婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用與進(jìn)展.ppt

婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展,內(nèi)容,腫瘤標(biāo)志物的定義與用途婦科腫瘤標(biāo)志物的分類與臨床應(yīng)用SCC與宮頸癌CA125、HE4、ROMA公式與卵巢癌小結(jié),腫瘤標(biāo)志物的定義,指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的、反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。包括蛋白質(zhì)、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因產(chǎn)物等。存在于病人的血液、體液及組織中。,腫瘤標(biāo)志物的用途,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)篩查診斷、良惡性鑒別與分期療效監(jiān)測預(yù)后判斷復(fù)發(fā)指標(biāo),婦科腫瘤標(biāo)志物的分類,胚胎、胎盤性標(biāo)志物：如CEA、AFP、HCG、SP1(妊娠性糖蛋白)、BFP(堿性胎蛋白)糖鏈抗原/糖蛋白標(biāo)志物：如CA125、CA19-9、CA72-4、SCCA(鱗狀細(xì)胞癌抗原)、OCA(卵巢癌抗原)、OCAA(卵巢囊腺癌相關(guān)抗原)酶類標(biāo)志物：如ALP、ACP、LDH激素類標(biāo)志物:如雌激素、ER/PR（雌/孕激素受體）基因類標(biāo)志物：如P53病毒類標(biāo)志物:如HPV其它標(biāo)志物,CEA（癌胚抗原）,CEA是臨床應(yīng)用最早的腫瘤標(biāo)志物之一，是一非特異性的上皮性腫瘤標(biāo)志物。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌均可見血清CEA升高。CEA在卵巢上皮癌中靈敏度約1040高水平的CEA主要見于黏液性細(xì)胞癌（如卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌）。,AFP（甲胎蛋白）,AFP是由胚胎卵黃囊及胚胎肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。AFP是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤敏感而特異的腫瘤標(biāo)志物，特別是卵黃囊瘤及胚胎細(xì)胞癌中更高，這對于鑒別卵巢腫瘤的類型很有價值。未成熟畸胎瘤可升高。,HCG（絨毛膜促性腺激素）,HCG是一種糖蛋白激素，正常情況下由妊娠胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生。正常妊娠婦女血清HCG測定呈雙峰曲線，妊娠早期每兩天增加1倍，妊娠10周時達(dá)到峰值，中位數(shù)一般為10萬mIU/ml，于第10周到20周下降，降到峰值水平的20，維持在這個水平，在分娩前有少量增加，分娩后13周降到非妊娠時的水平。,HCG,經(jīng)研究，每產(chǎn)生1IUHCG需要105個滋養(yǎng)細(xì)胞工作一天，血清HCG濃度與腫瘤體積有很好的相關(guān)性，這種定量關(guān)系十分重要。HCG是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤非常重要的標(biāo)志物，對絨毛膜癌、卵巢原發(fā)性絨癌、胚胎癌具有特異性診斷價值，混合性生殖細(xì)胞腫瘤中也有升高。,錯覺HCG及錯覺絨癌綜合征,在少數(shù)無妊娠、無滋養(yǎng)細(xì)胞疾病史的婦女血清中可測到持續(xù)低水平的HCG，而被誤診為絨癌接受了不必要的化療。該現(xiàn)象稱為錯覺HCG及錯覺絨癌綜合征。主要原因是人體內(nèi)能與動物抗體結(jié)合的異嗜性抗體的存在，造成HCG假陽性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)約13%的健康婦女血清中存在異嗜性抗體。,CA125,最初是以卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞株作為抗原所產(chǎn)生的單克隆抗體所識別的糖蛋白一直以來，CA125被認(rèn)為是卵巢上皮癌最好的標(biāo)志物，是目前研究最多且應(yīng)用最廣的婦科腫瘤標(biāo)志物卵巢上皮癌的陽性率為75.5是卵巢非粘液性上皮癌的重要標(biāo)志物，其敏感性為8096.7，特異性為7589粘液性腺癌的陽性率較低，為53.8,CA125,但約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的其它非腫瘤情況(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA125升高CA125尚不能作為在人群中篩查散發(fā)型卵巢癌的指標(biāo)最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，尤其是在3個化療療程后更具意義,CA19-9,卵巢癌有3753的陽性率CA19-9檢測的敏感性因卵巢癌組織類型的不同而有區(qū)別，對非黏液性的敏感性只有27，不如CA125，但對卵巢黏液性癌較敏感，其陽性率可達(dá)83.8因此，CA19-9主要是對檢測黏液性癌及透明細(xì)胞癌有較高敏感性臨床常將CA19-9與CA125聯(lián)合檢測，用于卵巢癌的診斷及病情監(jiān)測,CA72-4,CA72-4是胃腸道與卵巢腫瘤的標(biāo)志物，增高見于67%卵巢癌但是正常人和良性胃腸道疾病陽性率有4%和7%左右,ER/PR（雌/孕激素受體）,長期的、大量的激素作用與婦科腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，表現(xiàn)為腫瘤組織上受體的增減或受體功能的喪失子宮內(nèi)膜癌中受體陽性者無疾病生存時間明顯長于受體陰性者孕激素受體陰性者淋巴轉(zhuǎn)移幾率高雌孕激素受體可作為子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),p53,p53蛋白的過量表達(dá)大約可見于50晚期卵巢癌，并且主要為漿液性、分化程度低、高組織級別的卵巢癌在子宮內(nèi)膜癌中也可見p53基因突變p53蛋白染色與淋巴血管侵襲正相關(guān),HPV（人乳頭瘤病毒）,屬于嗜上皮性病毒HPV16-與宮頸鱗癌有關(guān)HPV18-與宮頸腺癌有關(guān),SCCA（鱗狀細(xì)胞癌抗原）,SCC抗原最早是從子宮頸鱗癌的肝轉(zhuǎn)移灶中提取的一種蛋白質(zhì)SCC抗原在正常的宮頸上皮內(nèi)存在，在增生性病變和鱗癌時表達(dá)明顯增加，主要存在于含鱗癌成分的宮頸癌中，是目前為數(shù)不多的宮頸癌腫瘤標(biāo)志物之一,EGTMGuidelines歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組對宮頸癌的指南和推薦,EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組,對于鱗狀細(xì)胞癌，SCCisthemarkerofchoice!Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21-1,hCG,hCGcfforcervicalcancerisnotrecommended.,SCC與宮頸癌,宮頸癌概況,是女性生殖道最為常見的腫瘤近年來有發(fā)病率升高，發(fā)病年輕化的特點(diǎn)近年來認(rèn)為HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌重要的病因,李媛媛（1961-2002）,梅艷芳（19632003）,宮頸癌死亡率,在全球范圍的婦科癌癥中，宮頸癌是導(dǎo)致死亡的主要原因,發(fā)生率:493,243例/年死亡率:273,505率/年全球范圍內(nèi)的死亡率為55%,Sources:http:/www-dep.iarc.fr//lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,宮頸癌85%肺癌30%頭部及頸部癌癥90%食道癌50%肛門癌85%皮膚癌20%,鱗狀上皮細(xì)胞癌,各類癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細(xì)胞癌的比例：,宮頸癌的分期,宮頸癌期別與SCC陽性率,Sources:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.MolinaR,et.al.“CYFRA21.1inPatientswithCervicalCancer:ComparisonwithSCCandCEA.”AnticancerResearch25:1765-1772.2005.,預(yù)后價值,宮頸癌IB期及IIA期的患者除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外,治療前血清SCC濃度可作為存活期的最佳獨(dú)立預(yù)測因子,Cox回歸分析,p5g/L,是針對于局部晚期宮頸癌患者化療響應(yīng)狀況預(yù)測的最佳獨(dú)立鑒別點(diǎn)如SCC5g/L,則無病存活期大大下降,預(yù)后價值,Source:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.,宮頸癌復(fù)發(fā)的早期檢出,4674的宮頸癌復(fù)發(fā)病例，SCC會在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時間為27.8個月,Source:A.Gadduccietal./CriticalReviewsinOncology/Hematology66(2008)10-20,一線治療后宮頸癌患者隨訪期間，血清SCC濃度上升與臨床復(fù)發(fā)間的間隔時間,CA125、HE4、ROMA公式與卵巢癌,卵巢癌的現(xiàn)狀,一個難題：無成熟的早期診斷方法；二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā),卵巢癌的診斷,盆腔檢查超聲檢查CT掃描CA125測定ACOG(美國婦產(chǎn)學(xué)會)推薦絕經(jīng)前婦女超過200U/mL或絕經(jīng)后婦女大于35U/mL活檢,RoettMAandEvanR.AmFamPhysician.2009;80:609-616.AmericanCancerSociety,CA125應(yīng)用現(xiàn)狀,CA125同樣可在下列情況中升高:子宮內(nèi)膜異位癥懷孕出血性囊腫盆腔炎異常漿膜積液,CA125針對于卵巢癌的診斷價值在30%-50%的一期患者中升高80%的晚期患者中升高,需要更為出色的診斷方法,然而,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低,HE4,HE4（HumanEpididymisSecretoryProtein4，人附睪分泌蛋白4）1991年從人的附睪中克隆出cDNA，編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，是一種酸性蛋白質(zhì)。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)。HE4在惡性腫瘤中的高表達(dá)多見于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌。,HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及檢測卵巢癌總的敏感性均高于CA125，是卵巢癌敏感及特異的標(biāo)志物，可用于對卵巢癌的早期診斷及輔助監(jiān)控卵巢癌患者的治療情況。英國的一項研究：對200，000名婦女用30多種腫瘤標(biāo)志物分別單獨(dú)或與CA125聯(lián)合進(jìn)行卵巢癌篩查，HE4可以使診斷卵巢癌的敏感度和特異度提高。CA125和HE4是迄今為止僅有的美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為臨床卵巢癌監(jiān)測的兩個腫瘤標(biāo)志物。,HE4的研究,各腫瘤標(biāo)志物針對于I期卵巢癌的靈敏度表現(xiàn),HE4獨(dú)立檢測對于I期卵巢癌具有最佳靈敏度,MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408,多聯(lián)腫瘤標(biāo)志物靈敏度表現(xiàn)針對卵巢癌所有類型及期別進(jìn)行統(tǒng)計,CA125與HE4聯(lián)合檢測對于卵巢癌具有最佳靈敏度表現(xiàn),MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408,對于患者進(jìn)行危險分級的工具,診斷難題:是否有方法在術(shù)前就能確認(rèn)盆腔腫塊的良性或惡性狀況？,ROMARiskofMalignancyAlgorithm惡性腫瘤危險程度計算公式針對存在腹部腫塊患者進(jìn)行危險評估的工具,計算公式,絕經(jīng)后婦女:PI=-8.09+1.04xLNHE4+0.732xLNC