱次序：SO4=C6H5O73

14、-C4H4O62-C2H3O2-Cl- 陽離子：NaKRbNH4Li 強親水性非電解質(zhì)：乙醇、丙酮,6）其它影響因素: 囊心物與囊材應有適當比例; 藥物太少形成空囊，囊中無物； 速度: 控制PH調(diào)節(jié)時的加酸速度,使兩者緩慢發(fā)生凝聚而成膜均勻; 攪拌:不斷攪拌下加入阿拉伯膠使酸均勻分散,2 . 溶劑非溶劑法 囊心物相： 水溶性、親水性的固體或液體藥物；必須不溶于溶劑相和非溶劑相 囊材相（溶劑相、內(nèi)相）：聚合物溶液藥物混懸于囊材中、在非溶劑相中不溶； 非溶劑相：對聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出,溶劑非溶劑法：在某種聚合物的溶液中，加入一種對該聚合物不可溶的液體（非溶劑），引起相分離而

15、將囊心物包成微囊。 常加包囊促進劑聚烯烴類促進相分離、防粘,舉例： 維生素C微囊： 1. 處方(1) 處方（2） 維生素C粉 QS 維生素C粉 EC QS EC 環(huán)己烷 QS 正己烷 聚烯烴類 QS 二甲苯乙醇液 2. 制法,1. EC 80的環(huán)己烷(囊材溶劑,維生素C,聚合物溶液,攪拌,攪拌下降至室溫,EC液滴析出,VC微囊,聚烯烴類,2,EC,二甲苯乙醇 混合溶劑,VC聚合物溶液,正己烷,滴入,聚合物析出,VC,沉淀,固化,過濾,干燥,3. 復乳包囊法,阿拉伯膠 水溶液 W,EC乙酸乙酯 有機相 O,增塑劑,WO,WOW,阿拉伯膠水溶液,EC 有機溶劑相 增塑劑,乳化（W/O,水相,復乳W

16、/O/W型,減壓除溶劑,干燥,粉末微囊,二、化學法： 系指在液相中起化學反應成囊。 界面縮聚法: 機理:分散相(水相)與連續(xù)相(有機相)的界面發(fā)生單體的縮聚反應而成囊. 制備方法,水相,水,1.6-己二胺、堿,有機相,對苯二甲酰氯,環(huán)己烷,縮聚反應,聚酰胺縮聚物 （囊材,球狀膜殼形微囊,堿性,藥物,介質(zhì)、 連續(xù)相,活性劑,2. 輻射化學法： 囊材（PVA或明膠）呈乳化狀態(tài)，伽馬射線照射囊材使發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)處理得到PVA或明膠的球狀實體微囊，將微囊浸泡于水溶性固體藥物的水溶液，再干燥，得到含藥微囊,物理機械法 藥物在氣相中微囊化 表. 微行包囊方法和他們的適用性及微囊粒子大小 方法 適用的囊心物

17、粒子大小um 鍋包 固體藥物 600-5000 空氣懸浮 固體藥物 35-5000 噴霧干燥 固體藥物 5600 和凍凝 液體藥物,舉例: 大蒜油微囊 【處方 】 大蒜油1.0g 阿拉伯膠粉0.5g 3%阿拉伯膠液4ml 明膠液40ml 5氫氧化鈉液適量 10醋酸溶液適量， 37%甲醛1ml 淀粉適量,大蒜油,明膠 阿拉伯膠粉 水1ml,乳化,初乳,阿拉伯膠液,乳劑,45明膠液,45,AC調(diào)節(jié)PH4.1-4.3,包囊,凝聚囊,攪拌,冷卻,沉降囊,稀釋,固化,固化劑,調(diào)節(jié)PH7.0-7.5,分散,干燥,大蒜油微囊,三、微型膠囊在藥劑中的應用 1.可制成多種劑型 2.使藥物長效化 3.利用囊材可具

18、靶向性 4.提高藥物穩(wěn)定性 5.液態(tài)藥物制成固態(tài) 6.掩蓋藥物氣味 7.對酶制劑的特殊用途,四、微型膠囊的質(zhì)量評定 1.囊形與大小 2.微囊中藥物的溶出度測定 3.微囊中主藥的含量測定,制法小結(jié)： 1物理化學法 （1）水相分離凝 聚 法： 單凝聚法： 明膠 復凝聚法： 明膠 電介質(zhì)SO4 2 適用：不溶于水的固體、液體藥物,阿拉伯 桃膠 CAP 海藻酸鹽,COO,2）溶劑非溶劑法 （有機相分離法） 囊心溶解分散在有機溶劑（二甲苯）中滴于不溶性溶劑（正己烷非溶劑） 適用：水溶性固體、液體藥物 （3）復乳包囊法（液中干燥法）：囊心至有機溶劑乳化W/o，至水中成W/O/W,第三節(jié) 固體分散技術(shù),1.

