FDA《食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究》指導(dǎo)原則介紹

發(fā)布日期 20070716 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 FDA食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究指導(dǎo)原則介紹 作者 趙亞男 趙明 部門(mén) 正文內(nèi)容 審評(píng)三部 趙亞男、趙 明美國(guó)衛(wèi)生與人類(lèi)服務(wù)部食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審和研究中心（CDER）2002年4月BPI 前言 本指南為新藥臨床試驗(yàn)（INDs）、新藥上市申請(qǐng)（NDAs）、仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)（ANDAs）的申辦和/或申請(qǐng)者提供了食物對(duì)生物利用度和飲食條件下生物等效性研究的建議。 本指南適用于速釋制劑和緩控釋制劑。本指南指出當(dāng)用于口服制劑時(shí)，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)對(duì)BA、BE要求一致。本指南對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、藥物標(biāo)簽、試驗(yàn)如何實(shí)施方面提出了建議和參考。II 背景 食物影響生物利用度的研究通常在IND階段的新藥和藥物上進(jìn)行，目的是比較飲食和禁食情況下，食物對(duì)新藥的吸收速度和程度的影響。另一方面，針對(duì)ANDAs，飲食條件下生物等效性研究是比較在飲食情況下與對(duì)照品（RLD）的生物等效性。 A： 食物影響生物利用度可能的機(jī)制 食物可能改變藥物的生物利用度，可能影響參比制劑和試驗(yàn)制劑的生物等效性。 食物對(duì)生物等效性的影響可能帶來(lái)臨床上嚴(yán)重后果。食物可能通過(guò)如下方式改變生物利用度：延遲胃排空；刺激膽汁流量；改變胃腸道（GI）pH值；增加內(nèi)臟的血流量；改變藥物的代謝；與制劑或藥物發(fā)生物理和化學(xué)反應(yīng) 剛剛攝取食物后服藥，食物對(duì)藥物生物利用度影響往往是最大的。食物的營(yíng)養(yǎng)成分、熱量、食物的體積和食物的溫度能改變胃腸道的生理環(huán)境，由此影響藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間、溶解度、滲透性和機(jī)體可利用度。通常情況下，高脂、高熱量食物更容易影響胃腸道的生理功能，結(jié)果導(dǎo)致藥物或制劑的生物利用度發(fā)生較大的改變。我們建議在食物影響生物利用度及飲食條件下生物等效性研究中采用高熱量和高脂肪食物。B：食物對(duì)藥物制劑的影響 制劑和食物同服，可以通過(guò)影響藥物本身或制劑來(lái)改變制劑的生物利用度。事實(shí)上，沒(méi)有特殊的研究手段，很難準(zhǔn)確地知道食物影響生物利用度的機(jī)制。對(duì)于那些高溶解性和滲透性藥物（BCS Class I）制成的迅速溶解的速釋制劑，由于藥物吸收不受pH和吸收位置的影響，食物的影響很小，溶解度變化也不敏感。然而，這類(lèi)藥物中那些在胃腸道中首過(guò)效應(yīng)大的、吸收廣泛的、發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)的、不穩(wěn)定的藥物，食物對(duì)藥物的生物利用度還是有影響的。在有些情況下，輔料、輔料之間相互作用及食物誘導(dǎo)的消化道生理變化也能促進(jìn)食物對(duì)生物等效性的影響。對(duì)于那些快速溶解的BCS Class I 藥物，食物通過(guò)延遲胃排空和腸道內(nèi)滯留時(shí)間影響藥物Cmax 和Tmax。然而我們希望在生物等效性研究時(shí)，食物這種影響在試驗(yàn)藥和參比藥之間是相似的。 對(duì)那些速釋制劑（BCS ClassII、III、IV）和緩控釋制劑，食物的影響可能由更復(fù)雜的綜合因素引起的，從而影響體內(nèi)藥物的溶解和吸收。在這種情況下，如果不進(jìn)行研究也很難預(yù)測(cè)食物如何影響生物利用度的大小和強(qiáng)度及生物等效性。III 食物影響生物利用度和飲食條件下生物等效性研究的建議 這部分對(duì)需要進(jìn)行食物影響生物利用度試驗(yàn)的INDs、NDAs、和需要進(jìn)行飲食條件下生物等效性試驗(yàn)的ANDAs提出建議。對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的速釋和緩控釋制劑發(fā)生改變的，需要進(jìn)行體內(nèi)禁食下的生物等效性再研究，一般不需要進(jìn)行飲食下的生物等效性研究。 