他汀治療的新進(jìn)展與思考

1、他汀治療的新進(jìn)展與思考,他汀類藥物概述,他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物,他汀類具有里程碑意義的臨床試驗(yàn),Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl

2、 J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357,高 CHD 危險(xiǎn)病人,高危 CHD 患者,主要 CHD 患者（中等膽固醇水平,CARE LIPID (普伐他汀,4S (辛伐他汀,WOSCOPS (普伐他汀,AFCAPS/TexCAPS (洛伐他汀,低 CHD 危險(xiǎn)患者,Continuum of Risk,二 級(jí) 預(yù) 防,一 級(jí) 預(yù) 防,大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn),1 European Heart Journal (2011) 32, 2525 2

3、Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:771777 3 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-86 4 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987,他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipo

4、protein cholesterol,他汀,ASCVD由來已久：世界上最早的一份ASCVD死亡診斷,ASCVD,1958-3-3,2013年，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）作為整體管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南,Neil J. Stone,ASCVD :讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病,ASCVD skvd Atherosclerotic Cardiovascular Disease,Raised from 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline, and included in the Webster Medi

5、cal dictionary,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為： 急性冠脈綜合征 心肌梗死的病史 穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛 冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù) 動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增） 外周動(dòng)脈疾病或血管重建術(shù)（新增,韋氏醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)辭典對(duì)ASCVD全新的注音,ASCVD對(duì)臨床的意義,對(duì)各臨床科室：ASCVD統(tǒng)一動(dòng)粥疾病的名稱和概念，有利于疾病總體風(fēng)險(xiǎn)管理,對(duì)臨床醫(yī)生：ASCVD能提供更為簡化和優(yōu)化的治療方案,對(duì)患者：ASCVD能加強(qiáng)患者對(duì)動(dòng)粥疾病的認(rèn)識(shí)，提高依從性,

6、2. 原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL者,1. 臨床存在ASCVD者,指南明確了4類他汀獲益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,3. 臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC: 70-189mg/dL 者,4. 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC: 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)7.5%者,否,否,否,是,是,是,是,是,臨床確診ASCVD,LDL-C 190mg/dl,DM 40-75歲,年齡 75歲啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,年齡75歲或不適合高強(qiáng)度他汀 啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀

7、,啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀,10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%， 啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀,10年風(fēng)險(xiǎn)7.5% 和40-75歲,啟動(dòng)中或高強(qiáng)度他汀,4類他汀獲益人群的他汀治療方案推薦,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,一旦確診ASCVD，年齡75歲即可立即啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,指南對(duì)他汀治療強(qiáng)度的推薦,瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群,2014年 相比ACC/AHA指南，NLA指南與其在以下方面達(dá)成共識(shí),繼續(xù)沿用ASCVD的名稱，降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為干預(yù)目的

8、,強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化是ASCVD事件的關(guān)鍵環(huán)節(jié),強(qiáng)調(diào)生活方式改善是基石,強(qiáng)調(diào)他汀治療是主要手段,強(qiáng)調(diào)臨床決策應(yīng)以患者為中心,/patient-centered,相比ACC/AHA指南，NLA指南與其最顯著的爭議之處,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具不同,ASCVD危險(xiǎn)分層,保留血脂目標(biāo)值,治療流程不同,2014 NLA 指南,2013 ACC/AHA 指南,/patient-centered,ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具不同,/patient-centered,NLA指南強(qiáng)調(diào)ASCVD危險(xiǎn)分層方案,低危

9、,中危,高危,10 年冠心病風(fēng)險(xiǎn)性10,糖尿病伴0-1 個(gè)ASCVD 主要危險(xiǎn)因素 CKD3 或4 期 LDL-C190mg/dL 同時(shí)存在3 個(gè)主要ASCVD 危險(xiǎn)因素 10 年冠心病風(fēng)險(xiǎn)性10,極高危,確診ASCVD 糖尿病伴2 個(gè)ASCVD 主要危險(xiǎn)因素或靶器官損害,伴0-1個(gè)ASCVD 危險(xiǎn)因素，無其他更高風(fēng)險(xiǎn)因素,/patient-centered,繼續(xù)保留降膽固醇目標(biāo)值,ACC/AHA血脂指南爭議最大之處就在于取消了血脂達(dá)標(biāo)值 NLA血脂異常建議保留了降膽固醇治療目標(biāo)值，符合目前臨床醫(yī)生習(xí)慣,/pati

10、ent-centered,生活方式調(diào)整流程,開始生活方式治療,評(píng)估致動(dòng)粥膽固醇反應(yīng) 若未達(dá)標(biāo)，可強(qiáng)化生活方式治療,評(píng)估致動(dòng)粥膽固醇的反應(yīng) 若未達(dá)標(biāo)，可考慮增加藥物治療,監(jiān)測生活方式治療的依從性,6周,每4- 6周,6周,強(qiáng)化體重管理和體力活動(dòng) 考慮咨詢營養(yǎng)師,強(qiáng)調(diào)減少飽和脂肪和膽固醇攝入 鼓勵(lì)中等體力活動(dòng) 若超重或肥胖鼓勵(lì)減重 考慮咨詢營養(yǎng)師 加強(qiáng)第一次就診的推薦 考慮增加植物固醇 增加粘稠纖維 考慮咨詢營養(yǎng)師,/patient-centered,對(duì)于具有藥物治療指征的高?；驑O高?；颊?，藥物治療和生活方式改善需同時(shí)開展,藥物治療流程,起始降低致動(dòng)脈粥樣硬

