乙肝育齡婦女抗病毒策略及hbv母嬰阻斷課件

遼源市二院2012年10月 乙型肝炎的傳播途徑 乙型肝炎的母嬰傳播 母嬰傳播是我國乙肝最主要的傳播途徑 估計有40 50 的感染者是因母嬰傳播而感染如果不接受乙肝疫苗預防 乙肝媽媽所生的孩子60 在兩年內可感染上乙肝病毒e抗原陽性的媽媽所生的孩子有95 在一年內表面抗原陽性 IntJGynaecolObstet 1998 63 195 202 乙型肝炎感染的時間與預后 ForeignMedicalSciences SectionOfPediatrics 2004 31 5 225 乙型肝炎感染的時間與預后 MMWRMay10 2002 51 RR06 1 80 減少HBV的母嬰傳播是預防肝硬化和肝癌的重要措施之一 母嬰傳播途徑 宮內感染 產時感染 NEnglJMed1976 294 746 9 產后感染 www who int vaccines documents 乙型肝炎疫苗 NSMedJ 1987 100 412 4 Hepatogastroenterology 1985 32 658 AmJDisChild1993 147 1316 20 我國HBV感染率下降 HBV感染率下降的主要原因不是現(xiàn)癥感染的治愈 而是乙肝疫苗的接種和母嬰阻斷的實施因此 阻斷母嬰傳播是預防乙型肝炎感染最重要的環(huán)節(jié) 乙肝后代疫苗免疫的失敗率 疫苗預防失敗率各家報道不一 HBVDNA陽性母親所生的新生兒 單用乙肝疫苗時免疫失敗率 20 我國指南87 8 聯(lián)合高效價乙肝免疫球蛋白 HBIG 仍有10 左右的嬰兒阻斷失敗這些免疫失敗的嬰兒大部分是產前宮內感染引起的 而宮內感染與母親血清HBVDNA水平密切相關 乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率 母親HBVDNA水平與母嬰傳播 ChinexeJournalofPediatrics 2002 40 2 84 87 在沒有疫苗預防的情況下 母親HBVDNA水平與母嬰傳播 ChinexeJournalofPediatrics 2002 40 2 84 87 如果將血清HBVDNA水平降低到 6log10 母嬰傳播率將下降大約30 在沒有疫苗預防的情況下 抗病毒治療可有效抑制HBV復制 這些藥物在妊娠期使用安全嗎 妊娠期間藥物安全性分類 美國FDA根據(jù)妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為五類 A類 動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害B類 動物實驗證實對胚胎沒有危害 但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料C類 僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用 但人類缺乏研究資料證實D類 臨床有資料證實對胎兒有危害 但治療孕婦疾病的療效肯定 又無代替藥物 權衡利弊后再用X類 證實對胎兒有危害 妊娠期禁用 Hepatology 2007 45 1056 1075 妊娠期間藥物安全性分類 Hepatology 2007 45 1056 1075 拉米夫定 替比夫定 恩曲他濱和替諾福韋被歸入B類如果應用這些藥物對于母親和胎兒所帶來的收益超過風險 則可以應用這些藥物恩替卡韋和阿德福韋在動物實驗中證實有胚胎和胎兒毒性 被歸入C類普通干擾素和聚乙二醇干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間禁忌應用 拉米夫定的安全性數(shù)據(jù)最多 拉米夫定妊娠期安全性研究 早期研究 妊娠38周的婦女對拉米夫定藥物動力學與非妊娠的成年婦女相同可透過胎盤經乳汁分泌新生嬰兒的拉米夫定清除率僅為其他兒童的一半 ClinPharmacokinet 1999 36 1 41 66 JInfectDis 1998 178 5 1327 1333 AmJObstetGynecol 2001 184 2 153 158 因此在拉米夫定上市初期被定為妊娠期安全程度C類藥物 拉米夫定妊娠期安全性研究 Teratology 2001 63 1 26 37 Psychopharmacology Berl 2001 153 4 434 442 NeurotoxicolTeratol 1999 21 4 365 373 以后的研究表明 拉米夫定對動物沒有致畸性 對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響只有在高劑量 500mg kg 的情況下 可能對幼鼠出生后的行為有一定影響我國的研究證明 拉米夫定對妊娠鼠及其幼仔均是安全的 并能有效降低母鼠的HBVDNA水平 拉米夫定妊娠期安全性研究 藥品說明書 遺傳毒性研究 拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗未顯示致突變活性 但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性大鼠經口給予拉米夫定2000mg kg 血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60 70倍 未見明顯的遺傳毒性 拉米夫定妊娠期安全性研究 藥品說明書 生殖毒性研究 大鼠經口給予拉米夫定4000mg kg 天 血藥濃度為人臨床血藥濃度的80 120倍 其生育力和斷奶后仔代的存活 生長 發(fā)育未受明顯影響大鼠和家兔分別給予拉米夫定4000和1000mg kg d 血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍 口服 均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用 拉米夫定妊娠期安全性研究 藥品說明書 生殖毒性研究 當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時 出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時 未見此類現(xiàn)象發(fā)生 拉米夫定 妊娠期安全性B類 在艾滋病的治療中 拉米夫定被歸為妊娠期間安全程度的B類藥物 用于艾滋病的母嬰阻斷2007年 在美國的一次肝病專家研討會上拉米夫定和替比夫定 恩曲他濱和替諾福韋被歸入乙肝妊娠期的B類藥物 WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案 2009年11月30日WHO發(fā)布HIV感染的妊娠期婦女抗病毒和HIV母嬰阻斷建議 其中拉米夫定是妊娠期推薦藥物之一 WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案A http www who int hiv pub mtct advice en index html 3TC Lamivudine 拉米夫定 WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案B http www who int hiv pub mtct advice en index html 3TC 拉米夫定 TDF 替諾福韋 拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播 目前已有多項研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地預防胎兒子宮內HBV感染 減少乙肝疫苗免疫的失敗率 提高母嬰傳播阻斷率 美國提出乙肝母嬰阻斷路線圖 慢性乙肝女性妊娠期的治療 大約1 3的乙肝女性在妊娠前即出現(xiàn)肝病活動 需要治療但是 干擾素的療效是有限的 只有不到30 的患者治療成功核苷 酸 類似物療程長 僅有12 的患者經短期治療可以停藥 慢性乙肝女性妊娠期的治療 如果中斷治療 有可能發(fā)生肝病加重 威協(xié)母嬰的安全這就意味著大部分接受治療的乙肝女性有可能需要在治療過程中受孕 拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全 拉米夫定在妊娠早期的安全性 在HIV感染女性中的研究 在希望生育前需要服用拉米夫定和齊多夫定預防HIV的性傳播妊娠后繼續(xù)抗病毒治療 預防HIV的母嬰傳播所以 HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齊多夫定治療 JInfectDis 1998 178 5 1327 33Lancet 1999 354 9184 1084 9 拉米夫定在妊娠早期的安全性 美國抗逆轉錄酶藥物妊娠登記處在2003年7月已經監(jiān)測到3583例使用了抗逆轉錄酶藥物 拉米夫定 那非那韋 奈韋拉平 司他夫定和齊多夫定 的母親所生嬰兒 其中1391例在妊娠早期即使用藥物治療結論 新生兒異常率沒有高于CDC提供的群體監(jiān)測數(shù)據(jù)3 1 AmJObstetGynecol 2004 191 3 985 92 我們的 拉米寶寶 北京地壇醫(yī)院婦產科已經有很多的乙肝媽媽為了治療慢性乙型肝炎服用拉米夫定治療 并在治療過程中生出了健康可愛的 拉米寶寶 替比夫定在妊娠期的應用 替比夫定屬于妊娠期安全程度的B類藥物 其優(yōu)勢在于 抗病毒作用比拉米夫定強而快第1年的病毒耐藥率低在妊娠晚期有可能更快地達到抑制病毒復制的目的 減少母嬰傳播阻斷的失敗率 替比夫定在妊娠期的應用 替比夫定上市時間較短 在妊娠期應用的安全性數(shù)據(jù)太少不良反應 肌病發(fā)生率 