糖皮質(zhì)激.ppt

糖皮質(zhì)激素類藥物基礎(chǔ)知識(shí),contents,避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的原則,適用范圍、不良反應(yīng),1,2,3,4,5,藥物分類、構(gòu)效關(guān)系,糖皮質(zhì)激素的定義、應(yīng)用歷史,生理作用、藥理作用,糖皮質(zhì)激素的定義,定義：由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素。,特征：具有21個(gè)碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表 是皮質(zhì)醇（氫化可的松）。,正常人每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸（HPA）通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有24小時(shí)的生物節(jié)律。凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。,腎上腺皮質(zhì),如果外源性的激素破壞了半夜的生理 性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用歷史,1929年，發(fā)現(xiàn)可的松對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有治療作用 1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids結(jié)晶(GCs） 1946年，美國(guó)默克研究實(shí)驗(yàn)室L.H.Sarett首次合成Cortisone（可的松） 1948年，糖皮質(zhì)激素開始應(yīng)用于臨床治療Addisons diseascin in Mayo Clinic。（阿狄森病 ：原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 ） 1950年，Kendall獲生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng) 1948，1951 相繼用可的松和氫化可的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 1956年，合成糖皮質(zhì)激素7000種之多,天然合成（內(nèi)源性）：可的松、氫化可的松 人工合成（外源性）：潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、 地塞米松、倍他米松,生理劑量,糖代謝,水鹽代謝,蛋白質(zhì)代謝,脂肪代謝,糖皮質(zhì)激素的生理作用,刺激糖異生，減少葡萄糖的利用,促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制其合成,肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、 影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育,促進(jìn)脂肪分解，增加游離脂肪酸入血,向心性肥胖 滿月臉,保鈉排鉀，起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用,水鈉潴留，鉀離子丟失,超生理劑量,類固醇性糖尿病,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,前期：改善消除紅、腫、熱、痛 后期：減輕組織粘連，抑制瘢痕形成 全程：抑制炎癥因子產(chǎn)生退熱,在穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體基膜基礎(chǔ)上阻止內(nèi)毒素進(jìn)入細(xì)胞減少炎癥因子及內(nèi)源性致熱源釋放，從而緩解毒血癥狀,穩(wěn)定溶酶體膜，阻止蛋白水解酶釋放增加心肌收縮力，擴(kuò)張痙攣收縮的血管,抗炎,小劑量：抑制細(xì)胞免疫 大劑量：抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)換，減少抗體生成，抑制體液免疫,抗毒,抗休克,免疫抑制,糖皮質(zhì)激素的適用范圍,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。涸l(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、先天性腎上腺皮 質(zhì)增生癥的替代治療；腎上腺危象、垂體危象等緊急情況 的搶救；重癥亞急性甲狀腺炎、Graves眼病等。,風(fēng)濕性疾病和自身免疫?。喝缂t斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、 多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥等。,呼吸系統(tǒng)疾病: 主要用于支氣管哮喘、外源性過(guò)敏性肺泡炎、放射性肺炎、 結(jié)節(jié)病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等。,血液系統(tǒng)疾?。阂皇侵委熥陨砻庖卟?，如自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小 板減少性紫癜等。二是用于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白 血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等的治療。,嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)：嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒型細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊 髓膜炎、重癥肺炎；嚴(yán)重病毒性疾病如急性重型肝炎等。,糖皮質(zhì)激素的適用范圍,重癥患者（休克）：各種原因所致的休克；急性肺損傷，急性腦水腫等。,異體器官移植：用于異體組織器官移植排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療；異基因造血 干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療。,過(guò)敏性疾?。喝鐕?yán)重的蕁麻疹等。,神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變：如急性視神經(jīng)病變（視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變）、 急性脊髓損傷，急性腦損傷等。,慢性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷：如肌腱末端病、腱鞘炎等。,腎臟系統(tǒng)疾病：原發(fā)性腎病綜合征、多種腎小球腎炎和部分間質(zhì)性腎炎等。,1.腎上腺萎縮 2.下丘腦-垂體- 腎上腺軸正常反饋受抑制 3.糖代謝絮亂類固醇性糖尿病 4.脂代謝絮亂醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征、高脂血癥 5.骨代謝絮亂骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、生長(zhǎng)停滯 6.肌肉系統(tǒng)肌無(wú)力、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩 7.免疫系統(tǒng)廣泛抑制、激活潛在病毒（帶狀皰疹) 8.心血管系統(tǒng)高血壓、血栓形成 9.消化系統(tǒng) 潰瘍病、消化道出血、胰腺炎 10.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 行為、認(rèn)知、情緒改變 11.