19、 對于難溶性藥物的速效 重要的性質(zhì)：溶解度、溶出速率、晶型 2對于速效液體藥物速效 重要的性質(zhì)：溶解度、穩(wěn)定性,一固體分散體制備原理 原理：根據(jù)Whitney方程：溶出速度隨分散度的增加而提高。 固體分散體：使藥物粒子形成分子、膠體、或超細狀態(tài)的高分散體，改善難溶性藥物溶解性能 ，提高難溶性藥物的溶解度,一）固體分散體的類型 按藥物在載體中的分散狀態(tài)分： 1 低共熔體：藥物以細微晶狀態(tài)與載體共熔，再迅速冷卻固化呈高度分散的固體分散體。 2固態(tài)溶液（固溶體）藥物以分子狀態(tài)溶解于固體載體中形成均相體系。 3共沉淀物（玻璃態(tài)固熔體）藥物以分子狀態(tài)分散于無定形載體中，不具有明顯的熔點而具有玻璃樣性質(zhì),

20、二） 固體分散體的制備方法 1 熔融法：低共熔體 載體：PEG等 適用藥物：對熱穩(wěn)定的藥物 制法： 關(guān)鍵： 藥物與載體熔點相近 冷卻迅速 固化時間長些,藥物,載體,熔融 混勻,低共熔體,急劇冷卻,固化,2 溶劑法共沉淀物 載體：PVP 適用藥物：對熱不穩(wěn)定、揮發(fā)性 制法： 關(guān)鍵： 分散體中有機溶劑要揮干 否則易引起重結(jié)晶,藥物,載體,溶解,有機溶劑,蒸干溶劑,共沉淀物,3 溶劑熔融法 適用藥物：劑量小、液體、有機溶劑溶解度大的藥物 載體：PEG6000 制法,藥物,有機溶劑溶解 510份,藥物溶劑 載體熔融物,熔融 100份,載體,迅速冷卻固化,存在的問題 1。久貯分散體藥物自發(fā)聚集成晶核、

21、亞穩(wěn)定晶型 穩(wěn)定型晶型,第四節(jié) 靶向給藥體系,靶向給藥系統(tǒng)（Targeted Drugs System TDS）是以生物藥劑學理論設(shè)計的精密化給藥體系，即根據(jù)人體部位特殊生理結(jié)構(gòu)和功能，運用能聚集于病灶部位（靶組織）的載體將藥物 結(jié)合制成藥物+載體的新型藥物，又稱藥物載體系統(tǒng)（drug carrier system,一、含義： 運用載體將藥物有目的的濃集于某特定的組織或部位的給藥系統(tǒng)。 二、特點： 1。病灶部位濃度高、正常細胞內(nèi)濃度 較低，提高療效降低毒性。 2。在病灶部位維持時間長,三、靶向制劑分類： 按制備方法不同可分為: （一）、主動靶向: “導彈”藥物，其特點是藥物加載“歸巢”裝置（h

22、oming devices）包括抗原抗體結(jié)合、體外操縱、向淋巴性靶向三種形式。常用的特異性載體有抗體、激素、糖殘基、受體配體、磁性材料、基因、紅細胞等,二）、被動靶向: 藥物被無特異性載體載入進入血液后不能直接釋放入全身循環(huán)，而是迅速被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的肝細胞（Kupffe細胞），脾的單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system,MPS）作為外源性異物吞噬、降解,被動靶向的靶:是體內(nèi)溶酶體系統(tǒng)，易集中于RES豐富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴結(jié)，而較少進入骨胳、心肌和神經(jīng)組織 。 被動靶向變主動靶向: 在無特異性載體上再加載 特異載體,還可延長藥物的半衰期

23、起到延效作用,按制備劑型分類： 脂質(zhì)體 磁性制劑 毫微型膠囊 靶向給藥乳劑,一、脂質(zhì)體（Liposome） 含義：藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)：類脂質(zhì)雙分子層的生物膜結(jié)構(gòu),特點： 1。靶向性、淋巴定向：被動靶向： 細胞內(nèi)酶分解脂質(zhì)體膜，藥物釋放到達靶部位。 2。細胞的親和性與組織相容性 3。長效作用 4。高效低毒,一)、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)分類： 1 單室脂質(zhì)體：球徑約25nm，水溶性藥物被一層類脂質(zhì)雙分子所包封；脂溶性藥物分散于雙分子層中. 2 多室脂質(zhì)體： 多層的類脂雙分子層被水溶性藥物水膜隔開的聚合體,脂溶性藥物分散于多層雙分子層中. 3. 大多孔脂質(zhì)

24、體： 單層,包封藥量大,二）、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理： 1. 是人工細胞膜 2. 是類脂質(zhì)（卵磷酯 、 膽固醇 ）混合物分子相互間隔、定向排列的雙分子層組成的膜材,三）、 脂質(zhì)體的作用特點 1到達靶部位的定向性 2與細胞膜的親合性 3 長效 4 低毒 5可隨治療要求改變表面性質(zhì) 6可改變動力學性質(zhì),四）、 脂質(zhì)體的制法 1薄膜分散法 制成單室或多室 2注入法 大多孔脂質(zhì)體 3超聲波分散法單室脂質(zhì)體 4冷凍干燥法 不耐高溫的藥物,1薄膜分散法 （1）脂溶性藥物：類脂脂溶性藥物 有機溶劑溶解 置玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，加緩沖液溶解，即得； （2）水溶性藥物：類脂 有機溶劑溶解 玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜； 水溶性

