中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其可塑性ppt課件.ppt

中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其可塑性 DevelopmentofCentralNervousSystemandItsPlasticity 誘導(dǎo) induction 指胚胎發(fā)育過程中兩種細(xì)胞群落通過分子間的相互作用使其中一個(gè)群落或兩個(gè)群落發(fā)生定向分化的過程 提供或傳遞誘導(dǎo)分子的細(xì)胞是誘導(dǎo)者 inductor 接受這種分子的細(xì)胞或結(jié)構(gòu)稱反應(yīng)者 reactor 結(jié)構(gòu)發(fā)育 神經(jīng)上皮 腦和脊髓構(gòu)筑神經(jīng)環(huán)路發(fā)育或構(gòu)筑 神經(jīng)元發(fā)生 突觸形成可塑性 plasticity 即神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)活動(dòng)及環(huán)境改變所作出的結(jié)構(gòu)和功能上的應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞調(diào)亡 突觸重排及消退等 Introduction Outline Ectoderm neuraltube brainandspinalcord review ThegenesisofneuronsThegenesisofconnections synapseformation TheeliminationofcellsandsynapsesActivity dependentsynapticrearrangementTheElementaryMechanismsofCorticalSynapticPlasticityImportanceofthecriticalperiodConcludingRemarks Fromneuraltubetotheinitialbrainandspinalcord TheentirenervoussystemarisesfromtheectodermTheinductionandpatterningofthenervoussystem 神經(jīng)板期神經(jīng)褶期 C 神經(jīng)管期 脊椎動(dòng)物神經(jīng)管的形成 神經(jīng)管有兩個(gè)主要的軸線 背腹軸和前后 頭尾 軸 前后軸將神經(jīng)系統(tǒng)分成前腦 中腦 后腦和脊髓 還將這些區(qū)域細(xì)分為更加特殊的神經(jīng)結(jié)構(gòu) 在背腹軸上 不同的區(qū)域也有不同的神經(jīng)細(xì)胞種類 在有些部位 還有左右軸 即左右兩側(cè)分布不同的神經(jīng)細(xì)胞 外周神經(jīng)系統(tǒng)來源于與神經(jīng)板相鄰的神經(jīng)脊 后者是外胚層中一群特殊的細(xì)胞 從發(fā)源地遷移到胚胎多個(gè)部位 形成包括外周神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多種組織 即脊髓平面的神經(jīng)系統(tǒng)及其周圍組織 背側(cè)在上 腹側(cè)在下 TheneuralplateisinducedbysignalsfromadjacentmesodermTheneuralplateispatternedalongitsdorso ventralaxisbysignalsfromadjacentnon neuralcellsTheventralNT thenotochordThedorsalNT theepidermalectoderm Theneuraltube NT formation neuralplate neuralgroove neuralfold neuraltube neuraltube CranialneuroporeanlagebrainanlagespinalcordCaudalneuropore CNS Theneuraltubeformation Asampleinhumanembryo developinginfourthtofifthweek Showingneuralfold cranialneuropore somite caudalneuropore etc 三個(gè)原始腦泡是腦的原基 基本保持三層結(jié)構(gòu) 邊緣層 白質(zhì)套層 脊髓灰質(zhì)管腔 中央管 兩側(cè)壁套層神經(jīng)母細(xì)胞和成膠質(zhì)細(xì)胞的迅速增生而增厚 神經(jīng)管頂壁和底壁薄而窄 神經(jīng)管的尾側(cè)段分化 發(fā)育為脊髓 腹側(cè) 兩基板 背側(cè) 兩翼板 頂板 底板 胚胎第三個(gè)月之前 脊髓與脊柱等長(zhǎng) 其下端達(dá)脊柱的尾骨 胚三個(gè)月后 因脊柱增長(zhǎng)快于脊髓 脊柱便漸超越脊髓向尾端延伸 脊髓位置相對(duì)上移 出生前 脊髓下端與第三腰椎平齊 僅以終絲與尾骨相連 節(jié)段分布的脊神經(jīng)均在胚胎早期形成 從相應(yīng)節(jié)段的椎間孔穿出 脊髓位置上移后 脊髓頸段以下的脊神經(jīng)根便斜向尾側(cè) 至腰 骶 尾段的脊神經(jīng)根則在椎管內(nèi)垂直下行 與終絲共同組成馬尾 NormalAnencephalyspinalbifida 發(fā)育異常是指由于各種因素導(dǎo)致的先天畸形 