晚期胃癌術(shù)后放化療楊林.ppt

診治現(xiàn)狀,一高三低 發(fā)病率高 早期診斷率低（10%以下） 手術(shù)切除率低（4070%） 五年生存率低（3040%）,胃癌現(xiàn)狀(1),胃癌是世界范圍第2常見(jiàn)腫瘤，日本第1高發(fā)，其次哥斯達(dá)黎加、秘魯、巴西、中國(guó)、韓國(guó)、臺(tái)灣。 2006年美國(guó)新診斷上消化道癌3.683萬(wàn)例，胃癌 2.228萬(wàn)例，死亡 1.143萬(wàn)例。大部分患者確診時(shí)為局部晚期，術(shù)后復(fù)發(fā)率40%-65%； 在日本，D2手術(shù)切除為標(biāo)準(zhǔn)治療，5年生存率50%，手術(shù)死亡率2%； 美國(guó) MSKCC 報(bào)告 199例局部復(fù)發(fā): 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 48%，吻合口復(fù)發(fā)32%，胃床復(fù)發(fā)20%； 188例遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移37%，肺轉(zhuǎn)移16%，骨轉(zhuǎn)移16%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 14%，腦轉(zhuǎn)移6%。 (2007 ASCO GI 腫瘤會(huì)議),胃癌現(xiàn)狀(2),近年來(lái)，北美報(bào)告胃癌的發(fā)病部位上移,位于食管-胃連接處的腺癌明顯增多； 日本分析過(guò)去15年171.7萬(wàn)例胃癌部位的變化： 胃上1/3腫瘤明顯增加特別是老年男性；男女兩性均可見(jiàn)胃中1/3腫瘤增加；所有年齡組患者胃下1/3腫瘤減少； 國(guó)內(nèi)（北京）分析24年來(lái)近10萬(wàn)人次胃鏡檢查的結(jié)果，胃癌的檢出率1.02%2.36%，平均為1.64%，24年來(lái)檢出率無(wú)明顯變化。,胃癌現(xiàn)狀(3),北美SWOG的 INT0116 試驗(yàn)證明胃癌術(shù)后輔助LV/5-FU聯(lián)合放療有存活益處，從而使之成為美國(guó)NCCN推薦可切除胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療之一； 英國(guó)MAGIC研究提示術(shù)前術(shù)后輔助ECF方案化療可提高胃癌病人存活率，也被推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療；,有研究表明胃癌根治術(shù)后，40%65%患者出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴結(jié)區(qū)域 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2002,胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)與存活(亞洲),早期胃癌復(fù)發(fā)率1.5%-13.7%，血源性播散 多見(jiàn)，LNM其次，腹膜種植性轉(zhuǎn)移較少； 進(jìn)展期胃癌復(fù)發(fā)率 50%-70%，腹膜種植性 轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，LNM其次，血源性播散較少。 進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存期： 腹膜復(fù)發(fā) 24.7月 殘胃復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 34.8月 肝臟等血行播散 16.8月 其他部位轉(zhuǎn)移 26月。,7,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,美國(guó)多中心回顧性分析,復(fù)發(fā)模式及比例,8,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,17.3%,13.8%,11.3%,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,復(fù)發(fā)時(shí)間與生存分析,中位復(fù)發(fā)時(shí)間27.7 月,5y OS 局部區(qū)域：14.7% 腹膜種植：9.9% 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：4.7%,10,D1/D2根治術(shù)+放療的復(fù)發(fā)模式,20-40%,10%,LRR,10-20%,D1,D1+RT/D2,D2+RT,提高胃癌治療水平的途徑,外科技術(shù)的進(jìn)步 人群普查 流行病學(xué)資料 預(yù)防教育,改進(jìn)現(xiàn)有治療 新藥研究與開發(fā) 了解腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為 癌細(xì)胞基因研究方面的進(jìn)展,2004 年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)將進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放、化療作為胃癌術(shù)后治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,INT-0116: 隨機(jī)分組,單純手術(shù),手術(shù)+化放療,隨 機(jī) 分 組,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 總生存率,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 無(wú)復(fù)發(fā)生存率,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,16,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門癌 90%D2根治性切除術(shù),韓國(guó)回顧性多中心研究 990例 II-IV期M0胃癌 D2根治性切除術(shù),ARTIST研究 458例 D2根治性切除術(shù),2014,ARTIST研究更新 腸型，LN（+）,胃癌術(shù)后放療適應(yīng)癥,胃癌術(shù)后放療的循證,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術(shù) D0: 54% D1: 36% D2: 10%,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術(shù),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,INT-0116 病例資料 (1991-1998),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116 無(wú)復(fù)發(fā)生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 總生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 失敗模式,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,INT-0116 術(shù)后同步放化療提高生存率 推薦為T3、4/N+胃癌/賁門癌術(shù)后輔助治療,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,2006年07至2009年01月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的胃癌術(shù)后患者資料，按照患者接受的治療措施分為術(shù)后同步放化療組（33例）和單純化療組（33例）。,66例進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者分組資料比較(例) 內(nèi)容 單純化療組 同步放化療組 2 P值 N 33 33 性別 男 26 20 2.58 0.108 女 7 13 部位 近1/3端 20 18 0.25 0.618 遠(yuǎn)2/3端 13 15 分期 II 9 9 2.12 0.347 IIIA 16 11 IIIB 8 13 手術(shù)方式 D1術(shù)式 12 9 0.629 0.428 D2術(shù)式 21 24 病理類型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085 粘液腺癌及印戒細(xì)胞癌 11 5,研究對(duì)象與方法,同步放化療組,術(shù)后2周FOLFOX4方案 奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時(shí)d1d2,休息2周,同步放化療 放療第1天開始行FOLFOX4方案同步化療 每34周重復(fù),FOLFOX4方案化療23個(gè)周期,結(jié)束后,注意：放化療期間預(yù)防性應(yīng)用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護(hù)劑及營(yíng)養(yǎng)支持治療。,研究對(duì)象與方法,單純化療組,術(shù)后2周FOLFOX4方案 奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時(shí)d1d2。 每三周一次，共68個(gè)周期。,注意：化療期間預(yù)防性應(yīng)用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護(hù)劑等治療。,研究對(duì)象與方法,靶區(qū)與劑量,靶區(qū),劑量,CTV主要包括瘤床(根據(jù)術(shù)前上消化道造影、CT、術(shù)中銀夾確定)、吻合口、部分殘胃、區(qū)域淋巴結(jié)等。PTV在CTV的基礎(chǔ)上外放0.51cm。,95%PTV劑量為DT4550.4GY，常規(guī)分割，1.8Gy一次，每周5次。 危及器官限制劑量：脊髓45 Gy、2/3單腎20 Gy、60%肝臟30 Gy、心臟V3040%、盡量減少小腸的照射劑量。,放療靶區(qū),部分殘余的胃 瘤床（治療前腫瘤所在的范圍） 區(qū)域淋巴結(jié),胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)殘胃,平衡殘胃復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和正常組織放射治療并發(fā)癥（一側(cè)腎2/3必須在照射野外）,N+:需照射殘胃 T3/T4N0：病理證實(shí)切緣5cm，需照射殘胃,中1/3胃： 殘胃相鄰胰體,下1/3胃： 殘胃胰頭胰體十二指腸第1、2部,上1/3胃： 左半橫膈,胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)瘤床,隨訪 患者術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月返院隨訪1次，后每6個(gè)月1次。如未按時(shí)返院隨訪則采用電話，信件方式隨訪。隨訪至2014年1月31日，隨訪時(shí)間8個(gè)月86個(gè)月(中位隨訪月數(shù)47個(gè)月)。 共有4例失訪，單純化療組和同步放化療組各2例，隨訪率為93.9%。,同步放化療組和單純化療組總生存時(shí)間的Kaplan-Meier法生存曲線,同步放化療組1、3、5年生存率分別為97%、87.9%、48.5%，單純化療組分別為90.9%、60.6%和33.3%，2=5.92，P=0.015，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OS,同步放化療組1、3、5年無(wú)瘤生存率分別為78.8%、66.7%、48.5%，單純化療組分別為69.7%、45.5%、33.3%，2=7.41，P=0.006，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,PFS,DFS,結(jié) 果,COX模型分析 因 素 回歸系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤 風(fēng)險(xiǎn)度（95%CI) P值 治療方法 -1.321 0.160 1.781（1.4832.102） 0.001 部 位 0.597 0.097 0.543（0.2310.858） 0.012 分 期 0.401 0.105 1.407（1.2361.764） 0.004,選擇年齡、性別、部位、分期、手術(shù)方式、治療方法指標(biāo)進(jìn)行COX模型分析，發(fā)現(xiàn)治療方法、腫瘤部位、腫瘤分期對(duì)生存時(shí)間有顯著影響。