第七版 毒理學(xué)基礎(chǔ)總結(jié).doc

毒理學(xué)基礎(chǔ)總結(jié)歸納第一章 緒論 一、名詞解釋1、毒理學(xué)（Toxicology）：研究毒物性質(zhì)與機(jī)體或生態(tài)系統(tǒng)相互作用規(guī)律的學(xué)科。（包括毒性、入侵途徑、中毒機(jī)理和病理過(guò)程）2、現(xiàn)代毒理學(xué)（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)（livingsystems）和生態(tài)系統(tǒng)（ecosystem）的損害作用/有害效應(yīng)（adverse/harmfuleffects）與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。 二、問(wèn)答題1、簡(jiǎn)述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域：答：毒理學(xué)兩個(gè)基本功能： 檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能）；三大研究領(lǐng)域： 描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology） 機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology） 管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）2、毒理學(xué)方法：答：體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物試驗(yàn)），體外試驗(yàn)，人體試驗(yàn)，流行病學(xué)研究 3、3R原則：答：替代，減少，優(yōu)化和改良 第二章 毒理學(xué)基本概念一、名詞解釋1、外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類(lèi)生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱(chēng)為“外源生物活性物質(zhì)”。2、毒性（toxicity）：化學(xué)物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。3、毒物（toxicsubstance,poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)。4、損害作用（adverseeffect）：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。5、非損害作用（non-adverseeffect）：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在生物題適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，生物體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。6、速發(fā)型毒作用（immediatetoxiceffect）：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的毒作用。7、遲發(fā)型毒作用（delayedtoxiceffect）：在一次或多次暴露某種外源性化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。8、局部毒性作用（localtoxiceffect)：某些外源化學(xué)物在生物體暴露部位直接造成的損害作用。9、全身毒作用（systemictoxiceffect)：外源化學(xué)物被機(jī)體吸收后并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。10、劑量（dose）：是決定外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的重要因素。11、暴露劑量：表示個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量；動(dòng)物的暴露劑量被稱(chēng)為給予劑量。 12、內(nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機(jī)體血液的外源化學(xué)物的量。13、靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量-效應(yīng)關(guān)系，也稱(chēng)到達(dá)劑量和生物有效劑量。14、靶器官：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。15、生物標(biāo)志（biomarker）：外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。通常把生物標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。16、暴露生物標(biāo)志（biomarkerofexposure）：是測(cè)定組織，體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物其代謝產(chǎn)物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)標(biāo)志。17、效應(yīng)生物標(biāo)志（biomarkerofeffect）：機(jī)體中可測(cè)出的生化生理行為和其他改變的指標(biāo)，包括反應(yīng)早期的生物效應(yīng)結(jié)構(gòu)和功能改變及疾病的三類(lèi)標(biāo)志物，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。18、易感生物標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反應(yīng)機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性化學(xué)物物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。19、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時(shí)有刺激作用，而在高劑量時(shí)有抑制作用。其基本形式是U型，雙相劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)。20、絕對(duì)致死劑量或濃度（LD100/LC100）：指引起一組受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。21、半數(shù)致死劑量/濃度（LD50/LC50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量或濃度。通過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。22、最小致死劑量或濃度（MLD，LD01或MLC）：指一組試驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。23、最大非致死劑量或濃度（LD0或LC0）：指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。24、觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度。25、未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。26、閾值（threshold）：一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。27、急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。28、慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac/Limch。Zch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。毒作用帶的概念以化學(xué)物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒效應(yīng)為中心反映其毒作用特點(diǎn)。29、毒效應(yīng)（toxiceffect）：又稱(chēng)為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。