A：速釋制劑1、INDs/ NDAs 建議在INDs階段的所有新化合物進(jìn)行食物對(duì)生物利用度影響的研究。食物影響生物利用度的研究應(yīng)在藥物研發(fā)的前期進(jìn)行，為進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)和篩選作用。食物影響生物利用度研究為設(shè)計(jì)安全、有效的臨床試驗(yàn)、和藥品標(biāo)簽上臨床藥動(dòng)學(xué)部分、劑量和用法部分提供有價(jià)值的信息。如果申辦者在新藥批準(zhǔn)之前生產(chǎn)的臨床用藥處方和工藝與以后上市產(chǎn)品不一致，應(yīng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，闡明兩種情況下是等效的。申請(qǐng)人也可以參照相關(guān)的指導(dǎo)員原則（SUPAC-IR指導(dǎo)原則：速釋口服固體制劑：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后改變：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)、體內(nèi)生物等效性文件）決定是否需要體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。這些生物等效性試驗(yàn)一般在禁食情況下進(jìn)行。 2、ANDAs 建議對(duì)所有的口服速釋制劑除了進(jìn)行禁食下的生物等效性研究，也要進(jìn)行飲食下的生物等效性研究，但下列情況除外：當(dāng)試驗(yàn)制劑和RLD都是快速溶解、有相似的溶解曲線、含高溶解性和滲透性藥物（BCS Class I）（見(jiàn)基于生物制劑分類(lèi)系統(tǒng)的速釋口服固體制劑體內(nèi)生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則）；當(dāng)參比制劑標(biāo)簽上劑量和用法明確標(biāo)明僅在空腹?fàn)顟B(tài)下服用；當(dāng)參比制劑標(biāo)簽上對(duì)食物是否影響吸收和用法未作任何說(shuō)明。B：緩控釋制劑 建議對(duì)所有緩控釋制劑均需要進(jìn)行食物影響的生物利用度研究和飲食下的生物等效性研究。 1、INDs/ NDAs 建議對(duì)所有口服緩控釋制劑進(jìn)行禁食和飲食下的生物利用度對(duì)比研究。當(dāng)臨床試驗(yàn)用藥物和以后將上市藥物發(fā)生生產(chǎn)工藝和處方的變動(dòng)時(shí)，建議申請(qǐng)人參照相關(guān)的指導(dǎo)原則（SUPAC-IR指導(dǎo)原則：緩控釋口服固體制劑：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后改變：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)、體內(nèi)生物等效性文件）決定是否進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究。這些生物等效性研究一般在禁食情況下進(jìn)行。2、ANDAs 所有這類(lèi)緩控釋制劑，除了進(jìn)行禁食條件下的生物等效性研究，也需要進(jìn)行飲食條件下的生物等效性研究。IV 研究設(shè)想 這部分是對(duì)需要進(jìn)行食物影響的生物利用度研究和飲食條件下的生物等效性研究提供一般性考慮。申請(qǐng)人可以選擇其他的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方法。但在方案中應(yīng)提供設(shè)計(jì)和分析的科學(xué)性、合理性、正確性。 對(duì)一個(gè)已充分了解的藥物，申辦者也可以進(jìn)行其他的研究，對(duì)標(biāo)簽上劑量和用法提供更合理的表述（如：不同餐、不同就餐時(shí)間下的用藥量）。在研究緩控釋制劑時(shí)，應(yīng)考慮到制劑和食物之間的相互作用，可能發(fā)生突釋?zhuān)幬锉阮A(yù)期快速的釋放，導(dǎo)致對(duì)受試者安全性方面潛在的危險(xiǎn)。A：一般設(shè)計(jì) 不管是速釋制劑還是緩控釋制劑的食物影響的BA研究，建議采用隨機(jī)的、均衡的、單劑量的、兩種處理的（飲食和禁食）、兩周期的、兩序列的交叉設(shè)計(jì)。一周期空腹（禁食條件），另一周期用試驗(yàn)餐（飲食條件）。對(duì)于飲食條件下的生物等效性研究，除了兩種處理是試驗(yàn)制劑和參比制劑，其他的設(shè)計(jì)是相似的。兩周期之間要有足夠的清洗期。 B：受試者的選擇 不管是食物影響的BA還是飲食條件下的BE試驗(yàn)，都可以從一般的人群中選擇受試者。