獸醫(yī)流行病學劉文博第四章病因推斷VIP

第四章病因推斷 內(nèi)容 病因理論疾病和假設(shè)病因的聯(lián)系病因推斷方法 SARS 病原體 傳染原 果子貍 SARS病原體 SARS病原體的來源 人類SARS冠狀病毒動物源性被證明果子貍為主兇2004年10月10日下午 廣東防治SARS科技攻關(guān)組的專家們在 廣東省傳染性非典型肺炎 SARS 防治研究 科技成果的鑒定會上認定 果子貍是SARS冠狀病毒的主要載體 果子貍 果子貍 疾病 果 原因在流行病學中 因果關(guān)系研究是為了確定病因 以便制定有效防制對策 在歷史上 病因觀念曾經(jīng)歷了從單一病因到多元病因的變化過程 這兩種病因觀念分別反映在Koch氏和Evans氏提出的病因假說里 第一節(jié)病因理論 Methodsofacceptanceofhypotheses Tenacity 習慣 慣性 1959年Doll smoking Anthority 權(quán)威 Intuition 直覺 Scientificinquiry 科學調(diào)查 Philosophicalbackground Causality dealswiththerelationshipbetweencauseandeffectInscience thescientistisprimarilyconcernedwithidentificationofcausestoexplainnaturalphenomenaInphilosophy thephilosopherattemptstounderstandthenatureofcausalityincludingitsroleinhumanactions Theclassicalperiod Aristotledefinedadoctrineoffourcauses Thematerialcause 質(zhì)因 土 氣 火 水Theformalcause 形因 Theefficientcause 動因 Thefinalcause 內(nèi)驅(qū)因 Thenotionofthe universeofnaturallaw asacauseofdisease Thescholastics 中世紀的哲學家 God theefficientcauseofallthingsThenotionthatdiseasewasinducedbydivinewrath The modern period Galileo 用數(shù)學方法解決 how descritpiton and why explanation Causeinference Deduction 演繹法 isarguingfromthegeneraltotheparticular thatis ageneralcaseisestablished fromwhichalldependenteventsarearguedtobetrue Induction 歸納法 isarguingfromtheparticulartothegeneral Koch氏假說 1890年RobertKoch氏提出了確定傳染病病因的假說 認為疾病是由單一的病原體引起的 他指出 一種微生物作為某種傳染病病因必須符合下列條件 它必須存在于該病的所有病例中 它不作為偶然性和非致病性寄生物存在于其他疾病中 它可以從患有該病的動物體內(nèi)被分離成純培養(yǎng) 反復傳代 并能在易感動物復制出同樣疾病 Koch sPostulates Koch sPostulates Koch spostulates1 Thesamepathogenmustbepresentineverycaseofthedisease2 Thepathogenmustbeisolatedfromthediseasedhostandgrowninpureculture Koch sPostulates 3 Thepathogenfromthepureculturemustcausethediseasewhenitisinoculatedintoahealthy susceptiblelaboratoryanimal Koch sPostulates 4 Thepathogenmustbeisolatedfromtheinoculatedanimalandmustbeshowntobetheoriginalorganism Koch氏假說為確定一種微生物是某種傳染病的病原體提供了必須遵循的程序和規(guī)則 對傳染病特別是病因單一的烈性傳染病病原體的確定作出了重要貢獻 但是隨著對疾病病因研究的深入 這一假說的缺點和局限性也暴露出來 該假說把病原微生物作為疾病的唯一原因 忽略了環(huán)境因素和宿主因素對疾病的影響 事實上很多微生物病原體不能滿足Koch氏假說 有些病原微生物在不同的條件下可以產(chǎn)生不同的疾病 如牛傳染性鼻氣管炎病毒可引起牛呼吸道疾病 也可引起生殖道疾病或結(jié)膜炎 