狹義的概念僅指出生時(shí)解剖結(jié)構(gòu)畸形 廣義的包括出生時(shí)各種解剖結(jié)構(gòu)畸形 功能缺陷及代謝 遺傳行為的發(fā)育異常 據(jù)WHO 1966 調(diào)查了包括16個(gè)國(guó)家的25個(gè)醫(yī)學(xué)中心的421781次妊娠 發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重畸形占0 46 輕度畸形占1 27 總發(fā)生率為1 73 我國(guó)1986 1987年作為國(guó)家攻關(guān)課題進(jìn)行了大規(guī)模的出生缺陷調(diào)查 對(duì)全國(guó)29個(gè)省市自治區(qū)的945所醫(yī)院124萬(wàn)多圍產(chǎn)兒進(jìn)行了監(jiān)測(cè) 發(fā)現(xiàn)出生缺陷的總發(fā)生率平均為1 301 一些流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示某些出生類型的缺陷 發(fā)生率與地理?xiàng)l件有密切關(guān)系 山西省出生缺陷總發(fā)生率最高 湖北省最低 中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常并不少見 中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形絕大部分是由于神經(jīng)管發(fā)育缺陷或神經(jīng)管前后孔未閉引起 占總先天畸形發(fā)病率的17 主要是無腦畸形 隱性脊柱裂 脊髓脊膜膨出 腦積水等 此外 腦過小畸形 胼胝體不發(fā)育 苯丙酮尿癥 精神發(fā)育遲滯等均屬神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常 但較少見 遺傳因素 包括單基因遺傳性疾患 多基因遺傳性疾患及染色體病 環(huán)境因素 包括藥物和環(huán)境化學(xué)物質(zhì) 微生物感染 電離輻射 母體疾病等因素 此外 營(yíng)養(yǎng)因素如已知某些維生素缺乏 特別是葉酸缺乏可影響神經(jīng)管的正常封閉 導(dǎo)致發(fā)育畸形的因素遠(yuǎn)未完全清楚 Thefirststepinwiringthenervoussystemtogetheristhegenerationofneurons Neuronalstructuredevelopsinthreemajorstages 1 Cellproliferation2 Cellmigration3 Celldifferentiation Thegenesisofneurons cellproliferation Inductionduringneuronalgenesis 背唇可以誘導(dǎo)兩棲類動(dòng)物胚胎形成第二條神經(jīng)軸 A 斯佩曼和曼葛得的組織塊移植實(shí)驗(yàn) 將供體原腸胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹側(cè)以后 宿主會(huì)在應(yīng)該形成腹部表皮的位置 產(chǎn)生包括神經(jīng)板在內(nèi)的第二個(gè)體軸 B 神經(jīng)誘導(dǎo)的分子模型 背唇中胚層細(xì)胞分泌的Noggin Chordin和Follistatin能阻止外胚層中的BMP家族蛋白與其受體結(jié)合 從而抑制BMP誘導(dǎo)表皮的產(chǎn)生 使背側(cè)外胚層形成神經(jīng)板 原腸胚期早期的兩棲類動(dòng)物胚胎 中胚層細(xì)胞能決定神經(jīng)系統(tǒng)的前后軸 A 原腸胚期晚期的兩棲類動(dòng)物胚胎的組織結(jié)構(gòu) 前后軸中線水平的切面 B 用于解釋神經(jīng)板如何沿著前后軸分化的 雙信號(hào) 假說 Whereareneuronandglialcellfrom glioblast Neuraltube MSC Neural epithelia Neuroblast cellproliferation Togrowormultiplybyrapidlyproducingnewcells cellproliferation acharacteristicofthechoreographyofcellproliferation 合成DNA時(shí) S期 其核位于靠近外側(cè)膜處 然后核又回到靠官腔的位置進(jìn)行有絲分裂 M期 有絲分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞又移行至外界膜 再合成DNA并重復(fù)其增殖周期 分裂后子細(xì)胞 daughtercell 命運(yùn) fate 如何決定于很多因素 其中非常重要的因素是基因表達(dá) geneexpression 的差異性 而基因表達(dá)的調(diào)控取決于transcriptionfactors的類型 Bothdaughtercellscleavedverticallyfromtheprecursorremainintheventricularzonetodivideagainandagain Thismodeofcelldivisionpredominatesearlyindevelopment expandthepopulationofneuronalprecursor Thebothcellscleavedhorizontallyfromtheprecursor