0 3 0 88 周圍神經病發(fā)生率 0 3 因此 盡管該藥屬于妊娠期間安全程度的B級 但它對胎兒的影響還有待于更多的臨床資料證實 展望未來的替諾福韋 替諾福韋即將在我國進行臨床試驗 國外的研究已經證實 替諾福韋的病毒效果較強 治療12個月時85 的患者血清中HBVDNA消失替諾福韋的耐藥率較低 與拉米夫定 替比夫定和恩替卡韋無相同耐藥位點 且對阿德福韋酯應答不佳的患者有效替諾福韋屬于妊娠期安全程度B類藥物 且已經用于HIV感染的妊娠婦女 并有少量安全性數(shù)據(jù) 乙肝育齡婦女抗病毒治療策略 免疫耐受期 肝功能正常者不治療 輕度異常者盡是保肝治療 盡量避免妊娠期使用抗病毒藥物或突然停藥 18歲以上的育齡婦女在決定抗病毒治療前一定要考慮到她以后的生育問題不同的情況采用不同的治療策略 免疫耐受期 高病毒載量 HBVDNA 107拷貝 ml 在妊娠后期可在簽署知情同意書后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治療目的是降低血清HBVDNA水平 提高HBV母嬰阻斷的成功率 產后1個月可根據(jù)患者的意愿停藥 乙肝育齡婦女抗病毒治療策略 免疫清除期 ALT 2 ULN HBVDNA 105拷貝 ml 如果近期不計劃妊娠 建議選擇的抗病毒藥物 干擾素 有較高的e抗原血清轉換率 療程較短 停藥后病毒學反跳較少 與核苷類藥物無交叉耐藥性阿德福韋 屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類 有腎損害 不適合妊娠期使用 但有1 4的患者可能發(fā)生e抗原血清轉換而停藥 又與拉米夫定 替比夫定無交叉耐藥性 乙肝育齡婦女抗病毒治療策略 免疫清除期 ALT 2 ULN HBVDNA 105拷貝 ml 如果近期不計劃妊娠 不要選擇的藥物拉米夫定和替比夫定 留作妊娠期可能使用的藥物 避免過早使用 導致耐藥恩替卡韋 屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類 妊娠期使用有一定的風險 e抗原血清轉換率低 與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性 乙肝育齡婦女抗病毒治療策略 免疫清除期 ALT 2 ULN HBVDNA 105拷貝 ml 如果近期準備妊娠 可以討論使用的抗病毒藥物 拉米夫定 在妊娠婦女中應用的安全數(shù)據(jù)較多 但需要注意對耐藥的監(jiān)測替比夫定 抗病毒作用比拉米夫定強 第1年的耐藥率低于拉米夫定 但在妊娠婦女中應用的安全數(shù)據(jù)少 需要慎重注意 用藥前要告知婦女及其家屬可能的風險 乙肝育齡婦女抗病毒治療策略 乙肝育齡女性抗病毒治療路線圖 HepatitisMonthly2008 8 1 71 74 將來 如果拉米夫定耐藥 妊娠女性可以選用替諾福韋 拉米夫定哺乳期的安全性 最近 美國Hale博士在 藥物與母乳喂養(yǎng) 一書中將藥物的哺乳危險性等級為L1 L5五個等級 MedicatiionsandMothers Milk 第12版 ThomasW Hale 拉米夫定哺乳期的安全性 L1 最安全 許多哺乳母親服藥后沒有觀察到對嬰兒的副作用會增加 在哺乳婦女的對照研究中沒有證實對嬰兒有危險 可能對哺乳嬰兒的危害甚微 或者該藥物在嬰兒中不能口服吸收利用 L2 比較安全 在有限數(shù)量的對哺乳母親用藥研究中沒有證據(jù)顯示副作用增加 和 或哺乳母親使用該種藥物有危險性的證據(jù)很少 拉米夫定哺乳期的安全性 L3 中等安全 沒有在哺乳婦女進行對照研究 但喂哺嬰兒出現(xiàn)不良反應的危害性可能存在 或者對照研究僅顯示有輕微的非致命性的副作用 本類藥物只有在權衡對嬰兒的利大于弊后方可使用 沒有發(fā)表相關數(shù)據(jù)的新藥自動劃分至該級別 不管其安全與否 L4 可能危險 有對喂哺嬰兒危害的明確證據(jù) 但哺乳母親用藥后的益處大于對嬰兒的危害 例如 母親處在危及生命或嚴重疾病的情況下 而其他的藥物不能使用或無效 拉米夫定哺乳期的安全性 L5 禁忌 對哺乳母親的研究已證實對嬰兒有明顯的危害或者該藥物對嬰兒產生明顯危害的危險性高 在哺乳母親應用這類藥物顯然是無益的 本類藥物禁用于哺乳期婦女 以往研究資料證實拉米夫定透過乳汁的濃度較低 不至于對新生兒或嬰兒產生副作用 被歸為L2 比較安全 的等級 成為目前唯一一個哺乳期較安全的抗HBV藥物 替比夫定也可以透過乳汁 目前尚未檢索到該藥對新生兒和嬰兒安全性的研究 也沒有查到該藥哺乳安全性的分類 且替比夫定在成人治療中有引起肌病的報道 不建議服用替比夫定治療的母親給自己的孩子哺乳 替比夫定哺乳期的安全性 附 有關男性服藥期間生育的問題 服用目前上市的所有抗乙肝病毒核 酸 類似物治療的男性患者均不影響其妻子懷孕拉米夫定 替比夫定 阿德福韋酯 賀維力 恩替卡韋 博路定 的說明書上均已經注明