30、毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffect）：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化。31、量反應(yīng)（gradedresponse)：屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。效應(yīng)（effect）是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體，器官或組織的生物學(xué)改變。32、質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）：屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示。反應(yīng)（response）是質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一些化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率。二、問(wèn)答題1、生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類(lèi)：答：（1）暴露生物學(xué)標(biāo)志：測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。（2）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機(jī)體中可測(cè)出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。（3）易感生物學(xué)標(biāo)志：反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。2、半數(shù)致死量的概念和意義：答：半數(shù)致死量是指引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量。意義：常用以表示急性毒性的大小，最敏感。LD50是藥物重要特征性參數(shù)之一;有助于計(jì)算其他相關(guān)的毒性參數(shù);為藥物急性毒性分級(jí)依據(jù);為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和臨床藥理評(píng)價(jià)提供指標(biāo)及劑量設(shè)計(jì)依據(jù);為毒效應(yīng)靶器官確定和機(jī)制分析提供線(xiàn)索;作為生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量監(jiān)控的檢測(cè)措施。3、簡(jiǎn)述急性毒性求LD50的計(jì)算方法：答：（1）霍恩（Horn）法：a.要求：4個(gè)劑量組，且各劑量組呈等比排列，組距為2.15倍或3.16倍。每組動(dòng)物數(shù)相等，為45只，根據(jù)動(dòng)物死亡情況查表求LD50值及其95%可信區(qū)間。b.優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便，使用動(dòng)物數(shù)少。c.缺點(diǎn)：求得的95%可信限范圍大，不夠精確。（2）改進(jìn)寇氏法：a. 要求：各劑量組組距呈等比排列，設(shè)68組；各組動(dòng)物數(shù)相等；最低劑量組死亡率20%，最高劑量組死亡率80%。（3）序貫法：a. 方法：先以一個(gè)劑量進(jìn)行試驗(yàn)，如動(dòng)物死亡，則以下一個(gè)小劑量試探，若仍死亡則以更小劑量試探；如動(dòng)物存活，則以較大劑量試探，依次類(lèi)推，最終求出LD50。b. 優(yōu)點(diǎn)：節(jié)省動(dòng)物，一般12到14只動(dòng)物即可完成試驗(yàn)。c. 缺點(diǎn)：只適用于動(dòng)物快速發(fā)生中毒反應(yīng)及死亡的化學(xué)毒物，凡引起遲發(fā)死亡的化學(xué)物不適用。 d. Bliss法：又稱(chēng)最大似然性法（maximumlikelihoodmethod），被認(rèn)為是最精確的LD50計(jì)算方法。我國(guó)新藥臨床前毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則及新藥（西藥）毒理技術(shù)要求規(guī)范均推薦此法。Bliss法試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求不是太嚴(yán)格，但該法計(jì)算復(fù)雜，現(xiàn)多利用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行運(yùn)算。第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化一、名詞解釋1、生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。包括吸收，分布，排泄。2、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱(chēng)代謝轉(zhuǎn)化，化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為心得衍生物的過(guò)程。3、代謝解毒（metabolicdetoxification）：化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過(guò)程。4、代謝活化（metabolicactivation）或生物活化（bioactivation）：一些化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變，致癌，致畸作用的現(xiàn)象。5、蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過(guò)排泄速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。其蓄積的部位均可認(rèn)為是儲(chǔ)存庫(kù)。6、腸肝循環(huán)（enterohepaticirculation）：一部分如葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)，被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。7、脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。8、血?dú)夥峙湎禂?shù)：氣壓差為零，吸收不在進(jìn)行時(shí)，某氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡中的濃度（mg/L）之比。9、穿透階段：化學(xué)毒物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)角質(zhì)層的過(guò)程。10、吸收階段：化學(xué)毒物通過(guò)表皮深層（顆粒層，棘層和生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)多的過(guò)程。11、酶的誘導(dǎo)：許多化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。12、毒物代謝酶的激活：化學(xué)毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。13、ADME過(guò)程：吸收，分布，代謝，排泄過(guò)程。二、問(wèn)答題1、簡(jiǎn)述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點(diǎn)及影響因素：答：（1）經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過(guò)、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。影響胃腸道吸收的因素： 化學(xué)物的脂溶性和水溶性； 胃腸道的酸堿度； 消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動(dòng)和排空速度以及腸道菌叢等也可對(duì)吸收產(chǎn)生一定的影響。（2）經(jīng)呼吸道吸收：吸收對(duì)象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）；吸收的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散；主要的吸收器官肺；經(jīng)肺吸收的特點(diǎn)經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身。