onemigratesawaytotakeupitspositioninthecortex whereitwillneverdivideagain Theotherdaughterremainsintheventricularzonetoundergomoredivision Thismodepredominateslaterindevelopment neuronalprecursor cellproliferation Thefateofthenewlyformeddaughtercells Ventricularzoneprecursorcellsrepeatedthispatternuntilalloftheneuronsofthecortexhavebeengenerated Thecleavagehavebeenbasicallyfinishedonpregnantfifthmonthinhuman Inhuman mostneocorticalneuronsarebornbetweenthefifthweekandfifthmonthofgestation pregnancy peakingattheastonishingrateof250 000newneuronsperminute Researchsuggest thegeneexpressionoftheprecursorisregulatedbyitstranscriptionfactors theproteins upstreammolecules Seeleftfigure Notch 1 unopposed bynumb activatesthegeneexpressionthatthecelltoceasedivisionandmigrateawayfromtheventricularzone cellproliferation Howdoesthecleavageplaneduringcelldivisiondeterminethecell sfate Thedistributionofcellconstituentsinprecursorcells Notch介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 細(xì)胞之間可以通過對(duì)話來選擇不同的命運(yùn) A 在果蠅的正常發(fā)育過程中 一個(gè)形成中的神經(jīng)前體細(xì)胞 深綠色 能阻止鄰近的神經(jīng)外胚層細(xì)胞 淺綠色 也選擇這一命運(yùn) 使后者變成表皮細(xì)胞 白色 B 形成中的神經(jīng)前體細(xì)胞通過Delta來激活鄰近的細(xì)胞中的Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路 從而抑制AS C和Delta等基因的表達(dá) 使鄰近的細(xì)胞不能成為神經(jīng)前體細(xì)胞 C Notch活性的改變能影響果蠅神經(jīng)前體細(xì)胞的數(shù)量 不對(duì)稱細(xì)胞分裂可以造成細(xì)胞的多樣性 A Numb蛋白的不對(duì)稱分布可以使兩個(gè)子細(xì)胞選擇不同命運(yùn) 集中在細(xì)胞一側(cè)的Numb蛋白 綠色 是否只分配給一個(gè)子細(xì)胞 還取決于紡錘體 粉紅色 的位置 即細(xì)胞分裂的平面 橙色 B 果蠅的SOP細(xì)胞通過三輪不對(duì)稱的分裂產(chǎn)生組成感受機(jī)械或化學(xué)信息的外感覺 ES 器官的四個(gè)細(xì)胞 Numb缺失或?qū)ΨQ分布都會(huì)影響ES器官的形成 C Notch活性的改變也會(huì)影響ES器官的形成 H 剛毛細(xì)胞 N 感覺神經(jīng)元 S 毛孔細(xì)胞 Sh 鞘細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄因子的按順序表達(dá)使神經(jīng)母細(xì)胞每次分裂后產(chǎn)生不同的神經(jīng)元 A 在最早幾次分裂時(shí) 果蠅所有的神經(jīng)母細(xì)胞都會(huì)按順序表達(dá)四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子 B Hb和Kr缺失或持續(xù)表達(dá)能影響神經(jīng)母細(xì)胞產(chǎn)生不同GMC的能力 虛線顯示GMC或者死亡 或者變成二生 Hb缺失 或頭生 Kr缺失 GMC C 和 這三個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞每次分裂后產(chǎn)生的GMC各不相同 但用同樣的轉(zhuǎn)錄因子來決定它們的命運(yùn) 和 前兩次分裂時(shí)都表達(dá)Hb 只分裂三次 運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 中間 中間神經(jīng)元 膠質(zhì) 膠質(zhì)細(xì)胞 D 神經(jīng)母細(xì)胞和GMC分裂時(shí)也將Numb蛋白不對(duì)稱地分配給兩個(gè)子細(xì)胞 GMC只分裂一次 產(chǎn)生兩個(gè)不同的神經(jīng)細(xì)胞 并通過Numb的不對(duì)稱分布使它們選擇不同的命運(yùn) 2 Cellmigration ThedaughtercellsfromtheprecursorsthatimmatureneuronarecalledNeuroblast