壓片顆粒制備技術(shù)的研究

1前言密摳爾塞勒是杜勒達(dá)國(guó)際制藥裝備技術(shù)培訓(xùn)公司的博士，也是一位對(duì)壓片工藝和制粒技術(shù)頗有研究的專家。本文是根據(jù)塞勒博士發(fā)表于英國(guó)制藥技術(shù)雜志上壓片技術(shù)制粒工序一文編譯的。造粒是一個(gè)創(chuàng)造粉料相互結(jié)合的過(guò)程。結(jié)合產(chǎn)生于受擠壓或使用粘結(jié)劑。假設(shè)我們用造過(guò)粒的糖顆粒和未經(jīng)處理的糖粉末壓片，那么我們便會(huì)發(fā)現(xiàn)造過(guò)粒的將更好壓，反之未經(jīng)制粒的糖粉流動(dòng)性差，可壓性差。如果想把糖粉壓成形則或需要很長(zhǎng)的受壓時(shí)間。于是我們知道，粉末未經(jīng)制粒，則很難將其壓成含藥量均勻和有一定硬度的好藥片。組合進(jìn)多種粉料形成顆粒的造粒工藝能使片劑生產(chǎn)變得可以預(yù)測(cè)，并在一定壓片速度內(nèi)生產(chǎn)出合格的片劑。藥片的配方包含幾種或多種成份，主料是其中最重要的，輔料也是必需的，因?yàn)槠淠軒椭锪咸岣吡鲃?dòng)性、可壓性，改善口味、崩解度和美觀。如果主料在整個(gè)藥片中的量很小，那么如何確保每粒藥片中含有相同量的主料就是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)。有時(shí)總混是一個(gè)很重要的工序，因?yàn)?，通過(guò)總混能使主料與其他輔料均勻地混在一起。物料成份間可能因尺寸形態(tài)、密度高低、流動(dòng)性好壞、可壓性強(qiáng)弱、含水量高低存在互不相容的狀況，造成總混后物料轉(zhuǎn)移壓片時(shí)的分層問(wèn)題。解決分層的辦法之一，先對(duì)主料造粒后與其他輔料總混。辦法之二，將主料與一些或絕大部分其他成份進(jìn)行充分的混合（尤其對(duì)主藥占比較低的情況下的辦法），然后對(duì)混合物進(jìn)行造粒。每個(gè)顆粒將會(huì)均勻地含有一些主料，主料通過(guò)總混也將被均勻地分配，顆粒中各種粉末的聯(lián)系能使其在受壓前就緊密地結(jié)合在一起。如果主料占比較大，那么它必須有流動(dòng)性、可壓性，頂片時(shí)不碎裂。即使在這樣的情況下大部分的主料并不具備這樣的性質(zhì)。解決這一問(wèn)題最好的辦法是：對(duì)主料先造粒，然后與配方中的其他成份總混再壓片。對(duì)物料特性的了解有助于造粒工藝。有些主料很細(xì)，粉塵較多，顯得比其它成份要輕，即使大小形狀合適，但流動(dòng)性差（壓片時(shí)流動(dòng)性非常主要）。有時(shí)主料形狀和大小合適，又有較好的流動(dòng)性，但其與其他成份沒(méi)總混好，也有可能是物料太濕也會(huì)阻礙壓片。一旦主料良好的性能被確定，那么就可以開(kāi)始造粒了。下面簡(jiǎn)單論述壓片前道工序三種常用的技術(shù)：直接壓片、濕法制粒、干法制粒。通過(guò)對(duì)三種常用技術(shù)的討論、研究對(duì)于一個(gè)配方哪種技術(shù)為最優(yōu)。2直接壓片直接壓片法用于一些物料在總混后直接放在壓片機(jī)能夠正常進(jìn)行壓片的工藝。經(jīng)總混后直接進(jìn)行壓片是一種最直接的生產(chǎn)片劑的方法。當(dāng)然有時(shí)會(huì)產(chǎn)生碎片、有時(shí)主藥不能均勻地分布在所有藥片中。簡(jiǎn)單的總混無(wú)法形成顆粒，當(dāng)粉料無(wú)法被直接壓片時(shí)就一定要制粒。