25、藥物緩沖液溶解后再加入玻璃瓶中 ，即得,2注入法 磷脂脂溶性藥物 有機溶劑溶解 注入5060C的磷酸鹽緩沖液中，攪拌除去有機溶劑 大多孔脂質(zhì)體 高壓均質(zhì) 單室脂質(zhì)體,3超聲波分散法 （1）水溶性藥物磷酸鹽緩沖液； （2）脂溶性藥物脂質(zhì)有機溶劑 （3）混合（1）和（2）； （4）攪拌蒸發(fā)除去有機溶劑； （5）超聲波超聲處理，得到單室脂質(zhì)體,4冷凍干燥法 （1）按超聲法制備好脂質(zhì)體 ， （2）加凍結(jié)保護劑 （3）冷凍干燥（控制溫度、真空度） （4）干燥脂質(zhì)體，用前用水型介質(zhì)分散即重新形成脂質(zhì)體,五）、脂質(zhì)體在醫(yī)療上的應用 1作為抗癌藥物的載體 2為抗寄生蟲藥物和抗生素的載體 3為酶和激素的載體 4

26、. 其它應用,六）影響脂質(zhì)體載藥量的因素 1。脂質(zhì)體形成的粒經(jīng)大小 2。類脂質(zhì)磷脂與膽固醇的比例 3。脂質(zhì)體電荷：造成同電荷相斥可包封更多水溶性藥物 4。藥物溶解度,七）脂質(zhì)體的質(zhì)量評定 1。粒經(jīng)大小及形態(tài) 2。包封率 3。滲漏率 4。主藥含量 5。藥物體內(nèi)分布的測定,二、磁性制劑 將藥物與磁鐵性載體包于或分散，在機體中利用體外磁場效應引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位聚集的靶向給藥制劑,一）磁性制劑的靶向性原理 ： 利用體外磁場效應引導藥物進入靶組織定位。 利用較大磁性微球（幾十幾百m）注入血液中引起局部栓塞,藥物在栓塞部位逐漸釋放而獲得定位定向。 3. 磁性小微球（幾十或幾m ），注入血管后被R

27、ES系統(tǒng)吞噬清除，使其在治療淋巴系統(tǒng)白血病及前所述肝癌、腎癌等疾病的治療有顯著定向性,二）特點： 1。降低用藥量，腫瘤患者優(yōu)勢 2。降低肝脾腎等系統(tǒng)損害，集中在腫瘤部位 3。提高療效， 4。磁性物質(zhì)可阻擋倫琴射線，可加載放射性物質(zhì)進行照射而用于局部造影， 5。阻塞腫瘤血管，使腫瘤壞死,二)、磁性制劑的組成 磁性微粒：磁流體：Fe3O4載體，定 期排出， 骨架材料： 明膠、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸 藥 物 ：多抗癌藥物，應具有一定水溶性，不與骨架材料和磁流體起反應,三）制法,1。 磁性微球制法： （1）加熱固化法：白蛋白 Fe3O4 藥物水棉子油 超聲制成混懸液、均化液 再滴

28、加至棉籽油中，攪拌，分離即得。 （2）交聯(lián)劑固化法（1）項下超聲均化液混懸于乙醚中，加交聯(lián)劑2，3丁二酮、或甲醛乙醚溶液,新進展：Treleaven將單克隆抗體與磁性聚苯乙烯微球結(jié)合，單克隆抗體特異性與癌細胞結(jié)合而載入了磁性微球，使癌細胞也具有了磁性，起到導向作用。還有以脂質(zhì)為骨架材料制備磁性脂質(zhì)微球及以天然紅細胞作磁性載體材料等。目前磁性材料主要用于抗癌藥物載體。我國已列入科研計劃項目的有甲氨蝶啶、阿霉素、順鉑、5Fu等磁性微球、磁性毫微球等,2。磁性微囊：囊膜吸附法 內(nèi)包囊法 3。磁性片劑 ：藥物與磁性物及附加劑糊和制片、包控釋衣即得 4。磁性膠囊 ：將磁性物質(zhì)裝于：膠囊內(nèi)或摻入囊殼中或用

29、磁鐵制備膠囊,存在問題：在生理方面，較大微球在局部引起栓塞，較小微球都將在到達靶組織之前被清除。另一問題是，磁性微球制備要求技術(shù)高，涉及技術(shù)面廣,三、毫微囊（Nanocapules, NC） (一)、特點： 1. 是一種骨架型結(jié)構(gòu)的nm級膠粒： 2. 穩(wěn)定性好;是固態(tài)膠體分散系統(tǒng) 3. 肝靶向: NC大多注射用，進入血液后立即被RES吞噬，亦易被癌細胞攝取，可使給藥量80%濃集于肝臟，并可進入肝細胞，因而NC具有良好的肝靶向。 4. 載體是毫微囊,二）、毫微囊囊材：注射用白蛋白、明膠、人血清蛋白、牛血清蛋白、纖維素類，還可靜脈注射、 （三）、制法：似微囊的單凝聚法。 流程： 明膠包囊液配制，加