Ascaffoldforthemigrationprovidedbytheradialglialcells thefirstmigrationneuroblastsawayfromtheventricularformthecorticalplate Thisshowsneuroblastscrawlingalongthethinprocessesoftheradialgliaroutetothecorticalplate whichformsjustunderthemarginalzone Amigratingcellrecordedintissueculture A 神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中 有領(lǐng)先突起 領(lǐng)先突起有分枝 動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng) 其中一枝成為主干 帶領(lǐng)細(xì)胞體的移動(dòng) 其后 又不斷重復(fù)分枝競(jìng)爭(zhēng) 決定細(xì)胞移動(dòng)方向 B 遷移的神經(jīng)細(xì)胞也可以原來領(lǐng)先突起的生長(zhǎng)錐消失 在細(xì)胞體完全相反的一邊長(zhǎng)處出新的突起 導(dǎo)致細(xì)胞180度轉(zhuǎn)向 遷移的神經(jīng)細(xì)胞 A B 鼠腦SVZ細(xì)胞 肌動(dòng)蛋白絲染綠色微管紅色 Inside outdevelopmentofthecortex thefirstcellstomigratetocorticalplatefromVZthatformsubplate Asthesedifferentiateintoneurons becomelayerVIinthecorticalplate thisprocessrepeatsagainandagainuntilalllayersofthecortex thesublateneuronsdisappear 較早分化的較大神經(jīng)元先遷移并形成最內(nèi)層 依次順序向外 而較晚分化的較小神經(jīng)元?jiǎng)t通過已形成的層次遷移并形成其外側(cè)新的層次 故不論皮質(zhì)的什么區(qū)域 其最內(nèi)層總是最早分化 而最外層則最后分化 哺乳動(dòng)物大腦新皮層功能區(qū)域的形成 A 在正常發(fā)育過程中 胚胎前腦背部中線和頭端的成型中心分泌BMP Wnt和FGF8等因子 使這些蛋白分別沿背腹軸和前后軸形成濃度梯度 進(jìn)而影響多種轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)前期細(xì)胞中的表達(dá)量 最終把大腦新皮層分化成不同的功能區(qū)域 B 受在胚胎前腦后端異位表達(dá)的FGF8影響 大腦新皮層能在后端形成第二個(gè)運(yùn)動(dòng)和軀體感覺皮層 3 Celldifferentiation Theprocessinwhichacelltakeontheappearanceandcharacteristicsofaneuronisknownascelldifferentiation Differentiationistheconsequenceofaspecificspatiotemporalpatternofgeneexpression Differentiationoftheneuroblastintoaneuronbeginswiththeappearanceofneuritessproutingoffthebody allsame axonanddendriteatfirst Thedifferentiationisprogrammedwellbeforetheneuroblastarrivesatitsfinalrestingplace Thecomplexityofdendritictreeisnotentirelypreprogrammed Thefinestructureofaxonsanddendritesalsodependson environmental factorsinthecortex 3 1Differentiationofcorticalareas Niss stained positionofthemajorvibrissaeonthefacevibrissaeregionofS1BarrelsinS1 Asomatotopicmapofthefacialvibrissaeonmousecerebralcortex 在決定神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)的過程中 細(xì)胞之間的相互作用起重要作用 這些相互作用既可以發(fā)生于神經(jīng)細(xì)胞與非神經(jīng)細(xì)胞之間 也可以發(fā)生于神經(jīng)細(xì)胞之間 這些相互作用既可以通過彌散在環(huán)境中的誘導(dǎo)因子 也能通過細(xì)胞之間的直接對(duì)話 細(xì)胞外的因子最終會(huì)在細(xì)胞內(nèi)激活一個(gè)特異的分裂和分化程序 使神經(jīng)前體細(xì)胞可以在很大程度上不受環(huán)境的影響 產(chǎn)生不同的神經(jīng)細(xì)胞 通過對(duì)這些機(jī)理的進(jìn)一步的研究 發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)的最終目標(biāo)是能夠精確地描述 