影響因素： 主要取決于脂溶性和濃度； 外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差； 血?dú)夥峙湎禂?shù)； 肺通氣量和經(jīng)肺血流量； 氣溶膠顆粒的直徑大小。（3）經(jīng)皮膚吸收：外源化學(xué)物經(jīng)表皮分為兩個(gè)階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。主要的影響因素：化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難；皮膚條件表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。皮膚潮濕，促進(jìn)吸收充血和炎癥。2、簡(jiǎn)述體內(nèi)主要的貯存庫(kù)及分布的毒理學(xué)意義：答：（1）毒物在組織中的貯存：血漿蛋白作為貯存庫(kù)（清蛋白）；肝和腎作為貯存庫(kù)；脂肪組織作為貯存庫(kù)；骨骼組織作為貯存庫(kù)。（2）意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低；另一方面貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用的時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。3、試述幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質(zhì)：答：（1）經(jīng)腎臟（尿）排泄：分子量60，000，且未與血漿蛋白結(jié)合的外源化學(xué)物分子，機(jī)制：腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管排泌。（2）糞便排泄：混入食物中的毒物；隨膽汁排出的毒物；腸道排泄的毒物；腸道菌群。（3）經(jīng)肺排泄：體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)、揮發(fā)性液體。4、簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類(lèi)型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素：答：（1）毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化可以：多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；一些化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。（2）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)；I相反應(yīng)的類(lèi)型：氧化、還原和水解反應(yīng)。II相反應(yīng)主要結(jié)合反應(yīng)。（3）影響生物轉(zhuǎn)化因素：代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；代謝酶的種屬差異和個(gè)體差異；遺傳與代謝酶的多態(tài)性；代謝飽和狀態(tài)；其他。5、簡(jiǎn)述毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏，以及酶誘導(dǎo)的意義：答：（1）許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）（2）毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。（3）酶誘導(dǎo)的意義：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用降低的速度加速；經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性升高的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用增強(qiáng)。第五章 毒作用的影響因素一、名詞解釋1、毒物的聯(lián)合作用：兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后作用于生物體所引起的毒作用。2、相加作用（additionjointaction）：指兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用一相同的靶，但他們的毒性彼此互不影響，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的度效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和，也稱(chēng)為簡(jiǎn)單的相似作用或劑量相加作用。3、獨(dú)立作用（independentaction）：兩種或兩種以上化學(xué)物,由于作用的模式和作用的部位等不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的毒效應(yīng),也稱(chēng)為簡(jiǎn)單的不同作用或反應(yīng)/效應(yīng)相加作用。4、協(xié)同作用（synergisticeffect）：兩種或兩種以上的化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。5、拮抗作用（antagonisticjointaction）：兩種或兩種以上的化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。有功能性拮抗，化學(xué)性拮抗，配置型拮抗，受體性拮抗。:二、簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述影響毒作用的主要因素：答：影響毒作用的主要四類(lèi)因素：（1）化學(xué)物因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）；理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大小；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）；不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。（2）機(jī)體因素：物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異；宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響（3）環(huán)境因素：氣象條件；季節(jié)或晝夜節(jié)律；動(dòng)物寵養(yǎng)形式；外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。（4）聯(lián)合作用：非交互作用；交互作用2、試述聯(lián)合作用的類(lèi)型：答：（1）非交互作用：相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同；獨(dú)立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。（2）交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱(chēng)之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）。協(xié)同作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱(chēng)為加強(qiáng)作用。拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。第六章 外源化學(xué)物的一般毒性作用一、名詞解釋1、急性毒性(acutetoxicity)：是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24小時(shí)內(nèi)接觸多次一定劑量某外源化合物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的健康損害作用和致死效應(yīng)（毒性效應(yīng)。包括一般行為、外觀改變，大體形態(tài)變化及死亡效應(yīng)。）2、局部毒性作用（localtoxiceffect）：亦稱(chēng)局部刺激作用，指機(jī)體暴露于化學(xué)物后，在其接觸和暴露部位造成的局部毒性損傷，刺激（如眼刺激，皮膚刺激）和（或）變態(tài)反應(yīng)等。