30、非離子表面活性劑、加藥、磁力攪拌，加沉淀劑凝聚、加溶劑化劑（乙醇、異丙醇等）再分散、加固化劑固化，加亞硫酸鈉防止凝聚、透析除去無機鹽，干冰浴中冷凍、冷凍干燥、純化,研究進展：通過NC的表面修飾使NC形成主動靶向而改變其體內(nèi)分布和清除率，延長半衰期： 1抗體共軛物： 將抗人外周血T淋巴細胞的單抗以共價鍵形式連接到聚甲基丙烯酸，用特異性NC膜表面電荷吸附和借共價鍵聯(lián)接方式聯(lián)接特異性抗體形成藥物毫微粒上(或非抗體包衣,2磁導向： 即制成磁性NC（同以上介紹的磁性微球制劑）。 3非離子表面活性劑包衣NC： 對不能生物降解的毫微粒進行包衣可以顯著降低在RES的被動攝取。此方面研究正在進行中,4利用pH值

31、敏感的聚合物制成NC： CAP在酸性條件下借乳化蒸發(fā)法或用鹽析法制備的NC能集中于眼組織，為眼用藥物運輸系統(tǒng),5利用載體材料的改變從制劑角度設(shè)計：NC的包封材料已發(fā)展了高分子聚合材料： 氰基丙烯酸烷烴酯（alkylcyanoa-crylate,ACA）及其衍生物，是1986年由Alkhquri Fallquh等人創(chuàng)造的,該類化合物聚合過程簡單，能在體內(nèi)降解，生物相容性好，具有高度親水性，制得的NC大小較均勻，與血漿的聚結(jié)趨勢很小，故可在非RES的其它靶部位應用，是目前研究最多的一種材料,基丙烯酸乙酯（ECA）的生物降解速度快， 氰基丙烯酸正丁酯（BCA）、氰基丙烯酸異丁酯（IB-CA）等可降低

32、降解速度和毒性。 ACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球（PACA）、 聚二烴基次甲基丙二酸（PDMM）等材料均是目前研究最多的載體材料,羥丙基甲基丙烯酸甲酯（HPMA） 這類復合材料制備NC可提高其水溶性而改變NC在體內(nèi)的分布。研究表明, ACA及其衍生物的生物降解的速度與其側(cè)鏈長度成反比。因此調(diào)節(jié)幾種高分子聚合物側(cè)鏈的長度可調(diào)節(jié)釋藥速率,6提高NC的包封率： 也是提高NC靶向性的重要因素,NC的制備方法主要類似微囊制備的單凝聚法，其它微囊制備的方法也可用于NC的制備。如乳化聚合法（Emulsion PM）、鹽析固化法(Salting out Coagulation Method)及界面縮聚法等,如

33、PACA由乳化聚合法制得，其制備過程還與介質(zhì)的pH值等因素有關(guān)。羥丙基喜樹堿NC則由單凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型膠囊則采用界面縮聚法制,但NC的工藝技術(shù)仍處于臨床試驗階段。因為NC大多數(shù)供注射用，藥物、載體等各種原料除符合注射劑要求外，NC的粒度聚集、粒度均勻分析、包封率、滅菌、穩(wěn)定性等問題仍然存在，必須對制備的毫微粒混懸液進行純化, 以除去粗粒,在毫微?；鞈乙褐苽渲羞€可能帶有如下潛在的毒性物質(zhì)：有機溶劑、表面活性劑等，在產(chǎn)品中的含量不能超過100PPM,常用的純化方法為凝膠過濾、透析、減壓蒸發(fā)及超濾、逆流濾過,四、靶向給藥乳劑 1. 緩釋原理：復乳可以想象為在原來的一級乳滴表面又加蓋一層或

34、多層膜，并把中層液膜視為一層半透膜，因此復乳對內(nèi)相中的藥物釋放起到限速作用; 2. 被動靶向：微粒分散系統(tǒng),選擇性儲留于淋巴系統(tǒng)，故對淋巴系統(tǒng)腫瘤及炎癥疾病有靶向作用,3. 載體：乳劑 ，應為納米級； 4. 載體材料：油相、水相多用磷脂為乳化劑形成的脂質(zhì)乳劑，還有注射用pluronic F-68等。 5.分散相：復乳體系是W/O或O/W的一級乳； 6.注意: 外相為油相的乳劑不能用于靜脈注射,五、前體藥物制劑 原理：母體藥物改造修飾： 把原型藥(母體藥物)與前體基團所形成的衍生物在體內(nèi) 經(jīng)酶或非酶等生物轉(zhuǎn)化 ，釋放原型藥而呈現(xiàn)療效，這種原型藥衍生物稱為該原型藥物的前體藥物。 改造目的：改進一些

35、藥物的缺點，達到高效、低毒、靶向性、穩(wěn)定性、持效性,制法： 化學法：母體改造、修飾： 靶向載體：是導入的基團： 制成鹽 制成酯 制成酰胺 醚化 DNA 單克隆抗體 酶,進展： 二、藥物-大分子前體藥物制備 1. 大分子載體：最初以脫氧核糖核酸（DNA）作為腫瘤藥物柔紅霉素、阿霉素的載體使其被白血病細胞的攝取增加、藥物清除慢，由于藥物與組織親和力降低從而減少了心臟毒性,2. 聚合物載體： （1）天然聚合物：葡聚糖: 和胰島素、抗生素、抗癌藥物結(jié)合作為靶向釋藥系統(tǒng)是極有效的, （2）合成聚合物: 也廣泛用作前體藥物載體，常用的有,聚賴氨酸、 聚谷氨酸、 聚N-(2-羥丙基) 甲基丙烯酰胺(HPMA