,胃癌的放療：以同步放化療為主,放療同時(shí)加用化療可起到放療增敏和協(xié)同殺傷作用 術(shù)前、術(shù)后或姑息性放療是胃癌治療的一部分 術(shù)前放療可改善局控率和生存率 術(shù)后放療降低局部復(fù)發(fā)率 對(duì)于局部無(wú)法切除的胃癌，放療聯(lián)合5-FU可提高生存率,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,適用對(duì)象,第一診斷為胃癌，符合以下情形： 1. 無(wú)法切除的局部晚期胃癌； 2. 手術(shù)困難的局部晚期胃癌推薦術(shù)前放化療； 3. D1術(shù)后或局部復(fù)發(fā)高?；颊?應(yīng)推薦術(shù)后放化療； 4. 或符合姑息性放療指征，無(wú)放療禁忌。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013.,NCCN指南建議：,建議采用CT模擬定位及三維適形放療；使用固定裝置 部分患者適用IMRT 推薦劑量：4550.4 Gy，每日分割劑量為1.8 Gy 照射范圍及對(duì)重要臟器的保護(hù) 聯(lián)合化放療（術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合化放療）：宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱為基礎(chǔ)方案的同步化放療 Siewert型和型腫瘤應(yīng)該與食管癌放療指南相對(duì)照使用，Siewert型則需要根據(jù)臨床不同情況，考慮對(duì)照食管癌或者胃癌放療指南。可根據(jù)腫瘤負(fù)荷的位置做相應(yīng)更改。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,胃癌術(shù)后輔助治療建議,切緣陰性,低復(fù)發(fā) （局限于胃壁，淋巴結(jié)陰性）,觀察,高復(fù)發(fā) （穿透胃壁， 淋巴結(jié)陽(yáng)性）,術(shù)后放化療 預(yù)防復(fù)發(fā),切緣殘留,放療加化療 (期試驗(yàn)),不可切除,術(shù)前新輔助治療（放療化療）,切除術(shù)/IORT,術(shù)后姑息性化療,入選標(biāo)準(zhǔn):,Resected Stage IB-IV M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,胃癌術(shù)后輔助放化療SWOG9008 （INT-0116研究）,281例,275例,大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端 20%為賁門癌 69%為T34 期 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,D0: 54% D1: 36% D2: 10%,主要研究終點(diǎn): OS, RFS 次要研究終點(diǎn): 安全性,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,5FU/LV,INT-0116: 病人特點(diǎn),胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 部位,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT-0116研究：術(shù)后同步放化療提高OS與RFS,復(fù)發(fā)部位,總生存率,無(wú)復(fù)發(fā)生存率,15年長(zhǎng)期隨訪，OS、RFS仍然獲益明顯,Stephen RS et al, J Clin Oncol ,2012,30:2327-2333.,INT0116試驗(yàn)毒性反應(yīng),D2根治術(shù)后 是否還需要做輔助性同步化放療？,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,病理證實(shí)胃癌 D2根治術(shù)，R0切除 病理T2b-4N+M0 16歲, ECOG 0-1 耐受化療和放療,入組條件,D1根治術(shù) R1切除 IA-IB(T2aN0) M1或遠(yuǎn)轉(zhuǎn),排除條件,D2 resected GC N = 458,6周期XP化療 Xeloda 1000 mg/m2 bid d114 Cisplatin 60 mg/m2 day 1 q3w,Xeloda 1625 mg/m2/day + RT 45 Gy for 5 weeks,XP 2 cycles,XP 2 cycles,R A N D O M I S A T I O N,主要觀察目標(biāo): 3-年DFS 次要：OS, 安全性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,計(jì)劃227例事件發(fā)生，實(shí)際發(fā)生127例,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,全組病人,淋巴結(jié)陽(yáng)性組,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,亞組分析結(jié)果,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,失敗部位,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,耐受性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2