2.1賦形劑賦形劑系除主藥以外的一切附加材料的總稱，亦稱輔料。要壓制出優(yōu)質(zhì)的片劑，所用的藥物必須：能順利流動(dòng)；有一定的粘著性；不粘沖；遇液體迅速崩解。實(shí)際上很少有藥物完全具備這些性能，因此，必須另加輔料或適當(dāng)處理使之達(dá)到要求。賦形劑包括稀釋劑與吸收劑（充填劑）、潤(rùn)濕劑與粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，要求具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥起反應(yīng)，對(duì)人體無(wú)害，不影響主藥的含量測(cè)定。（1）稀釋劑與吸收劑亦稱充填劑或填料，凡主藥如激素，劇毒藥等劑量小于0.1 克的藥物制成片劑時(shí)必須加進(jìn)充填劑，以增加其體積，促進(jìn)處方成份的粘合和流動(dòng)性。（2）粘合劑：藥物本身有粘性時(shí)只要加入適當(dāng)?shù)囊后w即顯粘性，這種液體可稱為潤(rùn)濕劑，對(duì)沒(méi)有粘性的或粘性不足的藥物必須另加粘合劑。粘合劑使用得當(dāng)形成的顆粒均勻，易壓片、片劑硬度好，若使用的粘合劑作用不足或用量太少，則易松片，粘性過(guò)強(qiáng)或用量太多則片子過(guò)硬不易崩解。（3）潤(rùn)滑劑：其目的在于使顆粒潤(rùn)滑，出片時(shí)使片劑易從模中頂出，減少與沖模的摩擦和粘連，以及使片劑的計(jì)量準(zhǔn)確、光亮美觀。潤(rùn)滑劑應(yīng)具備三種特性：增流性、控粘性和潤(rùn)滑性。（4）崩解劑：是指片劑在體液環(huán)境中的分散劑，理想的崩解劑不僅使片劑崩解為顆粒，還能使顆粒崩裂為粉粒。崩解劑的作用是克服粘合劑和壓片時(shí)的壓緊力。崩解劑的作用機(jī)理為：膨脹和潤(rùn)濕毛細(xì)管作用。2.2流動(dòng)性其他輔料，如：助流劑也稱滑料，目的是促進(jìn)壓片物料的流動(dòng)性。流動(dòng)性是指物料均勻的流動(dòng)程度，供壓片混合物的流動(dòng)性不僅直接影響中模的充填和片劑重量的均勻性，而且對(duì)物料混合均勻度起著重要作用。物料流動(dòng)性在高速壓片機(jī)中的意義更為突出。2.3可壓性在處方中增強(qiáng)粉末受壓的能力，稱為可壓性。由于粉末間的性質(zhì)互不相同，故必須注意在不施加過(guò)大壓力下具有最佳硬度，同時(shí)，確保片劑迅速崩解和藥物溶解為原則。當(dāng)片劑中主藥含量較少時(shí)注意力應(yīng)放在藥物的分布和含量的均勻性上；當(dāng)片劑中主藥含量較大時(shí)，注意力就應(yīng)集中在賦形劑的選擇和用量上?？梢栽谝韵聨c(diǎn)考慮：（1）顆粒大小和形態(tài)對(duì)可壓性的影響；（2）較大含水量會(huì)高一點(diǎn)，過(guò)小的顆粒過(guò)于干燥，結(jié)合性就差。制粒的其中一個(gè)目的就是讓其有更好的可壓性。3濕法制粒 當(dāng)粉末非常松軟且細(xì)粉較多時(shí)，在進(jìn)行總混壓片前，必須先制粒，松軟是造成壓片時(shí)充填不足的主要原因，濕法制粒是最廣泛使用的一種制粒工藝。3.1快速濕法制?？焖贊穹ㄖ屏＜醇舆M(jìn)液體溶劑到粉末中的混和制粒工藝，在一臺(tái)設(shè)備上完成，這種方法是一般制粒工藝中最常用的方法之一。根據(jù)粉末的特性，工藝上可以復(fù)雜亦可以簡(jiǎn)單，但最終的目的是能夠壓片。