11、化性膽固醇的藥物治療（若無禁忌癥，選他汀,若未達(dá)標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的藥物治療,若未達(dá)標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)藥物治療或求助血脂專家,監(jiān)測療效，依從治療,6周,每4- 6周,6周,/patient-centered,若無禁忌，應(yīng)采用中或高強(qiáng)度他汀*作為起始治療 合理的方法是：起始治療選擇中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)需要逐漸調(diào)整他汀強(qiáng)度直至達(dá)到目標(biāo)值 考慮加用其他調(diào)脂藥物的前提是：最大劑量他汀能否被耐受或治療達(dá)標(biāo),不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度推薦同ACC/AHA指南,綜觀指南的ASCVD管理：具體推薦不同，但核心理念一致,共同理念,針對(duì)高危ASCVD患者，必要時(shí)需強(qiáng)化

12、,降低ASCVD事件，他汀是首選,核心目標(biāo)：降低ASCVD事件,我國ASCVD管理策略，有待進(jìn)一步本土化,新指南強(qiáng)調(diào)以患者為中心，整體評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，將減少ASCVD事件為目的提高到前所未有的高度 變革治療理念，從聚焦減少ASCVD事件讓臨床醫(yī)生關(guān)注膽固醇的管理 回首我國，還需結(jié)合國人經(jīng)濟(jì)狀況、流病資料、臨床研究等，從臨床實(shí)踐出發(fā)，完善更新我國血脂異常管理指南，使之更符合我國國情,我們?nèi)绾稳プ?ACS患者強(qiáng)化他汀治療,急診室/入院后/PCI術(shù)前： 立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d,住院期間： 無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d,所有ACS患者 （包

13、括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者,入院后24h內(nèi)檢測血脂水平,出院后： 3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d 長期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)50,慢性腎?。–KD）患者他汀治療,推薦阿托伐他汀20 mg用于CKD患者心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。如果患者非HDL-C降幅未達(dá)40%且eGFR 30 ml/min/1.73m2，建議增加劑量 對(duì)于eGFR30 ml/min/1.73m2的患者，可在腎病?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用較高劑量（新推薦,糖尿病患者他汀治療,合并ASCVD者LDL-C1.8mmol/L 無ASCVD但合并高血壓或其他危險(xiǎn)因素（男45歲、女55歲、吸煙

14、、HDL-C1.04mmol/L、體重指數(shù)28kg/、早發(fā)缺血性心血管病家族史）LDL-C1.8mmol/L 無ASCVD且未合并其他危險(xiǎn)因素LDL-C2.6mmol/L,缺血性卒中/TIA他汀治療,2014AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南血脂管理,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236,設(shè)立LDL-C治療目標(biāo)值 注：其他危險(xiǎn)因素包括：年齡（男45歲、女55歲）、吸煙、HDL-C1.04mmol/L、體質(zhì)指數(shù)28kg/、早發(fā)缺血性心血管病家族史,充分重視血脂異常的生活方式治療 ASCVD的低中危患者應(yīng)首先強(qiáng)調(diào)生活方式治療 ASCVD的高危與極高?；颊邞?yīng)即刻開始他汀類

15、藥物治療，同時(shí)接受生活方式治療指導(dǎo) 他汀類藥物是ASCVD的首選調(diào)脂藥物 其他調(diào)脂藥物僅作為不能耐受他汀類藥物的替代，或單用他汀類藥物后，LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)的聯(lián)合用藥,AHA/ACC指南推薦的3個(gè)降LDL-C不同幅度的他汀劑量，中或小劑量是我國大多數(shù)患者的常用劑量 我國人群風(fēng)險(xiǎn)水平和LDL-C水平顯著低于美國的白人和黑人； 阿托伐他汀80mg組的主要終點(diǎn)事件不顯著少于普伐他汀40mg組； 強(qiáng)化他汀治療與常規(guī)他汀劑量對(duì)比研究設(shè)置均不包括總死亡率 他汀類藥物劑量倍增，降LDL-C的效果僅增加6%； 隨他汀劑量增加，藥物不良反應(yīng)明顯增加； 同一研究，同一固定劑量的他汀在中國患者所致不良反應(yīng)發(fā)生率為