3、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱(chēng)為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。4、物質(zhì)蓄積（materialaccumulation）：當(dāng)機(jī)體反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，可以用分析方法在體內(nèi)測(cè)出該物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物的蓄積，稱(chēng)為物質(zhì)蓄積。5、損傷蓄積（damageaccumulation）：如果在機(jī)體內(nèi)不能測(cè)出其原形或代謝產(chǎn)物的蓄積，卻產(chǎn)生了相應(yīng)的慢性毒性作用，稱(chēng)之為損傷蓄積（功能蓄積）。6、眼刺激性（eyeirritation）：指眼球表面接觸受試物后產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。7、眼腐蝕性（eyecorrosion）：指眼球表面接觸受試物后引起的不可逆性組織損傷。8、皮膚刺激性（dermalirritation）：是指其皮膚接觸或涂敷受試物后，局部產(chǎn)生的可逆性的炎癥變化。9、皮膚腐蝕性(dermalcorrosion）：指其皮膚接觸或涂敷受試物后，引起局部不可逆性組織損傷。10、亞慢性毒性（subchronictoxicity）：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期（約相當(dāng)于其生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。11、慢性毒性（chronictoxicity）：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期接觸外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。12、食物利用率：即動(dòng)物食入100g飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù)，表示為體重（g）/飼料（100g）。13、臟器系數(shù)：或稱(chēng)臟器相對(duì)重量，指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量，表示為臟器質(zhì)量（g）/體重（100g）。二、簡(jiǎn)答題1、試述急性毒性作用概念、目的：答：（1）急性毒性（acutetoxicity）是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。（2）目的：測(cè)試和求出毒物的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以L(fǎng)D50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。通過(guò)觀察動(dòng)物的中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)。為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線(xiàn)索。2、 毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些：答：經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒；皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類(lèi)較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。注射染毒。3、簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：答：急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重范圍：大鼠180220g，小鼠1825g，兔22.5kg；動(dòng)物的性別是雌雄各半。4、簡(jiǎn)述LD50概念、毒理學(xué)意義：答：（1）LD50：引起一組收拾試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度（2）意義：標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大?。挥?jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；通過(guò)比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息；試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類(lèi)的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。5、皮膚致敏試驗(yàn)2階段：答：誘導(dǎo)接觸和激發(fā)接觸6、簡(jiǎn)述蓄積系數(shù)計(jì)算、分級(jí):答：蓄積系數(shù)：多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)（或死亡）的累積劑量與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。KLD50（n）/LD50（1）；KED50（n）/ED50蓄積毒性分級(jí)：數(shù)值范圍蓄積級(jí)數(shù)1高度蓄積1明顯蓄積3中等蓄積5輕度蓄積7、簡(jiǎn)述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的：答：（1）短期重復(fù)劑量毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過(guò)14天30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28天短期毒性試驗(yàn)）。（2）亞慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期（1-6月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗(yàn)）。（3）慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)）。（4）重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的目的：觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類(lèi)接觸的安全限量提供參考值。確定不同動(dòng)物物種對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。8、簡(jiǎn)述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限：答：（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類(lèi)，另一種為非嚙齒類(lèi)，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。（2）染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類(lèi)接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g飼料，亞慢性90天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食；呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h；經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。9、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)：答：觀察指標(biāo)有：一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。