PS臨床應(yīng)用的若干問題.ppt

概 況,肺表面活性物質(zhì) Pulmonary Surfactant , PS,肺表面活性物質(zhì)的代謝,Type I cell,Type II cell,Tubular Myelin,Mono / Multi Layer,SA,Air,Sub Phase,AM,LB,Pulm. Vein,Pulm. Art,O2,CO2,Pulmonary Capillary,LB,肺表面活性物質(zhì)蛋白: SP-A, B, C, D,SP-A (650 KDa),SP-D (600 KDa),Hydrophobic Surfactant Proteins,SP-B (18 KDa),SP-C (5-6 KDa),Hydrophilic Surfactant Proteins,“Sterility”,“Stability”,目前國際上使用的外源性肺表面活性物質(zhì),I. 由動物肺勻漿中提取: 牛源性: Surfactant-TA, Survanta 豬源性: Curosurf（固爾蘇）, HL-10 羊肺表面活性物質(zhì) II. 由動物肺在灌洗提取: Alveofact (SF-R1-1), bLES, Infasurf 柯立蘇 III. 人工合成 (不含蛋白成份): Pumactant (ALEC), Exosurf , Turfsurf IV. Peptide-containing synthetic: Lucinactant (KL4) V. Surfactant with Recombinant apoproteins: Recombinant SP-C surfactant (Venticute),PS發(fā)展歷史,1929年瑞士Von Neergaard首先認(rèn)識到表面張力在肺內(nèi)的作用 1955年P(guān)attle和Clements證實肺內(nèi)存在PS 1959年Avery發(fā)現(xiàn)NRDS為PS缺乏所致 1980年Fujiwara首次使PS臨床應(yīng)用 1990年代開始在發(fā)達(dá)國家已成為常規(guī)治療 新生兒醫(yī)學(xué)的革命性突破,PS臨床應(yīng)用的主要問題,1、使用PS的適應(yīng)征和最佳時機(jī)？ 2、使用PS的最佳劑量和次數(shù)？ 3、使用PS的最佳方法？ 4、影響PS療效的因素有哪些? 5、使用PS療效不滿意，怎么辦？ 6、PS有哪些不良反應(yīng)？,問題1：適應(yīng)征和最佳時機(jī)？,適應(yīng)征 PS原發(fā)性缺乏：NRDS PS繼發(fā)性缺乏：ARDS、MAS、感染等,何時使用PS,預(yù)防性給藥： 方法：生后即給 1 次 在第一口呼吸之前，復(fù)蘇處理之后 指征：什么情況下給預(yù)防？ 體重小于多少克？胎齡小于多少周？,RDS的流行病學(xué),早產(chǎn)兒的主要致死和致殘原因 發(fā)病率占活產(chǎn)新生兒的1 % 產(chǎn)前激素可減少RDS的發(fā)病率和嚴(yán)重程度 美國： 每年有30,000 40,000例 24-30 wks的早產(chǎn)兒RDS發(fā)病率為 50 % 30 wks 的早產(chǎn)兒RDS發(fā)病率為 25 %,NRDS發(fā)病率：RDS與胎齡的關(guān)系,26周 80 % 28周 70 % 30周 40 % 32周 30 % 34周 10-20 % 36周 1 % 足月 0-1 % 住院新生兒病人1-2%,Lemons JA et al. Pediatrics 2001;107(1) e1-8,出生體重與RDS發(fā)病率,%,給藥時間,晚期 預(yù)防,早期 搶救,搶救,15分鐘,2小時,6小時 FiO2 40%,6小時+ FiO2 60%,2分鐘,產(chǎn)房 給藥,首次 呼吸,預(yù)防 （出生時）,早期治療 （有RDS風(fēng)險時）,搶救 （確診RDS）,預(yù)防和治療性應(yīng)用PS的比較,Soll R, Biol Neonate, 1998,治療,預(yù)防,存活率(%),胎齡 (周),24,25,26,27,28,29,0,20,40,60,80,100,預(yù)防和治療性應(yīng)用PS的臨床研究,嚴(yán)重RDS 死亡率 ,預(yù)防和治療性應(yīng)用PS的比較,Egberts J. Pediatrics(1997);100:1e4,并發(fā)癥,早期 vs. 