在發(fā)育過程中 不同的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞如何按準(zhǔn)確的數(shù)量 在特定的時(shí)期 在不同的神經(jīng)系統(tǒng)部位產(chǎn)生 Genesisofconnection synapseformation LM Model chemicalsynapse Review definition classify structure EM Genesisofconnection forexample 1 ThethreephasesofpathwayformationPathwayselection pathtargetselection structureaddressselection cellThethreephasesdependson Directcell to cellcontractcontractbetweencellsandextracellularsecretionsofothercellcommunicationviaactionpotentialsandsynaptictransmission About100billionneuronsinbrain remarkablypreciseinterconnectionamongthem toperformthefunctionsofthebrain Fasciculation 2 Axonguidanceandguidancecues Guidancecues chemoattractionandactinsconcentrateinforepartofaGCchemorepulsionandactinsdisappearinforepartofaGC Chemoattractionandchemorepulsion Netrinspurstheaxongrowthtowardthemidline ThereceptorsofNetrinandSlitareberegulatedinvaryingfromonesideofthemidlinetoother Push pull Slitchasetheaxonawaythemidline 神經(jīng)管沿背腹軸的分化 A Shh和BMP家族蛋白分別在脊髓腹側(cè)與背側(cè)形成濃度梯度 從而使神經(jīng)前期細(xì)胞在背腹軸不同的位置選擇不同的命運(yùn) Shh由脊索和底板分泌 而BMP則由表皮 神經(jīng)管形成之前 或頂板 神經(jīng)管形成之后 分泌 B 神經(jīng)管沿背腹軸分化的分子模型 Shh抑制I型HD蛋白的表達(dá) 但激活I(lǐng)I型HD蛋白的表達(dá) I型和II型HD蛋白能抑制彼此的表達(dá) 但它們?cè)诟箓?cè)的不同位置有不同的表達(dá)范圍 形成HD蛋白編碼 從而共同分化神經(jīng)前期細(xì)胞 使后者只能產(chǎn)生某一種神經(jīng)元 3 Synapseformation Whenthegrowthconecomesincontactwithitstarget asynapseisformed ThedetailsofmechanismsofsynapseformationintheCNSarestillsketchy Mostofthedatacomesfromstudiesoftheneuromuscularjunction Exp StepsintheformationofaNMJ 1 TheGMNterminalsecretes agrin Ca entryintotheGCtriggersneuro transmitterreleaseandchangesinthecytoskeleton adheretoitspost synapsepartner 2 AgrininteractswithMuSKinthemuscularcellmembrane 3 TheclusteringofAchreceptorsinthepostsynapticmembraneviatheactionofrapsyn likeashepherdtogatherthereceptorsatthesynapse Ca Nervegrowthfactor NGF apeptidewasthefirsttrophicfactortobeidentifiedin1940sbyItalianbiologistRitaLevi Montalcini IfinjectingantibodiesofNGFintopostsynaptictissueoraxoplasmictransportisdisruptedtheneuronsdie theworkearnedlevi montalciniandCohenthe1986NobelPrize FamilymembersofNeurotrophicFactorsinclude NGF NT 3 NT 4andBDNF brainderivedneurotrophicfactor PCDisactuallyaconsequenceofgeneticinstructionstoself destructbyaprocesscalledapoptosis Whydon taxonregenerateinourCNS ThecriticaldifferenceseemstobethedifferentenvironmentsoftheCNSandPNS Intheearly1980s AlbertAguayaetal