有些粉末只需添加少量的液體就能制成顆粒，水混入粉中能形成足以讓它們相互鎖緊的團(tuán)，但有些主料則不宜碰接觸水份。在這種情況下就需要使用含有粘結(jié)劑的液體溶劑。聚乙烯吡咯酮（PVP）是一種優(yōu)良的粘合劑，所用濃度大致與淀粉漿相似，PVP 和溶解劑與粉末混合后結(jié)成粉團(tuán)，一旦溶解劑蒸發(fā)，粉末便形成了一個(gè)更有密度的團(tuán)，這就是一個(gè)顆粒形成的大致過(guò)程。生產(chǎn)實(shí)踐中有許多種不同的粘合劑，比如有的粘合劑只有在被作為溶劑時(shí)添加才起作用，有的粘合劑可以濕用也可以干用。顆粒的密度可通過(guò)增加粘合劑的用量和混合時(shí)的機(jī)械方式來(lái)達(dá)到，所以，控制粘合劑的用量，以及使用不同的制粒設(shè)備，最終獲得的顆粒密度和強(qiáng)度有所不同。3.2流化床制粒流化床制粒機(jī)也是最常用的一種制粒設(shè)備（在此納入濕法制粒章節(jié)論述），其工作原理是利用大量的氣流將粉末吹升到其工作室中，在此與加入的粘合劑結(jié)合，從而形成一個(gè)很輕的團(tuán)，即很小的顆粒。流化床幾乎很少用上機(jī)械壓力，主要依靠粉體本身的特性和粘合劑形成顆粒，因此，形成的顆粒密度較低。一臺(tái)Lodige 生產(chǎn)的高效制粒機(jī)通過(guò)高速攪拌槳和高速制粒刀切割出來(lái)的顆粒，密度就比較高。一臺(tái)制粒機(jī)無(wú)法適用于所有的粉末，充分的制粒和密度較高的粉末容易制造出非常優(yōu)質(zhì)的顆粒。需注意的是例如要生產(chǎn)一種有效治療頭痛的藥物，如果顆粒密度過(guò)高，那藥片崩解溶于血管就需要很長(zhǎng)的時(shí)間，一粒治療頭痛的藥片要二個(gè)小時(shí)后才起效，那結(jié)果是不理想的。3.3搖擺式制粒這種制粒工藝目前仍經(jīng)常使用，其工藝過(guò)程就是將溶劑加入混合過(guò)的粉在混和機(jī)中混和，然后由制粒機(jī)的滾筒切割制粒。完成后將濕顆粒放進(jìn)烘盤上送入烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥。一般干燥的時(shí)間為8 24 h，時(shí)間太短顆粒中含水量就會(huì)過(guò)多，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則會(huì)過(guò)于干燥易碎，如果顆粒上只是外層干了內(nèi)部并沒(méi)有干透，那么，放在壓片機(jī)上壓片時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)顆粒容易粘在沖模上，這就是所謂的粘沖。氣流和溫度控制的均一遍布整個(gè)烘箱，如果空氣流動(dòng)不好則會(huì)造成上層的料比下層的干得快，干燥過(guò)度的料很容易碎，那就呈細(xì)粉狀態(tài)了，這樣的物料流動(dòng)性就會(huì)很差，片重差異不易控制。細(xì)粉過(guò)多壓片效果就不佳，容易形成脫帽和分層（壓片后片劑受到振動(dòng)或經(jīng)放置后從腰間開(kāi)裂或頂部脫落一層的現(xiàn)象）。另外，對(duì)于烘盤下層的料進(jìn)行壓片，由于料的含水量大很容易粘沖。如果將過(guò)濕、過(guò)干或好的料混在一起進(jìn)行壓片，就會(huì)犯一個(gè)很大的錯(cuò)誤，前面所述的壞片現(xiàn)象均有可能發(fā)生脫帽、分層、粘沖、片重差異及硬度差異等。故藥廠人員在選用何種造粒設(shè)備時(shí)，目的須十分明確。