如果安全性考慮需要排除健康者，選擇患者也是恰當(dāng)?shù)摹榱苏f(shuō)明食物對(duì)BA沒(méi)有影響或進(jìn)行飲食條件下的BE研究，要有足夠數(shù)量的受試者滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求（見(jiàn)數(shù)據(jù)處理和標(biāo)簽部分），最少要完成12例研究。C：劑量大小 一般情況，預(yù)期上市后的最高劑量應(yīng)經(jīng)過(guò)食物影響的BA和飲食條件下的BE研究過(guò)。在一些情況下，從臨床安全性考慮避免使用高劑量，確保使用低劑量。對(duì)于ANDAs，禁食條件下BE研究的藥物應(yīng)進(jìn)行相同批次和相同劑量的飲食條件下的BE研究。多劑量的ANDAs，如果飲食條件下的BE研究使用了最高劑量，根據(jù)對(duì)比溶解曲線，低劑量的研究可以免做。（詳見(jiàn)口服藥物生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則一般性考慮）D：試驗(yàn)餐 建議食物影響下的BA和飲食條件下的BE研究采用預(yù)期最大影響胃腸道生理功能的食物，達(dá)到系統(tǒng)中可利用的藥物受到的影響最大化。建議試驗(yàn)餐為高脂（約占總熱量的50%）、高熱量餐（約800-1000卡路里）。這種試驗(yàn)餐約150卡路里的蛋白質(zhì)、250卡路里的碳水化合物和500-600卡路里的脂肪組成。（如：兩個(gè)黃油煎蛋、兩片熏肉、兩片夾黃油的面包、4盎司馬鈴薯泥、8盎司全脂牛奶）。報(bào)告中應(yīng)寫(xiě)明試驗(yàn)參的熱量組成。如果熱量組成與上述明顯不同，應(yīng)該提供科學(xué)的合理的解釋。對(duì)于ANDAs 的探索性或證明性研究，食物影響的BA研究，公認(rèn)可以采用不同組成的試驗(yàn)餐。但其中應(yīng)該有一種試驗(yàn)餐屬于上述的高熱高脂餐。 E：試驗(yàn)管理 禁食處理：試驗(yàn)的前夜禁食至少10h后受試者服藥，240ml水送服，服藥后4h禁食，服藥前后1h自由飲水。在研究的每個(gè)周期，在相同時(shí)間受試者接受已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)餐。飲食處理：試驗(yàn)的前夜禁食至少10h后，受試者在服藥前30min進(jìn)推薦餐，受試者在30min內(nèi)吃完， 藥物在開(kāi)始用餐30min后用240ml水送服。服藥后4h禁食，服藥前后1h自由飲水。在研究的每個(gè)周期，在相同時(shí)間受試者接受已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)餐。F：樣品收集 不管是飲食還是禁食處理，都要收集受試者的定時(shí)生物樣本，通常是血漿，來(lái)描述母藥完整的藥時(shí)曲線?？梢詼y(cè)定血漿中其他的成分如代謝物，申辦者可以參考口服藥物的生物利用度及生物等效性指導(dǎo)原則一般性考慮對(duì)這方面的建議。應(yīng)該考慮到可能發(fā)生制劑和食物之間的相互作用改變了藥時(shí)過(guò)程，禁食和飲食條件下血樣采集時(shí)間可能不同。 V 數(shù)據(jù)分析和標(biāo)簽 可以描述和推測(cè)食物對(duì)生物利用度的影響，申請(qǐng)人可以將這些影響寫(xiě)進(jìn)標(biāo)簽說(shuō)明里。從BE和BA研究的藥時(shí)曲線中可以獲得如下參數(shù)：總暴露量，或濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-inf、AUC0-t）峰濃度(Cmax ) 達(dá)峰時(shí)間（Tmax）緩控釋制劑的延滯時(shí)間（tlag）終點(diǎn)消除半衰期其他相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 報(bào)告中應(yīng)該提供單個(gè)的，全體的統(tǒng)計(jì)結(jié)果( 如總體均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù))。BA、BE研究用相同標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)分析手段。在分析之前AUC、Cmax要進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化。要報(bào)告AUC0-inf、AUC0-t、 Cmax的90%可信區(qū)間（見(jiàn)生物等效性統(tǒng)計(jì)分析指導(dǎo)原則）。對(duì)于INDs、NDAs來(lái)說(shuō)，食物影響的BA研究，禁食處理為對(duì)照，對(duì)于ANDA的飲食條件下BE研究，參比制劑為對(duì)照。 食物對(duì)藥物吸收和BA的影響應(yīng)該在標(biāo)簽的臨床藥動(dòng)學(xué)部分描述出來(lái)。