36、)、 HPMA是一種廣泛研究的促溶酶體藥物載體系統(tǒng)材料，該聚合物水溶性、生物相溶性優(yōu)良，作為抗腫瘤藥物載體在英國正式獲得臨床試驗認可。 聚L-賴氨酸(PLL) PLL荷陽電，易通過胞飲作用被腫瘤細胞攝取,3。合成生物降解大分子載體： ，-聚天冬酰氨肼(PAHy)水凝膠、 如 Giammona G等將抗癌藥5-Fu包埋于PAHy中、 -聚(N-羥乙基)-DL-天冬酰氨（PHEA）等。如將阿糖胞苷鍵合于PHEA形成復合體前體藥物，具有良好控釋效果,三. 酶系統(tǒng)前體藥物療法(Antitody directed enzymeprodrug therapy, ADEPT)：近幾年來，將能夠催化激活前體藥

37、物為高度抗腫瘤活性藥物的酶與藥物制成酶前體藥物，再以單克隆抗體為載體導向腫瘤組織,在腫瘤部位無活性的前體藥物經(jīng)酶催化激活母體活性藥物分子發(fā)揮抗腫瘤作用。這種抗體導向的酶前體藥物稱為ADEPT法，是目前一種新型腫瘤單克隆抗體導向治療技術(shù),第六節(jié) 緩釋與控釋制劑,主要內(nèi)容： 一、緩釋控釋系統(tǒng)作用特點 二、口服緩釋控釋制劑設(shè)計要求 三、速效劑量和緩釋控釋劑量比例計算四、體內(nèi)生物利用度的研究技術(shù) 五、常用緩釋控釋材料 六、制法及實例分析,二、熟悉以下概念 1 治療指數(shù)（therepeutic index, TI） 2生物半衰期t1/2(half time) 3最小有效濃度水平Minimum effec

38、tive level (MEL) 4. 最小毒性濃度水平Minimum Toxic Level (MTL,5. Cmax血藥濃度峰 6Cmin血藥濃度峰谷 7Tmax達峰時間 8體內(nèi)動態(tài)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄 （ADME,一、緩釋系統(tǒng)與控釋系統(tǒng)含義與特點,緩釋：指藥物從劑型中釋放的速度被減緩，藥物在體內(nèi)達到治療濃度峰的時間被推遲。 控釋： 不僅包括含緩釋作用的概念，還包括藥物從釋藥系統(tǒng)釋放的速率控制在某一定值。 兩者區(qū)別：主要體現(xiàn)在釋藥特征和體內(nèi)血藥濃度變動的動力學特征方面,釋 藥 特征,一級釋藥速率 釋藥速度受藥物濃度影響 有血藥濃度峰谷 初始快一級，隨后一級釋藥 血藥濃度在一

39、定時間還不能維持在一個恒定的水平上,零級或（慢一級） 釋藥速度在一定時間內(nèi)與釋藥量無關(guān) 基本無峰谷現(xiàn)象 初始快一級隨后零級釋藥 血藥濃度在一定時間內(nèi)能持在一個恒定的水平上,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),動力學參數(shù),吸收程度AUC 吸收速率ka 釋放速率kr 消除速度K krKa和 K,吸收程度AUC 吸收速率ka 釋放速率kr0 消除速度K Kr0= K,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),給藥方案,一日一次、數(shù)日一次,可維持24h或更長的穩(wěn)態(tài)Css，皮下控釋長達數(shù)月,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),藥 物,TI小，1ht1/210h 局部刺激性藥物不宜 藥效劇烈者慎重考慮 胃腸道特定部位主動吸收者不宜,TI小

40、、t1/2短 局部刺激性藥物、藥效劇烈者、胃腸道特定部位主動吸收者，如控釋技術(shù)可靠,可考慮制控釋劑,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),劑量組成,速釋部分Df 迅速建立有效血藥水平 緩釋部分Ds,速釋部分Di迅速建立有效血藥水平 控釋部分Dm,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),口服劑型類型,不溶性骨架 溶融型骨架 親水膠骨架 混合型骨架,不溶性骨架 溶融型骨架 親水膠骨架 混合型骨架,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),膜 控 型,微孔包衣 膜控釋包衣 滲透泵 膜胃溶性包衣 膜腸溶性包衣,同緩釋，還有： 子宮用藥 眼用、 皮膚給藥、 開孔膜控型,緩釋系統(tǒng) 控釋系統(tǒng),劑型工藝分類,緩釋乳劑、微囊、微丸 、注射用油溶液 、混懸型注射劑 、多層

