感染性休克如何使用抗生素.doc

感染性休克如何使用抗生素首先，我們來了解一下背景。所謂的嚴(yán)重感染和感染性休克，即新版定義的膿毒癥和感染性休克，目前仍然是導(dǎo)致死亡的重要原因，全球每年膿毒癥患者超過數(shù)百萬，而死亡人數(shù)超過患病人數(shù)的四分之一。其病死率與多發(fā)傷、急性心肌梗死及腦卒中相當(dāng)。在膿毒癥發(fā)病的最初幾小時(shí)內(nèi)進(jìn)行早期識(shí)別和干預(yù)可改善膿毒癥患者預(yù)后。因此國際組織（主要是美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)與歐洲危重病學(xué)會(huì)）發(fā)起了拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng),于2004年發(fā)布了第一版的嚴(yán)重膿毒癥與感染性休克治療國際指南,每四年更新一次，2008年、2012年發(fā)布了第二版與第三版，2017年1月發(fā)布了第四版，全稱拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：膿毒癥與感染性休克治療國際指南（2016），或者稱為指南2016。指南2016按照證據(jù)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)系統(tǒng)（GRADE）對(duì)每個(gè)治療方案提出“強(qiáng)推薦”“弱推薦”以及“最佳實(shí)踐聲明”（BPS）。所謂最佳實(shí)踐聲明，代表著作為普遍共識(shí)而被廣為接受的意見，并通常有利于膿毒癥患者，盡管常缺乏證據(jù)文獻(xiàn)支持，但仍然是按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的，是比“強(qiáng)推薦”更高一等的推薦等級(jí)。指南2016包括93條推薦意見，其中強(qiáng)推薦32條，弱推薦39條，最佳實(shí)踐聲明18條以及4條沒有提供推薦意見的問題。1、 膿毒癥定義的變遷1991年膿毒癥共識(shí)會(huì)議首次定義膿毒癥為，由感染引起的機(jī)體全身炎癥反應(yīng)綜合征，即感染+SIRS。合并器官功能障礙者定義為嚴(yán)重膿毒癥。感染性休克則定義為“充分液體復(fù)蘇后持續(xù)存在的膿毒癥誘導(dǎo)的低血壓”。2001年的第二次共識(shí)會(huì)議，即美國華盛頓聯(lián)席會(huì)議，鑒于SIRS過于敏感并缺乏特異性，從而提出了更為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括感染、炎癥反應(yīng)、器官障礙、血流動(dòng)力學(xué)、組織灌注等21個(gè)指標(biāo)及參數(shù)，以幫助醫(yī)師進(jìn)行臨床診斷，此即膿毒癥2.0。遺憾的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)過于復(fù)雜，阻礙了其臨床應(yīng)用。隨著臨床研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)膿毒癥1.0或2.0不能代表對(duì)膿毒癥的新認(rèn)識(shí)，有必要制定新的更符合膿毒癥病理生理及臨床的定義，因此歐洲危重病協(xié)會(huì)與美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)2014年組建了膿毒癥3.0定義工作組，基于對(duì)膿毒癥病理學(xué)的進(jìn)一步加深認(rèn)識(shí)以及臨床大數(shù)據(jù)分析，于2016年提出了膿毒癥及感染性休克新的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥3.0。膿毒癥3.0定義，膿毒癥是感染引起的失調(diào)的宿主反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為感染+SOFA評(píng)分2分，所謂SOFA評(píng)分即序貫器官衰竭評(píng)分，在危重病患者中應(yīng)用廣泛，包括氧合指數(shù)、血小板、膽紅素、心血管、格拉斯哥評(píng)分以及腎臟功能6個(gè)方面。然而SOFA評(píng)分計(jì)算復(fù)雜，且需血液化驗(yàn)檢查，難以快速使用。研究者通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)：呼吸頻率22次/分，Glasgow昏迷評(píng)分13分及收縮壓100mmHg，這三項(xiàng)危險(xiǎn)因素對(duì)膿毒癥發(fā)生的預(yù)測價(jià)值較高，由此提出床旁快速SOFA的概念，即qSOFA。每項(xiàng)1分，大于等于2分懷疑膿毒癥可能，進(jìn)一步行SOFA評(píng)分。另外，感染性休克是指膿毒癥合并出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)障礙和細(xì)胞代謝紊亂。