晚期,死亡率降低 9% vs. 23% 減少III / IV 級IVH 7% vs. 18%,晚期 預(yù)防,早期 搶救,搶救,產(chǎn)房 給藥,首次 呼吸,15分鐘,2小時,6小時 FiO2 40%,6小時+ FiO2 60%,2分鐘,Bevilacqua et al, J Perinat Med, 1993,Cochrane 綜述,預(yù)防使用減少死亡率 預(yù)防使用減少BPD的發(fā)生,晚期 預(yù)防,早期 搶救,搶救,產(chǎn)房 給藥,首次 呼吸,15分鐘,2小時,6小時 FiO2 40%,6小時+ FiO2 60%,2分鐘,預(yù)防性應(yīng)用PS的意義,循證醫(yī)學(xué)證明：“六個減少” 減少死亡率 減少嚴(yán)重RDS的發(fā)生 減少肺部并發(fā)癥（CLD、氣漏等） 減少其他臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥（如IVH） 減少機(jī)械通氣的使用及其并發(fā)癥 減少總體治療費(fèi)用,Vermont-Oxford 研究結(jié)果,Horbar JD et al. Pediatr Res 2003,何時使用PS？,目前國際上普遍觀點和推薦方法： 胎齡 28 周，出生體重 1000 克 特殊情況怎么辦？ 糖尿病母親嬰兒，珍貴兒,PS預(yù)防指征（歐洲2001指南）,具有以下3個或更多因素時，應(yīng)考慮預(yù)防用藥 低胎齡（28周）- 絕對指征 出生前未使用激素或用量不足 男性 宮內(nèi)窘迫和窒息 出生時需氣管插管 剖宮產(chǎn)術(shù) 多胎 糖尿病母親 家族易感性,Guidelines on surfactant treatment. 2001,PS治療方法,治療性給藥： 應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期給藥，何時為早期？ 臨床表現(xiàn)：呼吸困難、呻吟 X線表現(xiàn)：兩肺透亮度降低,早期和晚期治療的比較,早期治療: 出生后4小時內(nèi) 出現(xiàn)臨床癥狀,FiO20.40.5 a/APO2 0.36,早期和晚期治療的比較,* p 0.05,早期 晚期 n=86 n=96 IVH III-IV 7.0 % 17.9 % * 死亡率 9.3 % 22.9 % *,Bevilacqua et al, J Perinat Med, 1993,歐洲推薦方案（2003）,GA 30%，胸片模糊 給PS治療，100mg/kg GA 31w ：先觀察 如FiO240%，胸片模糊 給PS治療， 100-200mg/kg,PS + nCPAP,增加FRC，防止呼氣時肺泡萎陷 避免機(jī)械通氣時容量傷和氣壓傷所造成的肺損傷 減少肺的炎性反應(yīng),肺表面活性物質(zhì)與nCPAP: “合力”,問題2、使用PS的最佳劑量和次數(shù)？,最佳劑量 1、每種PS藥品研制者各有推薦劑量 2、多數(shù)報道每次100 mg/kg 3、也有首劑 200mg/kg，后用100 mg/kg 4、也有每次 50 100 mg/kg,Halliday 2003,PS給藥劑量 100 mg/kg還是200 mg/kg 給藥劑量主要取決于用藥時間（預(yù)防、早期還是晚期治療）和產(chǎn)前激素的使用情況 預(yù)防、早期治療：100mg/kg 晚期治療、MAS、ARDS：200mg/kg,表 主要PS藥品簡介,商品名 來源 推薦劑量 劑型 產(chǎn)地 Surf TA 牛肺 120 凍干粉 日本 Survanta 牛肺 100 混懸劑 美國 Exosurf 合成 80 凍干粉 美國 Infasurf 牛肺 100 凍干粉 美國 Alveofact 牛肺 50-100 混懸劑 德國 Curosurf 豬肺 100-200 混懸劑 瑞典 肺活通 豬肺 100-200 凍干粉 上海,給藥次數(shù)、間隔時間,1、早年報道僅給1次，但療效不理想 2、現(xiàn)主張按需給藥 FiO2 0.4 或 MAP 8 cmH2O 應(yīng)重復(fù)給藥 3、多數(shù)病例需給 1 3 次 4、間隔時間：一般10 12 小時 如果真正需要，可以間隔4-6小時,單劑和多劑的比較,Speer et al, Pediatrics 1992,并發(fā)癥 單劑 多劑 n=176 n=167 氣胸 18% 9% * 死亡率 21% 13% * 存活率（無CLD） 67% 73%,*p 0.05 * 0.01,給藥次數(shù),給藥次數(shù) 病例數(shù) 1 次 30-40 % 2 次 20-30 % 3 次 10-20 % 4 次 5-10 %,問題3、使用PS的最佳方法？