3.4壓片時(shí)的問(wèn)題和解決辦法在壓片之前對(duì)物料進(jìn)行檢測(cè)和取樣，是暴露潛在問(wèn)題的一個(gè)好的方法，但有時(shí)料的問(wèn)題也只有在壓片時(shí)才能看出。一般通常將料集中在模腔的上半部進(jìn)行壓制，降低轉(zhuǎn)臺(tái)的轉(zhuǎn)速和延長(zhǎng)受壓的時(shí)間，有利于減少脫帽和分層問(wèn)題的解決。對(duì)于粘沖等問(wèn)題操作人員可以通過(guò)增加壓力的方式來(lái)緩解。另外，對(duì)于那些含水量較高的物料可以采用將片壓得軟一些來(lái)緩解粘沖，但有時(shí)這樣壓出的片子太軟，同時(shí)也不能根除解決粘沖的問(wèn)題，在這種情況下試一試拆下沖頭拋一下光，用提高模具光潔度的方式來(lái)解決。亦有在沖頭或中模壁上涂上一些脫模劑來(lái)緩解這一問(wèn)題，但脫模劑消散之后，問(wèn)題又會(huì)重現(xiàn)。操作人員還可以通過(guò)調(diào)整片重片厚度或硬度等方法，來(lái)減少粘沖現(xiàn)象。如果通過(guò)上述的這些手段或設(shè)備無(wú)法解決這些問(wèn)題，那只能從制粒上想辦法了。在工藝配方的研發(fā)中，產(chǎn)量是研發(fā)人員必須考慮到的問(wèn)題，有時(shí)替代物無(wú)法完全復(fù)制。研發(fā)后一經(jīng)批量生產(chǎn)，許多在研發(fā)過(guò)程沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題或者沒(méi)有重視的問(wèn)題就會(huì)形成重大缺陷，這一現(xiàn)象必須引起研究和生產(chǎn)人員的高度重視。4干法制粒在干法制粒中一般不用溶劑，因?yàn)橛行┪锪蠈?duì)水和熱敏感，干法制粒是指粉末的混合物通過(guò)加壓后再破碎的一種制粒法。特別是當(dāng)藥物的性質(zhì)和劑量（例如：流動(dòng)性）不能進(jìn)行直接壓片時(shí)。干法制粒的優(yōu)點(diǎn)是：設(shè)備少、占地面積小、比濕法制粒經(jīng)濟(jì)和節(jié)省時(shí)間。干法制粒機(jī)通過(guò)螺桿加料裝置，將粉料送至二個(gè)碾壓滾輪之間，粉料被碾壓成帶狀小片再經(jīng)過(guò)下面的制粒機(jī)構(gòu)，從而獲得一定規(guī)格的顆粒狀物料。干法制粒機(jī)通過(guò)較大范圍的壓力調(diào)節(jié)使物料達(dá)到所需的密度，相比其他制粒工藝設(shè)備，此類設(shè)備容易造成較大的噪聲與粉塵。加料的速率對(duì)最終制粒的效果非常關(guān)鍵，有時(shí)為達(dá)到所需要的密度，也需要反復(fù)碾壓。有些物料在碾壓前需要先進(jìn)行分篩，篩除不必要的細(xì)粉，接下來(lái)碾壓的成功就取決于被碾壓物料本身的特性了。如果細(xì)粉過(guò)多或不被去除，壓片時(shí)就會(huì)出現(xiàn)脫帽、分層、片重和硬度差異。干法制粒不一定適應(yīng)每種配方，它只適用于那些一定需要干法制粒的物料。一般經(jīng)干法制粒后的顆粒在壓片時(shí)不大會(huì)發(fā)生粘沖現(xiàn)象，因?yàn)榱弦话愣急容^干。5小結(jié)在制藥工業(yè)中，一般產(chǎn)品都采用濕法制粒工藝，有其固有的優(yōu)點(diǎn)，該工藝的適應(yīng)范圍較廣，全球約70% 的制粒工藝均采用濕法制粒。用于直接壓片的物料一般都應(yīng)被預(yù)處理成類似原始的顆粒狀態(tài)，相比較濕法制粒，直接壓片可