41、緩釋片 、磁性緩釋 、藥樹脂緩釋 、胃內(nèi)漂浮緩釋 、化學方法緩釋,同緩釋 滲透泵劑型,二、口服緩釋控釋制劑的設(shè)計要求,一) 考慮藥物的理化性質(zhì),藥物的晶型、溶解度、分配系數(shù) 藥物密度與體積等 在胃腸道中的穩(wěn)定性（水解、酶 代謝等） 藥物的pka值與生物膜通透性之間的關(guān)系 體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率等,二)考慮生理因素,藥物在體內(nèi)ADME : 胃排空速率、個體差異、晝夜節(jié)律、藥物在不同病種人體中的運行狀態(tài)等影響； 對于吸收易受生理條件影響的藥物、溶解度易受體液pH值影響的藥物和胃腸道吸收不好的藥物難以控制釋藥速率者，設(shè)計時應慎重選擇劑型和方法,三)考慮藥動學性質(zhì),t1/2為36h的藥物較為理想；

42、若t1/2 10h ，制成長效制劑已無意義 。 肝臟首過效應大的藥物制成長效制劑時應重視其生物利用度與該藥常釋制劑生物利用度進行對照試驗,四)考慮藥理學性質(zhì),安全 性： 謹慎考慮藥物的局部刺激性、藥效作用劇烈的藥物及TI小的藥物，一般不宜制成長效劑型 .原因是： 如果制劑條件控制失敗造成藥物突釋超出治療窗,一）、緩釋制劑的設(shè)計依據(jù) 1. 依據(jù)藥動學原理（ADME） 通過工藝減小藥動學參數(shù)Kr 、 Ka 、 k,釋藥室,吸收室,中央室,消除,Kr,Ka,K,釋藥速率kr不同對體內(nèi)藥時曲線的影響,消除速度常數(shù)k不同對藥時曲線的影響,吸收速率ka不同對藥時曲線的影響,2. 依據(jù)藥物的劑量D (Dos

43、e) (1) 劑量對藥時曲線的影響： D大，Cmax大，藥效高； D小，Cmax小，藥效低,劑型中劑量不同對藥時曲線的影響,2). 不同比例的 Ds、 Df 對藥時曲線影響: 在體內(nèi)的血藥濃度劑量D0 ： D0 =Df+ Ds Df、Ds的不適當比例易造成低Cmin或超出MTL區(qū)域,四、長效制劑體內(nèi)生物利用度的研究技術(shù)（FDA,內(nèi)容：進行單劑量試驗和多劑量穩(wěn)態(tài)試驗，達到穩(wěn)態(tài)后進行血藥濃度波動性研究以及體內(nèi)外試驗相關(guān)性研究； 目的：保證 緩釋、控釋的特征和生物有效性評估,一）單劑量給藥生物利用度試驗,目的：與常釋標準參比制劑比較，提供長效制劑藥物在體內(nèi)的吸收模型 。 測定方法可歸納為血藥濃度測定

44、、藥理效應法,試驗結(jié)果應提供的內(nèi)容,1）生物利用度（F值）：根據(jù)待測長效制劑與標準參比制劑的AUC計算F值。 （2）受試者經(jīng)時過程的血藥濃度數(shù)據(jù)及經(jīng)計算機擬合的血藥濃度時間曲線。 （3）生物利用度研究參數(shù)：吸收量 、 Cmax 、 Tmax,4）吸收模型：是一室模型還是二室模型 （5）盡可能提供其他動力學參數(shù)如t 1/2 、V 、Kec（腎消除速率） 、MRT（平均體內(nèi)殘留時間） 、MAT（平均吸收時間）、 MDT（平均體內(nèi)釋藥時間）。 （6）比較常釋標準參比劑和長效劑的藥時曲線，判斷緩釋特征,二）、多劑量穩(wěn)態(tài)給藥生物利用度試驗,目的： 1 . 確定長效制劑達穩(wěn)態(tài)時的 EBA、 RBA、 2.

45、 血藥濃度的波動程度（Fluctuation Degree）并提供波動系數(shù)F（Fluctuation Index）及維持時間 。 3. 進行波動度（FD）研究，提供穩(wěn)態(tài)藥時曲線及 Cmax和Cmin,FD的計算方法,FI的計算方法,三）、體內(nèi)外相關(guān)性研究,藥物的體外溶出特性與體內(nèi)藥物吸收特性的相關(guān)性決定了制劑的有效性。 相關(guān)性好，說明體外實驗結(jié)果對評價藥物在體內(nèi)行為有重要意義,相關(guān)性研究常用方法,溶出度三維地形圖 Wagner-Neleson法 統(tǒng)計矩分析法 反卷積分法(deconvolution) 線性系統(tǒng)分析法 Loo-Riegelman法,不同藥廠生產(chǎn)的相同藥物的釋放量、 pH、時間三維

46、圖的比較,Wagner-Neleson法,應用條件 ：藥物的藥動學符合單室模型 基本原理 ：吸收的藥物量=血漿中藥物量+消除的藥物量 使用范圍：大多數(shù)緩釋，控釋制劑的藥物輸入函數(shù)都可用該法求出,三、速效劑量和緩釋控釋劑量比例的計算,緩釋制劑的劑量比例計算 控釋制劑的劑量比例計算,1. 速釋部分血藥濃度峰時與ka、k的關(guān)系式為 : Cf = (e-kt-e-kat,一）緩釋制劑的劑量比例計算 （Df 、 DS以及Kr,1,2. 緩釋部分血藥濃度峰時與釋藥速率和消除速率Kr、K的關(guān)系,2,設(shè) K Kr Kr = ke- kt max (3) Df =Db-Ds k rtfmax （4,S,3. 如