,1、干粉劑：用前加生理鹽水 2 3 ml 搖勻 2、混懸劑：用前解凍搖勻 3、在 暖箱中預(yù)熱，易使 PS顆粒分散 4、用 PS 前先給患兒清理呼吸道,給藥途徑,1、將 PS 吸入注射器內(nèi) 2、將 PS 經(jīng)氣管插管注入肺內(nèi) 經(jīng)側(cè)呼吸機(jī)導(dǎo)管孔注入,給藥體位,一個體位？仰臥位 三個體位？仰臥位、左、右側(cè)位,沿氣管插管一次 性注入固爾蘇； 不變換體位； 5分鐘之內(nèi) 兩肺分布均勻； 減少對患兒的搬 動，減少腦出血 的風(fēng)險。Werner et al,給藥速度,掌握注藥速度 太快：加劇血流動力學(xué)波動 顱內(nèi)出血增加 太慢：自主呼吸活躍者，PS溢出,問題4、影響PS療效的因素？,預(yù)防與治療 初始劑量 應(yīng)用時間 單劑與多劑 PS的種類 疾病狀況 綜合治療措施,PS種類,天然型PS：療效好 人工型PS：預(yù)防應(yīng)用,PS 藥 物,1、天然型PS：Natural PS 人羊水、 豬肺、小牛肺 天然型PS含蛋白質(zhì) 療效比人工合成PS好,Infasurf,從小牛肺灌洗液中提取 美國羅徹斯特大學(xué)研制 美國布法羅ONY公司生產(chǎn) 又名 CLSE （ Calf Lung Surfactant Extract ）,BLES,Bovine Lung Extraction Surfactant 從牛肺灌洗液中提取 加拿大安大略大學(xué) Possmayer 研制 加拿大 Biochemicals 公司生產(chǎn),Alveofact,從牛肺灌洗液中提取 德國研制、生產(chǎn) 1987年開始試用于臨床 1990年批準(zhǔn)上市,Curosurf （固爾蘇）,從豬肺勻漿中提取 瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)院 Curstedt 等研制 意大利Chiesi制藥公司生產(chǎn) 1985年試用于臨床 1990年上市,肺活通,從豬肺勻漿中提取 復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院研制 復(fù)旦大學(xué)復(fù)華藥業(yè)公司生產(chǎn) 正在審批中,人羊水 PS,從足月正常孕產(chǎn)婦羊水中提取 美國圣地亞哥加州大學(xué)研制 唯一的人 PS 但羊水來源有限，未投產(chǎn),PS 藥物,2、改進(jìn)的天然型 PS: Modified PS 天然 PS + 適當(dāng)比例的 PS主要成分 如DPPC和PG，使天然 PS更加有效,Surfactant TA,牛肺 PS + DPPC、三棕櫚精、棕櫚酸 日本巖手醫(yī)科大學(xué)藤原哲郎(Fujiwara)研制 日本東京田邊制藥公司生產(chǎn) 世界上第一個用于臨床的PS 1987年上市,Survanta,成分與 Surfactant TA相同 日本研制 美國雅培（Abbott ) 制藥公司生產(chǎn) 1987年美國FDA批準(zhǔn)臨床試用 1991年上市,PS 藥物,3、人工（合成）型 PS Artificial ( synthetic ) PS 人工合成的磷脂或加其它代用品 按一定比例配制而成 特點：不含 PS蛋白質(zhì),Pulmactant,又名 ALEC （Artificial Lung Expanding Compound) DPPC + PG = 7：3 比例配制 英國劍橋大學(xué) Morley 研制 英國Britannia 制藥公司生產(chǎn) 已批準(zhǔn)上市,Exosurf,又名Exosurf Neonatal DPPC+16烷醇、14 丁酚醛 = 13.5 ：1.5 ：1 美國舊金山加州大學(xué) Clements 研制 葛蘭素維康公司生產(chǎn) 1989年美國FDA批準(zhǔn)臨床試用,PS 藥物,4、合成的“天然”型 PS synthetic “natural” PS 合成磷脂 + 基因工程生產(chǎn)的 PS 蛋白質(zhì) 所有成分達(dá)到人工化 新一代 PS藥物,KL4 Surfactant,美國加州 Scripps研究所研制 根據(jù)SP-B分子結(jié)構(gòu)，合成類似SP-B的多肽 