16、歐洲患者的11倍； 價(jià)格因素； 每天服用一種藥物4片，依從性必然很差,對(duì)高危和極高危患者，即使治療前LDL-C 已低于治療目標(biāo)，仍應(yīng)接受他汀治療，但不需要大劑量 序貫療法和“50/18”是制藥企業(yè)的市場推銷策略，應(yīng)盡快叫停 歐洲指南建議把高危人群的LDL-C降至1.80mmol/L（70mg/dl），如不能達(dá)到該目標(biāo)，建議從LDL-C的基線水平下降50%，即應(yīng)為18/50。把順序倒置為50/18，實(shí)質(zhì)上是推廣他汀的最大劑量,不能耐受他汀類藥物或不能耐受實(shí)現(xiàn)LDL-C治療目標(biāo)所需他汀劑量的用藥方案 更換他汀品種 減低他汀劑量 隔日服藥 聯(lián)合或更換其他調(diào)脂藥物 強(qiáng)化生活方式治療 血脂康有中國RCT

17、證據(jù)，治療有效,高TG血癥患者常見，應(yīng)予足夠重視 高TG血癥的主要治療室改變生活方式，尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)禁酒（而非限酒） 總體上，他汀類藥物安全 一些醫(yī)務(wù)人員對(duì)他汀類藥物所致輕度肝酶增高關(guān)注和反應(yīng)過度；橫紋肌的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)重視，但橫紋肌溶解癥極少見。他汀藥物的不良反應(yīng)與劑量相關(guān),他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA關(guān)于他汀類藥物風(fēng)險(xiǎn)的增加意見,他汀預(yù)防心血管事件的價(jià)值是明確的,他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們?nèi)孕枰P(guān)心和了解藥物不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí),,需重點(diǎn)關(guān)注他汀治療的五類安全性問題,他汀相關(guān)主要安全性問題,肝臟安全性,腎臟安全性,肌肉安全性,新發(fā)糖尿病,

18、亞裔人群的 安全性,肝臟安全性,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：諸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81,他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C. Circulation 2002;105:2341-2346,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project) ULN: upper limit of normal（正常值上限） ALT: Alanine am

19、inotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,大劑量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麥布,孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告： 能評(píng)估:包括白蛋白、凝血酶原時(shí)間，直/間接膽紅素 以及臨床癥狀的表現(xiàn):乏力、納差、腹脹、惡心、黃疸等 輕度的肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細(xì)胞釋放，并不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo) 單獨(dú)的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57,2014 NLA他汀肝臟安全性評(píng)估建

20、議,他汀相關(guān)肝酶異常無需監(jiān)測肝功能，但需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀，如發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀 治療期間，ALTAST在1-3倍ULN之間，不必停用，超過3倍，隨訪并檢測，如仍持續(xù)升高且無其他原因解釋，需停用他汀 慢性肝病、NAFLD/NASH 以及代償期肝硬化患者可安全接受他汀治療,肌肉安全性,他汀與肌肉安全性及肌病發(fā)生率,他汀可引起肌病，嚴(yán)重時(shí)偶可致命 少見，但卻直接影響患者生命質(zhì)量及預(yù)后 發(fā)生率呈劑量依賴性，肌病發(fā)生率為1.5-5%;橫紋肌溶解癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.04-0.2,他汀相關(guān)肌病的易患因素,高齡，大于80歲者，女性多見 體型瘦小，虛弱者 多系統(tǒng)疾病（如CKD、DM腎病等） 多種

21、藥物合用 特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng) 合用特殊藥物或食物；飲食如：酗酒、大量西柚汁； 合用肝細(xì)胞色素CYP450酶系代謝的藥物：維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢素 他汀的劑量 特殊人群：甲減、曾有CK升高史、治療期間出現(xiàn)過無法解釋的肌肉痙攣等 遺傳因素：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）;輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異，影響了他汀的分解代謝,他汀相關(guān)肌肉不良事件的種類,肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛、酸軟、僵直；肌肉壓痛，肌肉痙攣，CK正常 肌?。杭∪鉄o力，CK不一定升高 肌炎：肌肉炎癥、壞死高CK血癥 輕度：大于3倍ULN 中度：大于或等于10倍UL

22、N 重度：大于或等于50倍ULN 臨床肌溶解癥：肌壞死伴肌血紅蛋白尿或急性腎衰竭,他汀相關(guān)肌病的臨床處理,查找可能引起CK及肌痛的病因及相關(guān)影響因素，如：甲減、運(yùn)動(dòng)、合并用藥 有癥狀、CK3倍升高，或出現(xiàn)肌炎、橫紋肌溶解癥，立即停藥！ 更改種類、間斷用藥、聯(lián)合用藥、調(diào)整劑量、補(bǔ)充輔酶Q10,腎臟安全性,2014年最新薈萃分析：阿托伐他汀不增加腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn),方法：觀察阿托伐他汀組與安慰劑組，高劑量組與低劑量組相比，對(duì)腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要終點(diǎn)為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件 結(jié)論：在24項(xiàng)對(duì)照研究中，阿托伐他汀組不增加腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異無顯著性 (0.04% vs 0.10%, p=0.162,Am J Cardiol. 2014 Apr 3,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,Treatment Events N,Control Events N,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI /A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled