臨床試驗(yàn)實(shí)例.ppt

枸櫞酸莫沙必利是新近開發(fā)的消化道促動(dòng)力藥物。本臨床試驗(yàn)為了觀察莫沙必利用于治療功能性消化不良的療效及安全性，結(jié)果報(bào)告如下。,資料與方法,1.研究設(shè)計(jì)： 本研究為新藥期臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)對照雙盲的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。參加單位包括上海中山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、青島市立醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。,2.病例選擇：研究對象為功能性消化不良者。 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡1865歲；具有早飽或上腹脹癥狀2級(jí)或以上并持續(xù)時(shí)間4周；試驗(yàn)前4周內(nèi)經(jīng)胃鏡檢查排除胃腸道腫瘤、消化性潰瘍；B型超聲檢查排除肝膽道系統(tǒng)疾??；試驗(yàn)前48小時(shí)內(nèi)停用影響本試驗(yàn)的抗膽堿藥物、解痙藥和其他胃動(dòng)力藥物；患者及其家屬知情并同意接受本試驗(yàn)。,排除標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠或哺乳期婦女；伴有其他嚴(yán)重疾病患者；合并精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥患者；不能表達(dá)主觀不適癥狀者；合并某些疾病不能停用抗膽堿藥、解痙藥物者。用藥過程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者按剔除處理。,3.隨機(jī)化分組及干預(yù)：采用區(qū)組隨機(jī)化方法，以每4例患者為一區(qū)組，通過計(jì)算機(jī)獲取隨機(jī)數(shù)字?；颊甙催M(jìn)入先后獲得編號(hào)，接受相應(yīng)的藥物。試驗(yàn)組：枸櫞酸莫沙必利片，5/片，由連云港豪森制藥有限公司提供；對照組：多潘立酮片，10/片，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)。該藥方法：試驗(yàn)組和對照組相同，每天3次，每次1片，餐前口服，療程4周。,為達(dá)到雙盲目的，將莫沙必利片做成多潘立酮相同外觀，外包裝上僅提供編號(hào)，由一名統(tǒng)計(jì)師制定隨機(jī)區(qū)組表，將隨機(jī)區(qū)組表交給藥品管理者，在地區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)監(jiān)督下，將莫沙必利和對照組多潘立酮根據(jù)隨機(jī)表上的分組分別貼上編號(hào)?；颊吆团R床醫(yī)師都不知道所給藥物的分組情況。全部病例完成隨訪后，將原始資料輸入計(jì)算機(jī)并核對無誤后破盲。,4.樣本量的估計(jì)： 根據(jù)類新藥期臨床試驗(yàn)的要求，病例數(shù)不少于200例?？紤]到失訪和中途可能退出試驗(yàn)的人數(shù)（控制在10%范圍內(nèi)），估計(jì)需要入選病例數(shù)216例，其中試驗(yàn)組108例，對照組108例，由參加本項(xiàng)研究的6家醫(yī)院完成。,5.資料收集： （1）登記病例的一般資料。試驗(yàn)前記錄病例的消化不良癥狀，按03級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄。0級(jí)為無癥狀，記0分；1級(jí)為有輕度感覺但不明顯，記1分；2級(jí)為癥狀稍重，但不影響工作，記2分；3級(jí)為癥狀嚴(yán)重，難以堅(jiān)持工作，記3分。分別在治療后第1、2、3、4周按同樣標(biāo)準(zhǔn)記錄上述癥狀的變化。,（2）病例在入選和治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查并記錄。,（3）病例在入選時(shí)進(jìn)行胃排空檢查。 