10、簡(jiǎn)述常用毒性試驗(yàn)的動(dòng)物種類(lèi)選擇：答： 急性毒性試驗(yàn)(大鼠、小鼠、狗) 亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)(大鼠、狗)皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)(兔、豚鼠) 眼刺激試驗(yàn)(兔)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)(小鼠) 致畸試驗(yàn)(大鼠、小鼠和兔)致癌試驗(yàn)(大鼠和小鼠) 遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)(母雞)11、簡(jiǎn)述靜式吸入染毒與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)：答：（1）靜式吸入染毒法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一個(gè)有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、經(jīng)濟(jì)、受試物消耗少，適合于小鼠方缺點(diǎn)：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動(dòng)物（2）動(dòng)式吸入染毒方法：即采用機(jī)械通風(fēng)為動(dòng)力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。動(dòng)式吸入染毒裝置的組成：染毒柜、機(jī)械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。優(yōu)點(diǎn)：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。缺點(diǎn)：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。第七章 外源化學(xué)物致突變作用一、名詞解釋1、突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱(chēng)為突變，是一種可遺傳的變異，分為自發(fā)突變（spontaneousmutation）和誘發(fā)突變（inducedmutation）。2、致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來(lái)因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。3、致突變物（mutagen）：能夠引起突變的物質(zhì)。4、基因突變（genemutation）：基因中DNA序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱(chēng)為點(diǎn)突變（pointmutation）。DNA中發(fā)生堿基對(duì)的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。5、染色體畸變（chromosomeaberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來(lái)發(fā)現(xiàn)。6、S9混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適的緩沖液和輔助因子。主要含有混合功能氧化酶（MFO），是國(guó)內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變?cè)囼?yàn)的代謝活化系統(tǒng)。7、遺傳負(fù)荷（geneticload）：指一種物種的群體中每個(gè)個(gè)體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。8、遺傳毒性（genetictoxicity）：指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組毒性作用引起的致突變性及其他各種不同效應(yīng)。二、簡(jiǎn)答題1、簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類(lèi)型及其后果：答：（1）基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。A. 堿基置換后果： 錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變； 無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； 同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。B.移碼突變的后果：較易形成致死性突變。（2）染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。A.染色體結(jié)構(gòu)異常的類(lèi)型：缺失（末端缺失、中間缺失）；重復(fù)；倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；易位。B.后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。（3）染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對(duì)于人類(lèi)，多倍體大多不能存活。2、簡(jiǎn)述化學(xué)毒物引起突變的分子機(jī)制：答：化學(xué)毒物引起突變的分子機(jī)制，如下表：直接以DNA為靶不以DNA為靶堿基烷化（常見(jiàn)烷化劑）對(duì)細(xì)胞分裂過(guò)程影響（紡錘體抑制，秋水仙堿）平面大分子嵌入（吖啶染料）對(duì)DNA合成酶系統(tǒng)影響堿基類(lèi)似物取代（5-溴脫氧尿嘧啶）對(duì)修復(fù)功能的影響堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（亞硝酸鹽和自由基）二聚體的形成（環(huán)丁烷嘧啶二聚體，TT）DNA加合物形成（共價(jià)結(jié)合）DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物（共價(jià)結(jié)合，核蛋白）3、簡(jiǎn)述生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果：答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞。（1） 生殖細(xì)胞：致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾??；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾?。?。（2） 體細(xì)胞：癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；致畸胎；其他不良后果。4、 簡(jiǎn)述化學(xué)致突變作用的模式以及常見(jiàn)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制：答：（1）化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。（2）常見(jiàn)修復(fù)機(jī)制：.直接修復(fù)：依賴(lài)光聚合酶的光復(fù)活以及依賴(lài)烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。.切除修復(fù)： 核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制。 堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶、AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。.錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并除去錯(cuò)配的堿基對(duì)。.雙鏈斷裂修復(fù)。.交聯(lián)修復(fù)。5、 遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有哪些：答：基因突變、染色體畸變、染色體組畸變和DNA原始損傷。6、 簡(jiǎn)述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則：答：成組試驗(yàn)原則：（1） 一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。（2） 通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲(chóng)記哺乳動(dòng)物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。（3） 體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)配合。