賴氨酸Lysin (K)、亮氨酸 Leucine(L) 序鏈 KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK 共 21個氨基酸殘基,KL4 - Surfactant,KL4 + DPPC + PG + 棕櫚酸 KL4占總量的3% 劑量每次133200mg/kg KL4對 RDS 動物模型有較好療效 已在臨床試用,人工合成肺表面活性物質(zhì)制劑比較,天然肺表面活性物質(zhì)制劑比較,天然肺表面活性物質(zhì)制劑比較*,* Data from Package insert,Survanta 中加入 SP-B,Notter RH et al. Chemistry and Physics of lipids 114:21-34, 2002,天然 vs 合成 肺表面活性物質(zhì)的療效比較 (I),No differences in BPD or Mortality* in Any of These Trials,天然 vs 合成 肺表面活性物質(zhì)的療效比較(II),No differences in BPD or Mortality* in Any of These Trials,Curosurf vs ALEC (Ainsworth et al, Lancet 2000),Crude OR 95%CI 新生兒死亡率 0.38 0.17-0.81 出院前死亡率 0.37 0.18-0.74 Adjusted OR* 95%CI 新生兒死亡率 0.32 0.13-0.77 出院前死亡率 0.27 0.11-0.64 *Adjusted for center, gestation, birth weight, gender, plurality and use of prenatal steroids,肺表面活性物質(zhì)替代療法 : 天然肺表面活性物質(zhì),不同的天然表面活性物質(zhì)制劑，有著不同的組成成份、不同的磷脂或蛋白比例、不同的給藥劑量、起療及持續(xù)時間 目前已有6 項臨床研究 (預(yù)防1項、搶救5項) 比較不同種類的天然表面活性物質(zhì)(至2005年6月),肺表面活性物質(zhì) 天然 vs 天然 - 預(yù)防 (1),Infasurf Survanta* (n = 180) (n = 194) p RDS (%) 43 44 0.92 Air Leaks(%) 13 10 0.41 Outcome 72 hrs: Average FiO2 0.32 0.32 0.90 Average MAP 5.8 5.5 0.26 除 600 g * ，其他早產(chǎn)兒在死亡率或BPD上沒有差異 Bloom et al. Pediatrics 1997;100:31-38,肺表面活性物質(zhì) 天然 vs 天然 - 搶救 (2),Infasurf Survanta p (n = 303) (n = 305) Air Leaks(%) 15 18 0.27 Outcome 72 hrs: Average FiO2 0.41 0.44 0.03 Average MAP 5.9 6.4 0.04 死亡率或BPD上沒有差異 Bloom et al, Pediatrics 1997;100:31-38,Speer C et al. Arch Dis Child 1995; 72: F8-F13,死亡率或BPD上沒有差異,Curosurf vs Survanta 搶救 (3),Curosurf vs Survanta 搶救 (3) FiO2的變化,FiO2,Speer C et al. Arch Dis Child 1995; 72: F8-F13,Curosurf vs Survanta 搶救 (3) 通氣壓力,Speer et al, 1995,PIP,MAP,Alveofact vs. Curosurf vs Survanta 搶救 (4),Baroutis G et al. Eur J Pediatr, April 2003,Dose of A, C & S: 100 mg/kg,Curosurf vs. Survanta (搶救5),出生后6 h內(nèi),首次劑量 (雙盲),重復(fù)劑量,Curosurf 100 mg/kg,Curosurf 200 mg/kg,Survanta 100 mg/kg,Curosurf 100 mg/kg Q 12 h,Survanta 100 mg/kg Q 6 h,隨機(jī)分組, BW