臨床表現(xiàn)為膿毒癥患者盡管充分的液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓，需要用升壓藥維持平均動(dòng)脈壓在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合這一標(biāo)準(zhǔn)，臨床病死率超過40%。2、 指南2016的總體變化 指南2016在早期復(fù)蘇、膿毒癥篩查與診療優(yōu)化、診斷、抗生素治療、感染源的控制、液體治療、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、血液制品、免疫球蛋白、血液凈化、抗凝劑、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛、控制血糖、腎臟替代治療、碳酸氫鈉治療、靜脈血栓的預(yù)防、應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防、營養(yǎng)以及設(shè)置治療目標(biāo)等21個(gè)方面共提出了93條推薦意見。三、指南2016關(guān)于抗生素使用及感染源控制的推薦共17條，其中關(guān)于抗生素使用15條，感染源控制2條。1.推薦在識(shí)別膿毒癥及感染性休克1小時(shí)內(nèi)盡快靜脈應(yīng)用抗生素（強(qiáng)推薦,中等質(zhì)量證據(jù)）。推薦理由：及時(shí)給藥是提高抗生素有效性的關(guān)鍵因素。研究顯示對(duì)于膿毒癥或感染性休克，抗生素給藥每延遲1小時(shí)都會(huì)增加病死率，延長住院時(shí)間，增加急性腎損傷、急性肺損傷等風(fēng)險(xiǎn)。2.推薦對(duì)膿毒癥或感染性休克患者經(jīng)驗(yàn)性使用一種或幾種廣譜抗生素進(jìn)行聯(lián)合治療，以覆蓋所有可能的病原體（包括細(xì)菌和有可能的真菌或病毒）（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。3.推薦一旦確定病原體及藥敏結(jié)果和（或）臨床體征充分改善，需將經(jīng)驗(yàn)性抗生素轉(zhuǎn)變?yōu)檎V的針對(duì)性治療（強(qiáng)推薦，無證據(jù)分級(jí)）。以上2、3條的推薦理由：初始經(jīng)驗(yàn)性選擇適宜抗菌藥物治療是有效治療致命感染導(dǎo)致膿毒癥和感染性休克最重要的措施。初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療失敗除了能夠明顯增加發(fā)病率和病死率外，還能夠增加革蘭陰性菌感染發(fā)展成感染性休克的可能性。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的選擇取決于患者既往病史、臨床狀態(tài)和當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特點(diǎn)等。此外，還需考慮潛在的藥物不耐受和藥物毒性。膿毒癥和感染性休克的最佳經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇是決定預(yù)后的主要因素。因此，選擇恰當(dāng)?shù)目股刂委煼桨副仨毧紤]很多的因素，包括：感染的解剖學(xué)位置；社區(qū)、醫(yī)院甚至醫(yī)院病房的流行病原體；流行病原體的耐藥譜；患者存在的特殊免疫缺陷情況，例如中性粒細(xì)胞減少，脾切除等；患者年齡和患者合并癥，包括慢性病、慢性器官功能障礙以及侵入性裝置的存在等。此外，醫(yī)生還必須評(píng)估感染多重耐藥病原體的危險(xiǎn)因素，包括：是否長期住院/慢性設(shè)備支持，近期抗菌藥物使用，曾住院治療和機(jī)體曾發(fā)生多重耐藥菌定植或感染等。更嚴(yán)重的情況，例如感染性休克的發(fā)生，本質(zhì)上，與耐藥菌株可能性高有關(guān)，這是早期抗生素治療失敗篩選的結(jié)果。在初始治療時(shí)，醫(yī)生需考慮是否存在念珠菌屬感染的可能。侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素包括：免疫低下狀態(tài)、長期留置侵入性導(dǎo)管裝置、全胃腸外營養(yǎng)、壞死性胰腺炎、近期大手術(shù)、長期廣譜抗生素使用、長期住院/入住ICU、近期真菌感染和真菌的多部位定植。對(duì)于大多數(shù)危重患者優(yōu)先經(jīng)驗(yàn)性使用棘白霉素類，特別是膿毒性休克、近期使用其他類抗真菌藥物治療、或早期培養(yǎng)提示可疑光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者。當(dāng)然，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，之前未使用過三唑類藥物或未發(fā)現(xiàn)唑類耐藥菌定植的輕癥患者可以使用三唑類。在確定病原體的情況下，對(duì)于多數(shù)的嚴(yán)重感染都應(yīng)該降級(jí)為窄譜有效的抗生素。合理的抗生素降階梯治療應(yīng)建立在患者臨床癥狀改善的基礎(chǔ)上。