腦膜腦炎 流產(chǎn)等不同類型疾病 另一些微生物病原體則必須在一定的宿主和環(huán)境條件下才能致病 如豬密螺旋體可以使常規(guī)的健康豬和SPF豬致病 卻不能使無菌豬致病 還有一些微生物病原體可以在明顯健康的動物體內(nèi)分離到 如大腸桿菌等 此外 還有一些傳染病 如古典型牛惡性卡他熱和水牛類惡性卡他熱 至今尚未將其病原體分離成純培養(yǎng) 因為Koch氏假說未考慮病原體 環(huán)境和宿主因素的相互作用 它對很多傳染病是不適用的 另一方面 Koch氏假說也不能應(yīng)用于非傳染病 所以 有必要建立一種更正確的能包括一切疾病的病因理論 Evans氏假說 1976年Evans氏提出了與現(xiàn)代因果概念相一致的病因假說 認為疾病是由多因素引起的 所以是一種多元病因理論 Evans假說的主要內(nèi)容 暴露于某假設(shè)病因的個體 發(fā)生某病的比例應(yīng)顯著高于未暴露于該假設(shè)病因個體患該病的比例 在所有其他危險因素都均衡的條件下 患病動物應(yīng)比未患病動物更普遍暴露于假設(shè)病因 在前瞻性研究中 暴露于假設(shè)病因的動物 其新病例數(shù)顯著高于未暴露于該假設(shè)病因的動物 在時間上 暴露于假設(shè)病因后疾病的分布應(yīng)呈正態(tài)曲線分布 暴露于假設(shè)病因后 宿主從輕微到嚴重的應(yīng)答反應(yīng)呈符合邏輯的生物學梯度 暴露于假設(shè)病因后 應(yīng)有規(guī)則地出現(xiàn)暴露前未出現(xiàn)的可測量宿主應(yīng)答反應(yīng) 如特異抗體 癌細胞等 如在暴露前有這種宿主應(yīng)答 則暴露后應(yīng)答的強度應(yīng)增加 未暴露個體不應(yīng)出現(xiàn)這種現(xiàn)象 人工復制疾病時 暴露于假設(shè)病因動物的疾病頻率應(yīng)高于未暴露動物 不論試驗是在實驗室進行的還是在現(xiàn)場進行的 除去假設(shè)病因 如除去特異的傳染性病原體 撤換含有毒物質(zhì)的飼料成分等 后 該病的發(fā)生頻率應(yīng)下降 防止或改變宿主的應(yīng)答反應(yīng) 如通過免疫接種或在癌癥中使用特異淋巴細胞轉(zhuǎn)移因子 應(yīng)減少或消除在正常情況下暴露于假設(shè)病因所發(fā)生的疾病 疾病和假設(shè)病因之間的所有關(guān)系和聯(lián)系在生物學上和流行病學上都應(yīng)是可信的 Evans氏假說考慮到致病因子 環(huán)境因素和宿主因素在影響疾病分布過程中的相互作用 不僅適用于傳染病 也適用于非傳染病 能較好地反映病因問題的本質(zhì) 已為越來越多的學者所接受 Evans氏假說的一個重要特征是需要確定假設(shè)病因因素與所研究疾病之間的聯(lián)系 association 是統(tǒng)計學上顯著的 這就要涉及到動物組群之間的比較 而不是個體的聯(lián)系 某因素與某病表現(xiàn)出統(tǒng)計學上顯著聯(lián)系 并不一定就證明它們之間的聯(lián)系是因果性的 證明因果聯(lián)系的邏輯推理需要在分子水平上解釋該病因引起疾病的機理 描述從因到果的一系列事件 當缺乏實驗證據(jù)時 確定流行病學聯(lián)系有很大的預防價值 因為它能指出減弱或消除哪些因素 疾病將減少或不再發(fā)生 第二節(jié) 疾病和假設(shè)病因的聯(lián)系 在研究疾病和假設(shè)病因間的聯(lián)系時 總是涉及到兩類變量 其中一類變量受到另一類變量的影響 前者稱為依變量或應(yīng)答變量 后者稱為自變量或解釋變量 在流行病學研究中 疾病是應(yīng)答變量 而各種病因因素是解釋變量 如研究貓干飼料對尿結(jié)石病的影響時 貓飼料是解釋變量 而尿結(jié)石病則為應(yīng)答變量 研究疾病和假設(shè)病因的聯(lián)系 也就是研究應(yīng)答變量和解釋變量之間的聯(lián)系 聯(lián)系的種類 所謂聯(lián)系是兩變量間依賴或獨立的程度 聯(lián)系分為非統(tǒng)計學聯(lián)系和統(tǒng)計學聯(lián)系兩大類 一 非統(tǒng)計學聯(lián)系 nonstatistical 疾病和假設(shè)病因因素之間的非統(tǒng)計學聯(lián)系是機遇引起的聯(lián)系 也就是說疾病和假設(shè)病因因素聯(lián)系發(fā)生的頻率并不比偶然發(fā)生的概率大 例如 從有些眼結(jié)膜炎患貓的眼中分離到了貓支原體 說明這些貓的結(jié)膜炎和支原體之間存在聯(lián)系 但是研究表明 從80 顯然正常的貓也分離到了這種支原體 這個發(fā)現(xiàn)顯示 結(jié)膜炎和貓支原體之間的聯(lián)系是偶然造成的 支原體可以存在于健康貓以及結(jié)膜炎患貓 在這種由偶然造成的非統(tǒng)計學聯(lián)系的情況下 