胃排空障礙定義為標(biāo)準(zhǔn)餐后4殘留率50%，對存在胃排空障礙患者，治療后復(fù)查。采用標(biāo)準(zhǔn)試餐加鋇條線攝片方法確定患者胃排空情況。標(biāo)準(zhǔn)餐成分：水400ml，熟泡碗面80g，花生仁20 g。內(nèi)含液體400 ml，熱量490卡，蛋白質(zhì)20 g，脂肪14 g，碳水化合物65.8 g。標(biāo)志物：含有10條小鋇條的膠囊（北京二龍路醫(yī)院生產(chǎn)）。,檢查步驟：食用標(biāo)準(zhǔn)試餐前至少禁食10。檢查當(dāng)天清晨在醫(yī)院內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)試餐并在15min內(nèi)吃完，隨后馬上服用含有10條小鋇條的膠囊一粒。在2和4后電透下攝片并記錄小鋇條在胃內(nèi)的數(shù)量。如果難以肯定某小鋇條在胃內(nèi)或在近端十二指腸，則記為仍在胃內(nèi)。如果4攝片仍有50%以上小鋇條在胃內(nèi)殘留，則加攝6胃片。,（4）治療過程中任何新出現(xiàn)的其他癥狀均需以不良事件記錄，需詳細(xì)描述出現(xiàn)時(shí)間、嚴(yán)重度、是否影響工作以及是否停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時(shí)與研究負(fù)責(zé)人員聯(lián)系并得到相關(guān)的處理意見。,6.療效評(píng)價(jià)： （1）癥狀評(píng)價(jià)：以早飽和上腹脹為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)結(jié)合上腹痛、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、燒心等。痊愈為治療后癥狀完全消失；顯效為治療后癥狀改善2個(gè)等級(jí)但未完全消失；有效為治療后癥狀改善1個(gè)等級(jí)但未完全消失；無效為癥狀加重或無變化。癥狀積分評(píng)價(jià)按全部癥狀積分之和評(píng)價(jià)，比較兩組治療前后積分下降幅度。,（2）胃排空評(píng)價(jià)：以標(biāo)準(zhǔn)餐后4殘留率為評(píng)價(jià) 指標(biāo)。,7.病例的依從性：入選病例均需知情同意，包括對本試驗(yàn)的意義、目的和方法的了解，以及藥物的性能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。研究者盡可能在各方面為病例提供方便并做詳細(xì)解釋，以增加依從性。因故未完成治療、中斷治療者需詳細(xì)記錄。根據(jù)藥片返還數(shù)確定病例服藥依從性（病例實(shí)際服藥數(shù)占規(guī)定服藥數(shù)的百分比）。,8.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析： 將全部數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)程序處理資料。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，癥狀療效（等級(jí)資料）比較采用秩和檢驗(yàn)（中心效應(yīng)校正）。殘留率資料通過平方根反正弦轉(zhuǎn)換使資料正態(tài)，兩組比較采用t檢驗(yàn)。,結(jié) 果,1.兩組病例入選資料： 自1999年8月15日至10月22日共有231例符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的功能性消化不良患者納入研究，其中中山醫(yī)院43例，江蘇省人民醫(yī)院35例，瑞金醫(yī)院36例，安徽醫(yī)科大學(xué)一附院39例，山東省立醫(yī)院42例，青島市立醫(yī)院36例。入選病例中，男性108例（46.8%），女性123例（53.2%），破盲后明確莫沙必利試驗(yàn)組118例（51.1%），多潘立酮對照組113例（48.9%）。,222例患者完成治療和隨訪（96.1%），7例患者因失去聯(lián)系以失訪處理（試驗(yàn)組2例，對照組5例），失訪率3.0%。剔除病例2例（試驗(yàn)組1例，對照組1例），剔除率0.9%，其中試驗(yàn)組1例治療1周后出現(xiàn)頭痛于2周后改用其他藥物，對照組1例由于效果欠佳患者自行改用其他治療。