泌尿系統(tǒng) 排鉀、保鈉 12.皮膚 痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛、傷口愈合 13.眼 青光眼、白內(nèi)障 14.呼吸系統(tǒng)吸入制劑，聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌定植、感染,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素類藥物的分類,二、按給藥途徑分類： 口服、注射、局部外用、吸入,一、按作用時(shí)間分類：,糖皮質(zhì)激素類藥物 臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍,短效糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系,可的松 氫化可的松,11,11,孕甾烷母核，4-稀-3,20-二酮,17,A,-不飽和酮； 不穩(wěn)定； 避光儲(chǔ)存。,3,4,可的松與氫化可的松的關(guān)聯(lián)與差異,1、可的松與氫化可的松均是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 可的松沒有生理活性，也是氫化可的松無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。 氫化可的松具有生理活性。 氫化可的松與可的松在肝臟代謝中互相轉(zhuǎn)換。 2、藥代動(dòng)力學(xué) 吸收異常 生物利用度氫化可的松達(dá)96%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于可的松。因此，同等療效，氫化可的松劑量應(yīng)小于可的松。 代謝異常 肝功能障礙者，可的松不能代謝成為有效的活性產(chǎn)物氫化可的松。所以，肝功能障礙者需要時(shí)應(yīng)直接用氫化可的松。 急性或應(yīng)急狀態(tài)時(shí) 應(yīng)使用無(wú)需代謝的氫化可的松，直接發(fā)揮作用。 3、藥效學(xué) 生理性替代：與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時(shí)具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性。 藥理性抗炎治療時(shí)，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用。,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無(wú)需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,中效糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系,1,1,2,2,11,11,潑尼松和潑尼松龍,化學(xué)結(jié)構(gòu)改變影響藥理作用和藥代動(dòng)力學(xué)的改變 潑尼松（強(qiáng)的松） C1=C2不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變 潑尼松龍（強(qiáng)的松龍） 這是抗炎作用強(qiáng)弱和作用時(shí)間長(zhǎng)短的藥物化學(xué)基礎(chǔ) 藥理作用改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和作用增強(qiáng)所以抗炎作用增強(qiáng)，生物半衰期延長(zhǎng)。 鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強(qiáng)、略有下降，呈現(xiàn)水鈉潴留。 藥代動(dòng)力學(xué)改變 由于與蛋白結(jié)合降低，游離增加，使抗炎作用增強(qiáng)。 代謝降低、血漿半衰期延長(zhǎng)，所以作用時(shí)間延長(zhǎng)。,潑尼松與潑尼松龍的關(guān)聯(lián)與差異： a.潑尼松沒有生理活性，也是潑尼松龍無(wú)活性的代謝產(chǎn)物 b.潑尼松龍具有生理活性 c.潑尼松龍與潑尼松在肝臟代謝中相互轉(zhuǎn)換 藥代動(dòng)力學(xué) 肝功能障礙患者應(yīng)直接使用潑尼松龍 藥效學(xué) 潑尼松與潑尼松龍作用完全相同，可等劑量交換使用,潑尼松與潑尼松龍的關(guān)聯(lián)與差異,甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）,藥理作用改變 化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1，C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C6甲基取代導(dǎo)致： 與糖皮質(zhì)激素受體親和力上升所以抗炎作用增強(qiáng)，組織分布半衰期延長(zhǎng)。 鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度下降所以水鈉潴留下降。 藥代動(dòng)力學(xué)特征改變 組織穿透性更好，生物半衰期延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng)。 分布體積更大，抗炎作用增強(qiáng)。 代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加。,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系,C16差向異構(gòu)體,地塞米松,化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C9位氟代基團(tuán)+C16位甲基取代。 藥理作用的改變 脂溶性增加 與糖皮質(zhì)激素受體親和力增加，抗炎作用，組織分布半衰期 鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降水鈉潴留 藥代動(dòng)力學(xué)特征改變 組織穿透性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng) 分布體積變大，抗炎作用 代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,劑量換算,糖皮質(zhì)激素血漿和生物半衰期,對(duì)HPA軸抑制越來(lái)越嚴(yán)重,我院的糖皮質(zhì)激素類藥物,甲潑尼龍片4mg*24片/盒 醋酸潑尼松片5mg*100片/瓶 醋酸地塞米松片0.75mg*100片/瓶,注射給藥,口服給藥,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg/支、0.5g/支 醋酸潑尼松龍注射液0.125g：5ml/支 注射用氫化可的松琥珀酸鈉50mg/支 氫化可的松注射液100mg：20ml/支 氫化潑尼松注射液10mg/支 醋酸曲安奈德注射液50mg/支 地塞米松磷酸鈉注射液5mg/支 地塞米松棕櫚酸酯注射液4mg/支 復(fù)方倍他米松注射液1ml,避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的原則,1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥 2、慎重衡量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊 3、在保證療效前提下，盡量減少劑量 4、能用短效，不用中效，特別是不用長(zhǎng)效藥物 5、能隔日用的，不要每日用 6、一旦發(fā)生副作用，及時(shí)減、撤藥 7、輔助措施：注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣或應(yīng)用雙膦酸鹽 抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用 戒煙、酒，合理飲食,8、注意撤藥綜合癥 遞減、