47、已知某藥理想的血藥濃度Copt ，則血藥濃度劑量Db可用下式求出,緩釋劑量,速釋劑量,總給藥劑量：D0=Ds+Df,5,舉例： 1。某抗生素一次口服100mg 可獲得理想血藥濃度，現(xiàn)欲設(shè)計其每12小時給藥1次的緩釋片，試按以上設(shè)計方法確定其速釋劑量、緩釋劑量、總劑量、緩釋速率常數(shù)、Cp, tp。（已知K=0.1h-1, Ka=3.0h-1, F=1 、V=10L）。 解：已知：Db=100, tsmax =12 h,2。某抗生素一次口服100mg可獲較理想的血藥濃度，5小時后藥物降至峰值的12以下，現(xiàn)欲設(shè)計每10小時給藥一次的緩釋片，已知： ka2.5h,V=10L ,F=0.8, 按以上條件

48、： 1.確定其速釋劑量Df 、緩釋劑量Ds、總劑量Do和緩釋速度常數(shù)kr ; 2. 計算Cp (Cf) 、t1/2 、AUC,二)、控釋制劑的劑量比例計算,零級 一級 一級,A：藥物吸收部位 B：體內(nèi)組織或體液 E：消除,控釋部分Dm體內(nèi)過程如下,控釋給藥劑量的計算步驟,計算平均最佳血藥量 計算理想血藥水平劑量 估算控釋劑量和釋藥速率 估算速釋劑量 求出總劑量,如已知普通制劑每次服用劑量為X0 日服 次，可用下式估算平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和平均血藥量X,8,1。根據(jù)預期的血藥濃度計算，假設(shè)最佳血藥濃度Copt并希望與該藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css相等，則有,6,7,速釋劑量Df：Df=Ds/KT (9,如果

49、控釋 部分釋藥時間為T，則控釋劑量Ds為,8,2.速釋與空釋兩部分同時釋藥的設(shè)計： 如果上述給藥方案是理想的給藥方案，則可認為X 是理想的血藥濃度劑量Db ，則有,一,10,Db=CoptV/F 和 Kro=KDb (11,理論上，控釋劑量的設(shè)計原則是使控釋部分的釋藥速度 與體內(nèi)消除速度相等 。 消除速度為KX ，穩(wěn)態(tài)時為 ，則有： 則： （Dm為控釋部分劑量；T 為控釋部分的設(shè)計釋藥時間,設(shè)該藥在體內(nèi)符合單室模型，則產(chǎn)生理想血藥濃度所需的速釋部分劑量 為： 為速釋部分達峰峰時,當速釋部分與控釋部分同時釋藥時，實際速釋劑量Df為,從而總劑量,舉例：已知某要最佳血藥濃度為4mg/L，K=0.2h

50、-1，V10L，F(xiàn)=1,釋藥時間為10h，是設(shè)計零級釋藥的控釋制劑。 由（7）Kr0=C optVK/F得： =4100.2/1=8mgh-1 由（8）ds=Kr0T得： =810=80mg 由（9）得：Df=Ds/kT=80/(0.210)=40 10小時控釋釋藥達到上述Copt，需要設(shè)計Df40mg、Ds80mg,五、常用緩釋控釋材料,纖維素衍生物類 非纖維素多糖 丙烯酸樹脂共聚物 乙烯基聚合物類 生物溶蝕性材料 天然膠及提取物,纖維素衍生物類,甲基纖維素MC 乙基纖維素EC 羥甲基纖維素HMC 羥乙基纖維素HEC 羥丙基纖維素HPC 羥丙基甲基纖維素HPMC CMC-Na、CAP,非纖維

51、素多糖類,乙酰殼聚糖 葡聚糖 半乳糖甘露聚糖,丙烯酸樹脂共聚物,甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物 丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物,乙烯基聚合物類,聚乙烯吡咯烷酮PVP 聚乙二醇400-1000、1500-6000、 聚乙烯醇PVA 聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯 聚硅氧烷、聚丙烯 乙烯丙烯酯共聚物 聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯,生物溶蝕性材料,十八烷醇 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯GMS 甘油硬脂酸酯 殼聚糖、脫乙酰殼多糖 鄰苯二甲酸二乙酯 鄰苯二甲酸二辛酯 氫化植物油等,天然膠及提取物,蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、 蟲膠、果膠、明膠、西黃芪膠、 海藻酸鈉、 膽甾醇等,六

52、、緩釋制劑的制法,一、藥劑學方法制備 二、化學法制備,一、藥劑學方法制備 1. 減小溶出速度：依據(jù)Noyes-Whitney溶出度方程設(shè)計： K S Cs,Cs-Ct,D：擴散系數(shù) V：溶出介質(zhì)容積 S：固體藥物表面積 Cs 固體藥物的溶出度 Ct：t時間藥物在溶液中的濃度 ：擴散層厚度 所以,控制藥物粒子大小：使S ，則Cs 、 Kr 制成油液型注射劑：使 Cs 、Kr， 制成親水膠擴散片：原理：片表面與消化液交界處由于水合作用吸水膨脹形成凝膠層，使表面藥物通過凝膠層擴散釋放使 、 Cs 、Kr，繼而凝膠層逐步增厚使藥物延緩釋放,一）骨架型片劑,含義：藥物與1種或多種骨架材料及其它輔料制成的