因素 貓支原體 與疾病之間不存在因果關(guān)系 二 統(tǒng)計學聯(lián)系 statisticalassociation 當疾病和假設(shè)因素一起發(fā)生的頻率超過偶然一起發(fā)生的預期頻率 則兩者之間有正的統(tǒng)計學聯(lián)系 但是統(tǒng)計學聯(lián)系不一定都是因果聯(lián)系 甚至在仔細設(shè)計的研究中 試圖建立因果關(guān)系 也不是所有與疾病有統(tǒng)計學聯(lián)系的因素都具有因果性 統(tǒng)計學聯(lián)系通徑圖 牛的捻轉(zhuǎn)血矛真胃黏膜出血線蟲感染貧血注 實線代表因果性 虛線代表非因果性 直接和間接因果聯(lián)系通徑圖 豬瘟病毒感染豬瘟犬沙門氏菌感染腸炎 犬 犬細小病毒感染鉤端螺旋體病溶血血紅蛋白尿蝙蝠狂犬病人狂犬病狐狂犬病 因果模型 疾病與直接原因或間接原因之間的聯(lián)系和相互作用可以用因果模型來分析 根據(jù)因果關(guān)系可以把原因分為充分原因和必要原因 所謂充分原因是指不可避免要產(chǎn)生結(jié)果的原因 充分原因?qū)嵸|(zhì)上包含一系列原因組分 因此 疾病是多因素產(chǎn)生的結(jié)果 但往往是其中的一個組分被描述為疾病的原因 例如犬瘟熱病毒被稱為犬瘟熱的原因 雖然其充分原因?qū)嶋H上包括暴露于病毒 缺乏免疫力和其他組分 為了預防疾病 鑒別充分原因的所有組分是不必要的 因為除去其中一個組分即可使原因不充分 例如 改善地面設(shè)計可防止豬的足部膿腫 雖然未鑒別出主要的化膿性細菌 某種具體疾病可以由不同的充分原因引起 它們可能有一些共同的原因組分 如果某種原因是各種充分原因的公共組分 則它就是必要原因 因此 必要原因是產(chǎn)生結(jié)果所必須存在的原因組分 例如 犬瘟熱病毒是犬瘟熱的必要原因 一個原因可以是必要原因或充分原因 也可以既是必要原因又是充分原因 也可以兩者都不是 有些疾病有多種充分原因 但它們都沒有一個組分是必要原因 混雜因素 所謂混雜 confounding 是指一種外在變量的影響 它全部或部分說明變量間的明顯聯(lián)系 混雜可產(chǎn)生研究變量間的偽聯(lián)系或掩蓋真聯(lián)系 引起混雜的變量又稱混雜因素 confounder 它不是隨機分布的 即與被研究的解釋變量和應(yīng)答變量呈正相關(guān)或負相關(guān) 一個混雜因素必須是所研究疾病的危險標志 并與解釋變量相聯(lián)系 但又不是暴露于解釋變量的結(jié)果 例如 機械通風與雞群大小和密度有關(guān) 越是密集飼養(yǎng)的雞群越是要用機械通風 但越是密集飼養(yǎng)的雞群也越雞群容易患呼吸道疾病 所以機械通風與呼吸道疾病有統(tǒng)計學聯(lián)系 但這不是因果聯(lián)系 它是混雜因素密集飼養(yǎng)產(chǎn)生的機械通風與呼吸道疾病之間的偽聯(lián)系 見下圖 在這個例子中混雜因素密集飼養(yǎng)與機械通風有聯(lián)系 而與呼吸道疾病有因果聯(lián)系 雞群密集飼養(yǎng)與雞呼吸道疾病和雞舍機械通風的關(guān)系 雞舍機械通風雞群密集飼養(yǎng)雞呼吸道疾病注 實線代表因果性 虛線代表非因果性 第三節(jié)病因推斷方法 病因假設(shè)的形成 以確定病因為目的的流行病學調(diào)查研究的第一步是描述性的 即描述疾病的時間 空間和群體分布 當主要的事實已經(jīng)確定時 在被懷疑的可能病因因素中 用以下方法形成病因假設(shè) 方法 求同法 同批苗雞 求異法 水牛熱 伴隨變異法類推法需要注意的是這些方法不能孤立的看待 很多情況下是混合在用 病因假設(shè)的檢驗 如果假設(shè)病因能夠在本動物中用實驗方法證實最理想 獸醫(yī)流行病學比醫(yī)學流行病學更經(jīng)常采用本動物在實驗室條件下或在現(xiàn)場條件下進行試驗 有時能很快驗證病因假設(shè) 在實驗條件下的疾病情況 有時與畜群中自然發(fā)生的疾病實際情況不一定符合而且對于很多疾病來說可以提出各種病因假設(shè) 所以一開始就進行實驗證實是不明智的 通常的做法是 首先選擇現(xiàn)場觀察調(diào)查的方法 進行流行病學分析 然后進行流行病學實驗研究及其他發(fā)病機理研究 最后驗證假設(shè) 分析流行病學方法實驗流行病學方法發(fā)病機理研究 病因推斷的原則 在觀察性研究中 確定一種聯(lián)系是否是因果聯(lián)系 作出病因推斷 主要根據(jù)以下原則 時間順序在確定因果關(guān)系時 事件的時間順序很重要 原因必須先于結(jié)果 作病因推斷時 必須是對該因素的暴露在前 該疾病的發(fā)生在后 并且其間應(yīng)有一個必要的潛伏期 聯(lián)系強度某因素與某疾病之間存在的統(tǒng)計學聯(lián)系越強 說明該因素與該疾病之間存在因果聯(lián)系的可能性越大