7、 簡(jiǎn)述Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理：答：（1）Ames試驗(yàn)，又稱(chēng)為細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)，是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體攜帶的突變改變，判斷其致突變性。（2）微核試驗(yàn)，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。第八章 外源化學(xué)物致癌作用一、名詞解釋1、化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。2、化學(xué)致癌作用（chemicalcarcinogenesis）：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。3、直接致癌物（directcarcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過(guò)代謝活化即可致癌。4、間接致癌物（indirectcarcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。5、終致癌物（ultimatecarcinogen）：近致癌物進(jìn)一步代謝活化生成的產(chǎn)物。6、促長(zhǎng)劑：本身無(wú)致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長(zhǎng)劑可增強(qiáng)致癌作用，也可促進(jìn)“自發(fā)性”轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展成癌。7、微核：是由于外界損害因素使染色體發(fā)生斷裂，細(xì)胞進(jìn)入下一次分裂時(shí)，染色體不能隨有絲分裂進(jìn)入子細(xì)胞，而導(dǎo)致染色體丟失或斷裂，從而形成一個(gè)或數(shù)個(gè)小核。二、問(wèn)答題1、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的三個(gè)過(guò)程及主要特征：引發(fā)階段促長(zhǎng)階段進(jìn)展階段1、 不可逆性2、 存在自發(fā)引發(fā)作用3、 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前4、 引發(fā)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別5、 需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”6、 對(duì)外源和其他化學(xué)物敏感7、 劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但沒(méi)有可測(cè)定的最大反應(yīng)8、 引發(fā)劑的強(qiáng)度經(jīng)一定的促長(zhǎng)階段后發(fā)生癌前病變來(lái)定量1、 可逆性2、 致突變物需要持續(xù)、反復(fù)暴露3、 促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)時(shí)間4、 內(nèi)源促長(zhǎng)劑可起“自發(fā)”促長(zhǎng)作用5、 對(duì)衰老、飲食、激素因子敏感6、 劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用7、 以能否有效擴(kuò)大引發(fā)細(xì)胞群來(lái)確定促長(zhǎng)劑的相對(duì)強(qiáng)度1、 不可逆性2、 伴隨生長(zhǎng)和侵襲性增加，出現(xiàn)核型異常3、 在早期，已改變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因子敏感4、 可以觀察到良、惡性腫瘤5、 進(jìn)展劑使已促長(zhǎng)細(xì)胞進(jìn)入此期2、簡(jiǎn)述化學(xué)致癌物的分類(lèi)。答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機(jī)制和模式分類(lèi)：遺傳毒性致癌物；表觀遺傳毒性致癌物；未分類(lèi)：二惡烷、美舍吡倫等。(4)IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類(lèi):組1，對(duì)人類(lèi)是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。組2又分兩組：組2A，對(duì)人類(lèi)很可能是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分;組2B，對(duì)人類(lèi)是可能致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。組4，人類(lèi)可能非致癌物。3、簡(jiǎn)述嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、動(dòng)物數(shù)量、劑量選擇、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)）：答：（1）動(dòng)物選擇： 物種和品系：可選用兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率； 性別：雌雄各半； 年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。（2）動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只（3）劑量選擇：一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組。 高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD； 中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）； 低劑量：無(wú)作用劑量組，中劑量的1/2或1/3（4）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年第九章 發(fā)育毒性與致畸作用一、名詞解釋1、畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogeniceffect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物。5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。6、發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。7、發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感，一般稱(chēng)為危險(xiǎn)期（criticalperiod）或致畸敏感期。9、致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。二、簡(jiǎn)答題1.發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)：答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：（1）發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。（2）生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。（3）結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。（4）功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。2、試述發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）：答：（1）著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱(chēng)為著床前丟失。（2）器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱(chēng)致畸敏感期。（3）胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎。（4）圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。3、簡(jiǎn)