53、片狀固體制劑。 類型：1。不溶性骨架片 2。溶蝕性骨架片 3。親水膠骨架片,1。不溶性骨架片 特點： （1）不溶性骨架材料為高分子聚合物、無毒塑料： EC、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。 （2）形成相嵌藥物的微孔，藥物從微孔中擴散而釋放 （3）難溶性藥物不易制成不溶性骨架片,制法： 藥物+骨架材料 混勻直接壓片 骨架材料乙醇溶解與藥物濕法制粒壓片,2。制成溶蝕性骨架緩釋劑： 利用熔蝕性材料與藥物混勻制片，藥物隨材料在消化液中逐漸溶蝕、降解、消失的這一過程緩慢分散、溶出，（Cs 、 Kr，） 常用材料：熔蝕骨架物質(zhì) 蠟質(zhì)硬脂酸、蜂蠟、 脂肪酸氫化植物油、 酯類蔗糖單（雙）硬脂酸酯,制

54、備： 藥物+輔料 熔融的蠟質(zhì) 冷卻至半固體狀， 制粒、壓片,3。親水膠骨架片 特點： （1）表現(xiàn)出釋藥速率先快后慢，不需另加速釋部分； （2）Kr，與骨架溶蝕速度有關(guān)， 與生理因素、PH、胃腸蠕動速度 影響較小,常用材料：親水性膠體物質(zhì)MC、CMC-Na、HPMC、PVP、天然膠等 制法特點： 不加速釋劑量 不加粘合劑壓片 親水性高分子骨架材料,制法： （1）高分子材料+稀釋劑+藥物混勻、制粒、壓片 （2）高分子材料+稀釋劑、乙醇制粒、加入藥物壓片 （3） 全粉末直接壓片,2。依據(jù)Fick擴散定律設(shè)計： = （C1C2） D: 擴散常數(shù) q：擴散孔道橫切面 d：兩介質(zhì)間的隔膜厚度 Q： 分配系

55、數(shù) C1： 固體藥物的溶出度 C2； t時間時藥物在介質(zhì)中的濃度,包衣緩釋控制d值， 制成不溶性骨架緩釋片控制q； 無活性塑料含有無數(shù)微孔，體液進入骨架控隙，藥物溶解向體液擴散 適于水溶性藥物的制備 制成微囊控制d（囊膜厚度）、q（微孔孔經(jīng)和彎曲度）以控制Kr,制成植入劑：不溶性藥物壓制，埋藏于皮下緩慢釋放 制成藥樹脂：離子型藥物通過離子交換形成藥樹脂，在消化液中被交換（釋放）受pH影響大 制成乳劑：水溶性藥物制成W/O型,二）、用化學方法制備 制成難溶性鹽類：使Cs 制成酯，如醇類藥物的酯化； 制成酰胺類，在體內(nèi)逐漸分解出原形,制法舉例 （一）、不溶性骨架長效片制法1,制法2,制法3,藥粉,

56、塑料顆粒,混合,稀釋劑,粘合劑,潤滑劑,氯化鈉,氯化鉀,糖類,親水膠,制粒、壓片,實例分析,阿司匹林緩釋片 阿司匹林粉 雙醛淀粉稀釋劑 聚氯乙烯不溶性骨架材料 無水乙醇制粒，高溫干燥、壓片,茶堿骨架緩釋片 茶堿藥物 乙基纖維素不溶性骨架材料 羥丙基甲基纖維素水溶性骨架、致孔劑,呋喃妥因賴氨酸鹽控釋片 呋喃妥因賴氨酸鹽 乳糖稀釋劑、調(diào)節(jié)釋藥速率 微晶纖維素致孔劑、干燥粘合劑 聚甲基丙烯酸甲酯不溶性骨架材料 PVP致孔劑 硬脂酸鎂潤滑劑,二） 溶蝕型骨架長效片 骨架材料： 致孔劑：應用于調(diào)節(jié)釋藥速率 制法1：凝固法,藥物+骨架材料 混懸或融溶 （分散法） 噴霧干燥 凝聚 粉碎或顆粒 速釋藥物 、致孔劑 或加少量骨架材料的藥物 壓片或裝膠囊,制法2. 分散法： 同（1）法熔融后, 融溶物噴灑滴于水 中，凝固成顆粒,實例分析,氨茶堿緩釋片 氨茶堿 單硬脂酸甘油酯溶蝕性骨架 微晶纖維素致孔劑,實例分析：心得安親水凝膠緩釋片,心得安 HPMC 骨架材料 HPC骨架材料 硬脂酸鎂,心得安 海藻酸鈉骨架材料 無水氯化鈣骨架材料 硬脂酸鎂,四） 混合性骨架材料阿司匹林緩釋片,緩釋顆粒 阿司匹林 巴西棕櫚蠟溶蝕 十八醇溶蝕骨架 5%EC無水乙醇液不溶性骨架,速釋顆粒 阿司匹林粉 1