Stratification (750-1150, 1151-1450, 1451-1750 g),首次劑量 & FiO2AUC0-6,Ramanathan R et al Am J Perinatol 21: 109=19;2004,*,*,Data : Mean SEM *,* = p 0.05,首次劑量后 FiO2 vs 時間曲線 (n=293),0 15 30 2 h 4 h 5 h 6 h,FiO2,Ramanathan R et al.,% Infants,需要重復(fù)劑量的患兒%,*,* p 0.05,36 % (C200) vs. 68 % (S100) received 2 or more doses,%,出生時 32 wks的早產(chǎn)兒在36 wks PCA 時的結(jié)果(n=270),*,* p = 0.05,Meta-analysis Curosurf vs Survanta 研究 (2)*,* Speer et al. & Ramanathan et al.,死亡率: 不同肺表面活性物質(zhì)之間是否有區(qū)別?,在合成 & 天然肺表面活性物質(zhì)中，Curosurf是唯一一種可以減少死亡率的肺表面活性物質(zhì),As of March, 2005,用藥次數(shù)與容量: Curosurf vs. Survanta,p = 0.004,p= 0.0001,1.2,1.7,2.8,6.9,Malloy C et al. Acta Ped 2005,費(fèi)用 / 患者數(shù) 比較,* Speer (mean wt, single-use vial) * Ramanathan (mean wt, single-use vial) # Ramanathan (actual wt, single-use vial); P 0.01 # Ramanathan ( actual wt, multi-use vial),Marsh W, Smeeding J, York JM, Ramanathan R, Sekar K. JPPT 2004;9:113-121,Savings / Patient ($), 53% ( $950),20% ( $220), 46% ( $618),20% ( $200),天然 vs. 天然 肺表面活性物質(zhì)比較,Ramanathan R, 2005,Curosurf 100 mgm vs. Survanta 100 mgm,肺表面活性物質(zhì)與細(xì)菌生長,Rauprich P et al (Sweden) Clin Diagn Lab Immunol Sept 2000; 7:817-22,天然 vs. 天然 肺表面活性物質(zhì)療效比較,No differences in BPD or Mortality* in Any of These Trials,疾病狀況,先天性PS蛋白質(zhì)缺陷 SP-B缺陷： SP-C缺陷：,NRDS的綜合治療,1、肺動脈高壓的治療 基本治療，糾正酸中毒 吸入一氧化氮（NO）： 療效好，起效快 硫酸鎂：首劑 200 mg/kg 維持量 20-30 mg/kg.h,NRDS的綜合治療,2、動脈導(dǎo)管開放的治療 消炎痛 布洛芬 手術(shù)結(jié)扎關(guān)閉,問題5、PS療效不滿意，怎么辦？,療效觀察指標(biāo) 1、臨床表現(xiàn)：明顯改善 2、血氣分析：SpO2 3、呼吸機(jī)參數(shù)：下調(diào) 4、胸片,積極尋找可能原因,如果對PS反應(yīng)不好的患兒，可先將呼吸機(jī) 維持原設(shè)置，并積極尋找可能原因，再做 相應(yīng)調(diào)整 原因： 感染(如肺炎、敗血癥) 肺發(fā)育不全肺水腫 PDA 重度窒息造成肺損傷,肺表面活性物質(zhì)用藥后管理,短時間內(nèi)（固爾蘇在510分鐘之內(nèi)）血氧濃度迅速上升，相應(yīng)肺功能殘氣量增加，肺順應(yīng)性增加 應(yīng)及時調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，以避免肺過度擴(kuò)張及血氧水平過高 原則：降低壓力(PIP、PEEP)，降低氧濃度，以維持 pH 7.31，PaO25070 mmHg，PaCO2 4045mmHg為宜,歐洲多中心隨機(jī)對照臨床研究,并發(fā)癥 間質(zhì)性肺氣腫 氣胸 顱內(nèi)出血 慢性肺疾病（CLD） 死亡 存活（無C