當(dāng)不存在感染時(shí)，抗生素治療應(yīng)當(dāng)及時(shí)終止以減少患者發(fā)展為抗生素耐藥病原體感染或者發(fā)展為藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的可能。4.不推薦對(duì)于非感染原因所致的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)（例如重癥胰腺炎、燒傷）患者持續(xù)性全身預(yù)防性使用抗菌藥物治療（強(qiáng)推薦，無證據(jù)分級(jí)）。5.推薦對(duì)于膿毒癥或感染性休克患者優(yōu)化抗菌藥物的給藥策略需基于公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)原理以及每種藥物的特性（強(qiáng)推薦，無證據(jù)分級(jí)）。早期優(yōu)化抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)可以改善重癥感染患者的預(yù)后。膿毒癥和感染性休克患者與普通感染患者相比，其對(duì)最佳抗菌藥物管理策略的影響存在顯著差異。這些差異包括肝腎功能障礙的發(fā)生率增加、不可識(shí)別的免疫功能障礙的發(fā)生率較高和耐藥菌感染的易感性較高。因此在膿毒癥和感染性休克患者，各種抗菌藥物未達(dá)到最佳藥物濃度的發(fā)生率相對(duì)較高。一旦未能快速啟動(dòng)有效的治療，會(huì)增加病死率和其他不良后果，因此，早期給予合適的抗菌藥物劑量對(duì)改善上述不良預(yù)后至關(guān)重要。6.推薦對(duì)感染性休克患者早期進(jìn)行針對(duì)最可能的細(xì)菌病原體的經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥（至少使用兩種不同種類的抗菌藥物）（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。7.對(duì)于多數(shù)其他類型的嚴(yán)重感染，包括菌血癥和不合并休克的膿毒癥，不推薦常規(guī)持續(xù)聯(lián)合用藥（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。8.不推薦持續(xù)聯(lián)合用藥作為中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥/菌血癥常規(guī)治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。以上7.8.兩條里提到的“聯(lián)合用藥”是指2種聯(lián)合的抗生素對(duì)假定的病原都敏感，聯(lián)合應(yīng)用僅為增加病原清除效率，并不排除為覆蓋不同病原的經(jīng)驗(yàn)性選擇多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。9.如果感染性休克早期采用聯(lián)合用藥，推薦在臨床癥狀有所改善和（或）感染癥狀有所緩解時(shí)，在最初的幾天內(nèi)停止聯(lián)合用藥（強(qiáng)推薦，無證據(jù)分級(jí)）。雖然聯(lián)合用藥早期降階梯治療是基本共識(shí)，但是目前缺乏早期降階梯時(shí)機(jī)的精確標(biāo)準(zhǔn)。目前使用的降階梯方法基于：臨床情況改善、生物標(biāo)志物提示的感染緩解、相對(duì)固定的聯(lián)合用藥時(shí)間。10.推薦大多數(shù)膿毒癥或感染性休克相關(guān)的嚴(yán)重感染的抗生素療程為7-10天（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。11.推薦對(duì)臨床治療反應(yīng)慢、感染灶無法清除、金黃色葡萄球菌菌血癥、一些真菌和病毒感染或包括粒細(xì)胞減少在內(nèi)的免疫缺陷患者延長治療療程（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。12.推薦對(duì)于某些患者短時(shí)程治療療程，尤其經(jīng)解除感染灶后臨床癥狀迅速改善的腹腔內(nèi)感染、泌尿系膿毒癥和非復(fù)雜性腎盂腎炎（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。13.推薦對(duì)膿毒癥或感染性休克患者，每日評(píng)估是否可以行抗生素降階梯治療。盡管患者的個(gè)體因素會(huì)影響抗生素治療的長短，但在無感染源控制問題的情況下，7-10天的抗生素療程對(duì)于大多數(shù)的重癥感染通常已足夠。對(duì)于其他特殊情況。目前指南推薦對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎的治療療程為7天。對(duì)于非復(fù)雜性金黃色葡萄球菌菌血癥至少需要14天的治療。復(fù)雜性菌血癥需要6周。其他的念珠菌血癥、深部念珠菌感染、高度耐藥革蘭陰性菌、較大膿腫和骨髓炎、心內(nèi)膜炎等需要延長抗生素治療時(shí)間。14.推薦監(jiān)測降鈣素原水平，以縮短膿毒癥患者的抗生素治療療程（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。15.