流行病學(xué)臨床試驗(yàn)ppt課件

1,流行病學(xué)研究方法的分類,流行病學(xué)研究方法,是否干預(yù),不干預(yù),觀察性研究,是否特別設(shè)立了對(duì)照是否分析危險(xiǎn)因素,描述性研究,分析性研究,個(gè)案病例報(bào)告系列病例報(bào)告現(xiàn)況研究生態(tài)學(xué)研究,隊(duì)列研究病例對(duì)照研究,實(shí)驗(yàn)性研究,臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn),研究目的研究對(duì)象干預(yù)方式,干預(yù),2,臨床試驗(yàn)ClinicalTrial,深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室,第一節(jié)臨床試驗(yàn)的概述,臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)的定義（*）臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類臨床試驗(yàn)的主要用途臨床試驗(yàn)的分期,臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史,實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究早期流行病研究方法：觀察性走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)理論和方法的成熟,第一節(jié)概述,5,臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史,1747年5月20日，在公海海域一條名為Salisbury船上，Lind把12患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對(duì)敗血病有治療作用。臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照第一人。“臨床試驗(yàn)之父”2005年5月20日成為第一個(gè)國(guó)家臨床試驗(yàn)日,6,歷史的教訓(xùn)1肺結(jié)核的治療,例一：30-40年代金的化合物被認(rèn)為是特效藥魚(yú)肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)氣胸氣腹肺切除,40-50年代隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，否定了上述療法證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好,1948年，美國(guó)醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)-公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),7,歷史的教訓(xùn)2反應(yīng)停與短肢畸形,20世紀(jì)50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形，涉及20多個(gè)國(guó)家，上萬(wàn)名胎兒。,德國(guó)制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克2012,8月31日發(fā)表講話，50年來(lái)首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉,8,吸取的教訓(xùn),？,6/5/2002,精選,9,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測(cè)試才能人群中大規(guī)模應(yīng)用科學(xué)設(shè)計(jì)嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法去評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)臨床上，對(duì)新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)安全性認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。,吸取的教訓(xùn),施加藥物或治療因素,病人,隨機(jī)分組,Clinicaltrial,療效或不良反應(yīng),療效或不良反應(yīng),實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的效應(yīng)的差異,一、臨床試驗(yàn)的概念,11,12,一、臨床試驗(yàn)的概念,將研究對(duì)象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對(duì)照組，然后隨訪觀察一定時(shí)間，觀察兩組的治療效果及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等等），從而評(píng)價(jià)臨床治療措施的效果。,13,PopulationConceptofATrial,Source:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress,14,NaturalHistoryofDiseaseandTrials,Source:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress,15,二、臨床試驗(yàn)的基本特征,實(shí)驗(yàn)性研究前瞻性研究（prospective）試驗(yàn)對(duì)象具有個(gè)體差異必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問(wèn)題,16,倫理學(xué)案例,黃金大米中的-胡蘿卜素與油膠囊中的-胡蘿卜素對(duì)兒童補(bǔ)充維生素A同樣有效的論文，稱美國(guó)塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于2008年在湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過(guò)轉(zhuǎn)基因大米(黃金大米)的人體試驗(yàn)。先在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，即在與學(xué)生家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)時(shí)，未發(fā)放完整的知情同意書(shū)，僅發(fā)放了知情同意書(shū)的最后一頁(yè)，學(xué)生家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人在該頁(yè)上簽了字，而該頁(yè)上沒(méi)有提及“黃金大米”，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻”。,17,臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題,在藥品臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以人為對(duì)象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施,18,在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對(duì)患者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的同意。在向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得患者簽署的知情同意書(shū)。,臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題,6/5/2002,19,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則,臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下四項(xiàng)基本原則：隨機(jī)，Random對(duì)照，Control重復(fù)，Repeat盲法，Blindness其它原則：多中心(multicentre)：多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同一方案，同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評(píng)價(jià)方法。,6/5/2002,精選,20,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-隨機(jī)(Random）,目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個(gè)研究對(duì)象有相同概率被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。觀察流行病研究（病例對(duì)照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī)碼？相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是完美的,21,1）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，如果不設(shè)立不用治療的對(duì)照組，則易認(rèn)為是某種治療的結(jié)果,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-對(duì)照,影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,22,2）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）病人在接受治療時(shí)，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動(dòng),有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒(méi)有治療或干預(yù)的情況下，再次測(cè)試恢復(fù)到正常水平。4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。指某些疾病患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，良心影響。,影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,23,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-對(duì)照,目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過(guò)對(duì)照組可消除被試因素以外的其它因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,疾病自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）向均數(shù)回歸安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）,對(duì)照組設(shè)立的必要性,治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉(zhuǎn)歸。設(shè)立對(duì)照，上述因素抵消，真實(shí)反映治療特異作用大小。,疾病轉(zhuǎn)歸,對(duì)照組,治療組,6/5/2002,25,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-盲法,目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真實(shí)原因？單盲雙盲,6/5/2002,26,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-重復(fù),相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。,期試驗(yàn)一般在一個(gè)中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時(shí)也保證試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個(gè)中心進(jìn)行，稱為多中心臨床試驗(yàn)（multi-centerclinicaltrials）,27,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-多醫(yī)學(xué)中心,28,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,平行設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì),平行設(shè)計(jì),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)組療效研究對(duì)象隨機(jī)分組對(duì)照組療效對(duì)照藥物或措施,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,交叉設(shè)計(jì),時(shí)間方向,組1,組2,組1,組2,洗脫期,每個(gè)受試者先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對(duì)照。順序隨機(jī)化。,控制個(gè)體差異，減少樣本含量,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,析因設(shè)計(jì),2個(gè)研究因素，分析交互作用交互作用當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。,評(píng)價(jià)受試藥物有無(wú)交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,例如擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無(wú)交互作用。研究分為四組一般療法（A藥和B藥均不用）一般療法+A藥（用A不用B）一般療法+B藥（用B不用A）一般療法+A藥+B藥（AB均用）,四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,33,五、臨床試驗(yàn)的主要用途,新藥臨床試驗(yàn)不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究,34,六、臨床試驗(yàn)的分期,PhaseIclinicaltrialPhaseIIclinicaltrailPhaseIIIclinicaltrialPhaseIVclinicaltrial,35,期臨床試驗(yàn),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)解決藥物對(duì)人體的安全性問(wèn)題而非研究藥物的療效觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時(shí)可包括患者樣本量一般很小,36,期臨床試驗(yàn),療效初步評(píng)價(jià)階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn),37,期臨床試驗(yàn),治療作用確診階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究,38,期臨床試驗(yàn),上市后監(jiān)測(cè)階段新藥上市后由申請(qǐng)者自主進(jìn)行的研究目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等,39,TheDiabetesPreventionProgramARandomizedClinicalTrialtoPreventType2DiabetesinPersonsatHighRiskTheDPPResearchGroup,40,Age25yearsPlasmaglucose（血糖)2hourglucose140-199mg/dl(7.8-24kg/m2Allethnicgroupsgoalofupto50%fromhighriskpopulations,EligibilityCriteria,41,StudyInterventions,EligibleparticipantsRandomizedStandardlifestylerecommendations,IntensiveMetforminPlaceboLifestyle(n=1079)(n=1073)(n=1082),42,Placebo(n=1082),Metformin(n=107