atMontrealGeneralHospitaltestedthisideainveryimportantexperimentshowedasFigA MartinSchwabetal inZurichuniversitydemonstratedthatCNSneuronsgrownintissuecultureextendaxonsalongsubstratespreparedfromSchwanncellsbutnotfromoligodendroglia ThisfindingledtothesearchforglialfactorsthatinhibitaxongrowthintheCN andamoleculecallednogowasfinallyidentifiedearlyin2000 Anti nogoantibodycalleIN 1hasbeenraised theminjectedtheaitibodyintoadultratsafterspinalcordinjury Thistreatmentenabledabout5 oftheseveredaxonstoregenerate FigA Theeliminationofcellsandsynapse CelldeathEntirepopulationsofneuronsareelimitedduringpathwayformation aprocessknownasProgrammedcelldeath PCD Matchinginputswithtargetsbyselectivecelldeath Theinputneuronswillcompetewithoneanotherforlimitedquantitiesoftrophicfactorsproducedbythetargetneurons 2 ChangesinsynapticcapacityEachneuroncanreceiveonitsdendritesandsomaafinitenumberofsynapsescalledsynapticcapacitypeaksearlyindevelopmentandthendeclines Especiallyinadolescentofmacaquemonkeyinvisualcorticaldeclinedbymostly50 5000persecond Ausefulmodelsystemforthestudyofsynapticelimination effectofpostsynapticAChR basalmembraneofmuscularfibrilonneuromuscularsynapticelimination Activity dependentsynapticrearrangement 1 Synapticsegregation 分離 Thetwoinputneuronsinoneeye top fireatthesametimethisissufficienttocausethetopLGNtargetneurontofirebutnotthebottomone Thisisthesamesituationasinparta exceptthatnowthetwoinputneuronsintheothereye bottom areactivesimultaneously causingthebottomtargetneurontofire Overtime neuronsthatfiretogetherwiretogether Noticealsothatinputcellsthatfireoutofsyncwiththetargetlosetheirlink 視頂蓋對(duì)應(yīng)投射機(jī)理 頂蓋有內(nèi)高外低的Wnt3梯度 其排斥性受體Ryk在視神經(jīng)呈腹側(cè)高背側(cè)低的梯度 其吸引性受體Fzl均勻分布于視神經(jīng)腹背軸線 A 鼻顳視軸突依賴EphA介導(dǎo)的ephrinA排斥信號(hào) EphA以鼻側(cè)高顳側(cè)低的梯度存在于視網(wǎng)膜 而其配體ephrinA以梯度形式存在于頂蓋 B 背腹視軸突投射依賴兩套信號(hào) ephrinB和EphB Wnt和Ryk Fzl ephrinB1在頂蓋內(nèi)呈內(nèi)高外低的梯度 EphB2和B3在視神經(jīng)呈腹側(cè)高背側(cè)低梯度 Segregationofoculardominancecolumnsincatstriatecontex InitiallytheinputsfromtheLGNservingtheeyes differentcolour areintermingledinlayerIV Overthecourseoffetalandearlypostnataldevelopment theinputsfromtheeyessegregateintooculardominancecolumnsinlayerIV Modificationofoculardominancestripesaftermonoculardeprivation AnormalmonkeyAmonkeythathadbeenmonocularlydeprivedfor22months startingat2weeksofage Thenondeprivedeyehasbeeninjected revealingexpandedoculardominancecolumnsinlyerIV TorstenWiesel Theoculardominanceshift electrophysiologicalrecordingfromth