推薦監(jiān)測降鈣素原水平輔助停止初始疑似膿毒癥而之后感染臨床證據(jù)有限患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)感染源控制方面有兩條推薦意見，都是強(qiáng)推薦，無證據(jù)分級(jí)。1. 推薦對(duì)于膿毒癥或感染性休克患者，要盡快明確或者排除需要緊急控制的具體解剖部位的感染源，并且在做出診斷之后要盡早采取任何有助于控制感染源的藥物或操作來干預(yù)。2. 推薦在新的血管通路建立起來之后，要盡快拔除可疑引起膿毒癥或感染性休克的血管內(nèi)植入物。 對(duì)于大多數(shù)膿毒癥或感染性休克患者來說，把目標(biāo)時(shí)間點(diǎn)定在診斷后6-12小時(shí)以內(nèi)似乎是切實(shí)可行的。在觀察性研究中普遍顯示超過這個(gè)時(shí)間點(diǎn)會(huì)降低患者生存率。4、 嚴(yán)重感染和感染性休克抗感染治療過程中的幾個(gè)常見誤區(qū)1.是否在病情相對(duì)穩(wěn)定的前提下進(jìn)行感染灶的引流其實(shí)指南已經(jīng)做出了最佳實(shí)踐聲明,在做出診斷之后要盡早采取任何有助于控制感染源的操作來干預(yù)。假定對(duì)感染灶的引流是一種手術(shù)，可能存在一些醫(yī)生會(huì)認(rèn)為患者需具備相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)才有可能接受手術(shù)治療。其實(shí)是對(duì)于一般性手術(shù)治療與搶救性手術(shù)治療的混淆。有研究表明，對(duì)于導(dǎo)致嚴(yán)重感染及感染性休克且需要手術(shù)治療的感染灶，感染灶的引流對(duì)于感染成功控制的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過抗生素的應(yīng)用。事實(shí)上，在這種情況下，沒有有效的感染灶的控制，休克只會(huì)持續(xù)加重，不可能好轉(zhuǎn)。2.感染治療過程中出現(xiàn)感染起伏時(shí)過于依賴抗生素調(diào)整問題當(dāng)臨床治療過程中出現(xiàn)感染好轉(zhuǎn)又再次加重的情況時(shí)，其實(shí)比抗生素調(diào)整更重要的是應(yīng)去仔細(xì)全面審視原有的感染灶是否控制滿意，是否出現(xiàn)新的感染灶。這是由嚴(yán)重感染與感染性休克患者在經(jīng)歷感染的打擊后出現(xiàn)的免疫狀態(tài)改變、器官功能受損以及治療過程中由于監(jiān)測或干預(yù)措施導(dǎo)致正常生理屏障破壞等特點(diǎn)所決定的。3.如何理解真正早期應(yīng)用抗生素在感染性休克患者，有效的抗生素治療每延誤1小時(shí)，其病死率都會(huì)隨之顯著升高。因此需要我們更早的識(shí)別出感染，以及足夠快的開始有效的抗生素治療。這也是檢驗(yàn)治療質(zhì)量與水平的一個(gè)方面。4.嚴(yán)重感染與感染性休克是否僅僅根據(jù)患者肝腎功能制定抗生素劑量首先，我們要知道嚴(yán)重感染與感染性休克患者的藥代動(dòng)力學(xué)是非常復(fù)雜的，疾病本身的特點(diǎn)與治療措施會(huì)嚴(yán)重影響抗生素的有效濃度。這包括組織低灌注導(dǎo)致目標(biāo)靶點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)抗生素亞治療濃度；血管通透性增加，循環(huán)內(nèi)容量向組織間隙滲漏，從而大大增加水溶性抗生素的表觀分布容積，使抗生素血漿濃度明顯降低；低蛋白血癥使得與蛋白結(jié)合的抗生素減少，血漿游離抗生素增加，從而使分泌和排出增加；肝腎功能損害也會(huì)使抗生素的代謝發(fā)生改變；容量復(fù)蘇等治療措施增加了抗生素表觀分布容積，降低抗生素濃度；隨著復(fù)蘇，器官灌注會(huì)得以改善，藥物的代謝與排出也會(huì)增加；嚴(yán)重感染與感染性休克存在“腎臟清除率增強(qiáng)”現(xiàn)象，即所謂的ARC現(xiàn)象，主要與患者的循環(huán)高動(dòng)力有關(guān)，還包括容量復(fù)蘇、血管活性藥物的應(yīng)用等綜合的影響，使得腎小球?yàn)V過率增加，導(dǎo)致經(jīng)腎臟排泄藥物的清除率增加。雖然嚴(yán)重感染與感染性休克患者的體內(nèi)抗生素有效濃度的影響因素很多且變異很大，但是在臨床實(shí)踐中，為了贏得抗感染治療的黃金時(shí)間，抗生素首劑劑量必須充分，要求盡快達(dá)到有效治療濃度，因此指南也推薦抗生素首劑劑量不應(yīng)當(dāng)受器官功能改變的影響。但是在后續(xù)的治療劑量合理設(shè)定上，需根據(jù)上述的疾病病理生理特點(diǎn)，在有效的血漿及組織濃度與避免藥物副作用方面進(jìn)行權(quán)衡，因此定量監(jiān)測就顯得十分必要，抗生素的血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)的治療既可以保證療效，又可以避免藥物毒副作用。目前比較成功的實(shí)踐是萬古霉素藥物濃度監(jiān)測指導(dǎo)下的目標(biāo)導(dǎo)向治療。5.關(guān)于持續(xù)腎臟替代治療，即