222例完成治療的病例進(jìn)行最后統(tǒng)計(jì)分析（PP分析），服藥依從性均達(dá)到90%以上。兩組病例在入選時(shí)一般資料具有可比性（表1），消化不良癥狀分級(jí)比例相似。,表1 莫沙必利治療功能性消化不良試驗(yàn)組和對照組一般資料比較 項(xiàng)目 試驗(yàn)組 對照組 值 （=115） （=107） 性別（男/女） 54/61 50/57 0.973 年齡（s，歲） 4412 4313 0.700 吸煙比例（%） 22/115（19.1） 22/107（20.6） 0.789 飲酒比例（%） 28/115（24.3） 25/107（23.4） 0.864 復(fù)診比例（%） 63/115（54.8） 57/107（53.3） 0.712 曾用胃動(dòng)力藥比例（%） 63/115（54.8） 57/107（53.3） 0.958,2.癥狀療效評(píng)價(jià)：治療后2周兩組癥狀療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對早飽、上腹脹癥狀的總有效率分別達(dá)到84.5%和90.1%，與對照組（75.9%，82.2%）相似；對噯氣和燒心感的痊愈比例分別達(dá)到37.1%和63.8%，均高于對照組（23.1%，42.9%；P0.05）。治療4周結(jié)果顯示：在上腹脹、噯氣兩種癥狀上試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，其他癥狀的療效相似（表2）。,表2 莫沙必利治療4周后試驗(yàn)組和對照組癥狀療效比較 癥狀療效 試驗(yàn)組 對照組 值 值 早飽 痊愈 70/103（68.0） 53/87（60.9） 顯效 7/103（6.80） 9/87（10.3） -1.02 0.307 有效 23/103（22.3） 19/87（21.8） 無效 3/103（2.9） 6/87（6.9）,上腹脹 痊愈 68/111（61.3） 47/101（46.5） 顯效 16/111（14.4） 18/101（17.8） -2.16 有效 22/111（19.8） 29/101（28.7） 無效 5/111（4.5） 7/101（6.9）,上腹痛 痊愈 67/81（82.7） 50/69（72.5） 顯效 1/81（1.2） 2/69（2.9） -1.40 0.163 有效 6/81（7.4） 10/69（14.5） 無效 7/81（8.6） 7/69（10.1）,0.031,噯氣 痊愈 69/97（71.1） 41/91（45.1） 顯效 5/97（5.2） 9/91（9.9） -3.47 0.005 有效 16/97（16.5） 29/91（31.9） 無效 7/97（7.2） 12/91（13.2）,反酸 痊愈 63/69（91.3） 39/44（88.6） 顯效 0/69（0.0） 0/44（0.0） -0.45 0.651 有效 2/69（2.9） 2/44（4.5） 無效 4/69（5.8） 3/44（6.8）,燒心感 痊愈 57/68（83.8） 41/49（83.7） 顯效 0/68（0.0） 0/49（0.0） -0.06 0.949 有效 4/68（5.9） 2/49（4.1） 無效 7/68（10.3） 6/49（12.2）,注：括號(hào)外數(shù)據(jù)為病例數(shù)，其中分母為服藥例數(shù)；括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為百分比；秩和檢驗(yàn),按照全部癥狀積分綜合評(píng)價(jià)療效結(jié)果顯示，無論試驗(yàn)組或者對照組，治療后癥狀積分總和較治療前均有明顯下降，在2周和4周時(shí)試驗(yàn)組下降幅度（6.13.6，8.03.9）均明顯大于對照組（4.82.7，=0.003；6.63.4，=0.005）。,3.胃排空療效評(píng)價(jià)：207例（93.2%）患者在入選后進(jìn)行了胃排空檢查，57例（27.5%，其中試驗(yàn)組31例，29.0%；對照組26例，26.0%）4殘留率50%，其中14例（試驗(yàn)組6例，4.7%；對照組8例，8%）2殘留率50%。