另外標(biāo)簽的劑量和用法部分應(yīng)該指出食物對(duì)藥物臨床有關(guān)的影響下用藥說(shuō)明（如當(dāng)食物和藥物發(fā)生相互作用時(shí)改變體內(nèi)的暴露量，是否導(dǎo)致藥物安全性和有效性的擔(dān)憂。或雖然沒(méi)有改變藥物體內(nèi)的暴露量，但空腹服用可能會(huì)刺激胃腸道）。 對(duì)于一個(gè)NDA來(lái)說(shuō)，飲食條件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）沒(méi)有落在禁食條件下的80%-125% ，飲食對(duì)BA沒(méi)有影響就不成立。 這種情況下，申辦者應(yīng)該根據(jù)整個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到的劑量-影響（暴露-影響）相關(guān)性和/或臨床藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性對(duì)臨床的意義，提供一些特別的建議。Tmax、tlag任何差異引起的臨床相關(guān)性均要標(biāo)明。食物影響B(tài)A的結(jié)果應(yīng)真實(shí)地在標(biāo)簽的臨床藥動(dòng)學(xué)部分報(bào)告，并在標(biāo)簽的劑量部分形成基本的表述格式（如：僅空腹服用）。 下面舉一個(gè)內(nèi)包裝說(shuō)明文字的例子： 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進(jìn)行的食物對(duì)本藥品影響性試驗(yàn)表明飲食條件下Cmax、AUC分別提高57%、45% ，這種提高有臨床意義，本品應(yīng)該空腹使用（餐前1h或餐后2h）。 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進(jìn)行的食物對(duì)本藥品影響性試驗(yàn)表明飲食條件下Cmax降低15%、AUC不變， 這種降低沒(méi)有臨床意義，因此本品使用與餐無(wú)關(guān)。 飲食條件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）落在禁食條件下的80%-125% ，飲食對(duì)BA沒(méi)有影響成立，這種情況下申辦者在說(shuō)明書(shū)的臨床藥動(dòng)學(xué)或劑量和用法部分作特殊的說(shuō)明,食物對(duì)BA無(wú)影響，假如禁食和飲食處理下的Tmax差異沒(méi)有臨床相關(guān)性。下面舉一個(gè)內(nèi)包裝說(shuō)明文字的例子： 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進(jìn)行的食物對(duì)本藥品影響性試驗(yàn)表明Cmax、AUC不受食物影響。因此本品使用與餐無(wú)關(guān)。 對(duì)于一個(gè)ANDA來(lái)說(shuō)，飲食條件下，若試驗(yàn)制劑的 AUC、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）落在參比制劑的80%-125% ，試驗(yàn)制劑和參比制劑等效，雖然沒(méi)有Tmax標(biāo)準(zhǔn)，但希望比較兩制劑Tmax的臨床相關(guān)性。飲食下的生物等效結(jié)果表明對(duì)于食物影響方面，試驗(yàn)制劑的內(nèi)包裝說(shuō)明文字同參比制劑。 VI 其他考慮 A：伴隨進(jìn)食同時(shí)用藥 對(duì)于NDAs，某些藥物的標(biāo)簽上（含有顆粒的控釋制劑膠囊）可能建議該藥可以撒在柔軟食物上，如水果沙拉、不需要咀嚼可以吞咽的食物上。對(duì)于標(biāo)簽上的這種說(shuō)明，應(yīng)該進(jìn)行體內(nèi)相關(guān)的BA 研究，即標(biāo)簽上所說(shuō)的使用方法（試驗(yàn)處理）同服用完整的制劑方法（對(duì)照處理）在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行比較。 對(duì)于ANDAs，試驗(yàn)制劑和對(duì)照制劑的生物等效性試驗(yàn)要說(shuō)明是單劑量交叉研究。兩種處理都應(yīng)撒上標(biāo)簽上所說(shuō)的食物之一，通常是水果沙拉。用平均生物等效性和90% 可信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)判斷等效性。如果有其他食物方面的問(wèn)題、設(shè)計(jì)和BE分析方面的問(wèn)題，申請(qǐng)人可與普通藥物辦公室聯(lián)系。B：特殊的服用方法 對(duì)于NDAs，某些口服溶液劑的標(biāo)簽（如環(huán)孢素A口服緩釋溶