150例（72.5%，其中試驗(yàn)組77例，71.3%；對照組73例，73.7%，=0.695）患者在治療前存在胃排空障礙（4胃內(nèi)鋇條殘留率50%），其中133例（88.7%）患者進(jìn)行了復(fù)查，試驗(yàn)組65例，對照組58例。結(jié)果顯示：胃排空障礙改善的比例在試驗(yàn)組明顯高于對照組（46.2%.25.9%，=0.020）。,表3 試驗(yàn)組和對照組有胃排空障礙者4殘留率（%）比較 試驗(yàn)組（= 65） 對照組（= 58） t值 p 值 治療前 95.410.0 91.016.7 1.772 0.660 治療后 49.241.5 67.139.1 -2.446 0.016 差值 46.242.2 24.039.1 3.013 0.003 p值 0.000 0.000,表3顯示有胃排空障礙患者的殘留率比較情況，兩組在治療前殘留率無明顯差異，治療后無論試驗(yàn)組或者對照組，殘留率均明顯下降，但試驗(yàn)組下降幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,4.安全性評(píng)價(jià)： 生化檢查顯示男性患者，莫沙必利治療后膽固醇及甘油三酯均有輕度升高，但均在正常值范圍內(nèi)，無臨床意義。而對其他生化指標(biāo)影響不明顯。莫沙必利對女性患者包括膽固醇及甘油三酯在內(nèi)的指標(biāo)均無明顯影響。兩種藥物對血尿常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶均無明顯影響。,試驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)主要為腹瀉（試驗(yàn)組和對照組各6例），其他少見的不良反應(yīng)包括便秘、頭痛、眩暈、失眠、皮疹等。試驗(yàn)組1例女性60歲患者，治療7天后出現(xiàn)頭痛癥狀，開始較輕，用藥到14天時(shí)癥狀加重（中等程度），患者自行改用其他藥物，1周后頭痛消失，當(dāng)時(shí)未測血壓，停藥后2周血壓20/12kPa，臨床判斷頭痛與莫沙必利治療可能無關(guān)。兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%（試驗(yàn)組9.6%；對照組14.0%），兩組患者不良反應(yīng)程度均較輕，在繼續(xù)治療過程中消失。,討 論,功能性消化不良為臨床常見病，主要表現(xiàn)為餐后上腹脹、早飽、惡心、嘔吐、噯氣、反酸等癥狀。目前臨床上已使用的促胃動(dòng)力藥物包括胃復(fù)安、多潘立酮和西沙必利。枸櫞酸莫沙必利是新開發(fā)的消化道促動(dòng)力藥物，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究結(jié)果顯示，莫沙必利的藥理作用具有以下三個(gè)特點(diǎn)：選擇性5-羥色胺5-HT4受體激動(dòng)劑；作用部位在上消化道，刺激上消化道運(yùn)動(dòng)；無多巴胺D2受體拮抗作用，具有更好的作用選擇性。,本項(xiàng)研究顯示，無論治療2周或4周后癥狀積分總和的下降幅度在枸櫞酸莫沙必利組明顯高于對照組（0.05）。枸櫞酸莫沙必利組在治療2周后對于改善早飽、上腹脹等消化不良癥狀的總有效率分別為84.5%和90.1%，與對照組多潘立酮（分別為75.9%、82.2%）相似，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性。但在改善噯氣和燒心感上痊愈的比例明顯高于多潘立酮組（0.05）。治療4周時(shí)莫沙必利組對于上腹脹和噯氣癥狀的治療作用明顯優(yōu)于多潘立酮組（0.05），其他癥狀兩組治療作用相似，均得到不同程度的改善。,胃促動(dòng)力藥物通過增加胃排空改善功能性消化不良患者的癥狀，國內(nèi)外類似的研究均肯定多潘立酮能明顯改善胃排空作用。本研究采用胃排空檢查客觀地比較兩種藥物的療效，顯示在改善胃排空障礙上，兩種藥物均明顯改善患者的胃排空。對治療前存在胃排空障礙的患者，治療4周后，無論胃排空恢復(fù)正常的比例（46.2%.25.9%，=0.020）或者殘留率下降幅度（46.2%.24.0%=0.003），莫沙必利治療組均明顯大于多潘立酮對照組，與近年來文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果相似。