質量風險管理在制藥業(yè)的應用.ppt

-1-,質量風險管理 在制藥業(yè)的應用,華瑞制藥 2008-11 馬濤 0510 85960505,-2-,提 綱,基本原理和概念 背景 原理和概念 應用范圍 應用實例 無菌保證體系 質量管理體系（質量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產計劃 廠房和環(huán)境 供應商審計計劃,-3-,質量風險管理歷程和背景,歷程 2002年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法 2005年11月，ICH Q9 質量風險管理最終稿完成 2006年、2008美國、歐盟分別批準為工業(yè)指南和GMP附件 背景 社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高 藥品研發(fā)、審批、生產、監(jiān)管越來越復雜，費用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風險增加 藥監(jiān)部門擁有的資源有限 政府和工業(yè)界：協(xié)調社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念 工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學的的決策方式,-4-,歷程和背景,ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調會議 ） 國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調溝通機制 六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA) ICH近年頒布的文件，如 Q8藥品開發(fā)；Q9質量風險管理和 Q10藥品質量體系，從純粹的技術要求擴展到管理理念的闡述，標志著監(jiān)管指導思想發(fā)生了重大變化,-5-,歷程和背景,傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導思想：強調符合法規(guī)和技術指南 指南體現的新指導思想： 倡導以科學和風險管理為基礎的依法管理方法 突出質量源于設計的理念,鼓勵企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科學方法和質量風險管理方法深入研究藥品及其生產工藝以確定工藝設計范圍、質量標準和質量控制策略； 建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個生命周期的，應用GMP規(guī)范、Q8藥品開發(fā)、Q9質量風險管理概念的藥品質量體系Q10，從而保證實現藥品設計規(guī)定的質量。 這些指南并非在現有法規(guī)之外提出新的強制要求。但對應用并符合上述指南所研發(fā)的產品的注冊審批和生產監(jiān)管，監(jiān)管部門也應采用以科學和風險管理為基礎的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問題,-6-,ICH Q9 質量風險管理,以科學為基礎的系統(tǒng)而公開的決策方法 范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應用 以保護公眾利益為根本目的 安全、有效、可獲得性 以科學為基礎 資源投入與風險級別相適應 通過公開透明的決策過程建立信任,-7-,質量風險管理的基本概念,質量風險 指質量危害出現的可能性和嚴重性的結合 質量風險管理 在產品生命周期內對其質量風險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程,-8-,啟動質量風險管理過程,風險識別,風險分析,風險評價,風險降低,風險接受,回顧風險管理過程,風險評 估,風險 控制,風險 回顧,不接受,質 量 風 險 信 息 交 流,質量風險管理過程的結果,質 量 風 險 管 理 工 具,質量風險管理的基本流程,-9-,重要環(huán)節(jié)風險評估,風險識別 指發(fā)現潛在的質量危害，它關注“什么可能會出現問題”，以及可能的后果 風險分析 是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質量危害發(fā)生的可能性和嚴重性。 風險評價 是根據給定的風險標準對所識別、分析的風險進行比較、判別。,-10-,重要環(huán)節(jié)風險控制,風險控制 將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關注： 質量風險是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來降低或消除質量風險？ 在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？ 在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？ 風險降低 系指質量風險超過可接受水平時用于降低和避免質量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。,-11-,重要環(huán)節(jié)風險回顧,風險回顧評審 對質量風險管理的過程進行監(jiān)測，并定期對其進行回顧評審的過程,-12-,質量風險管理工具,非正式工具以經驗和企業(yè)內部SOP為基礎，被實踐證明行之有效，如： 質量審計 投訴處理 產品質量趨勢分析 偏差處理，CAPA 正式管理工具在足夠數量的基礎數據支持下，可定量或半定量地進行風險管理,-13-,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效應分析） 通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果 降低風險的方法針對各種缺陷模式 FMEA依賴對生產過程的深入了解 FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化 FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯系起來,-14-,質量風險管理的應用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過程 質量管理體系 文件 培訓 質量缺陷 產品質量回顧 變更控制 持續(xù)改進/CAPA 監(jiān)管 研發(fā) 設備和設施 物料管理 生產及其計劃 實驗室管理和穩(wěn)定性研究 包裝材料和標簽,-15-,應用實例,無菌保證體系 質量管理體系（質量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產計劃 廠房和環(huán)境 供應商審計計劃,-16-,質量保證體系之無菌保證體系,無菌保證體系的兩大構成部分（潛在風險） 無菌保證工藝 質量管理體系,-17-,無菌保證體系分解圖 無菌保證缺陷的模式和原因,無菌保證體系,滅菌工藝,滅菌前微生物污染,滅菌執(zhí)行過程,滅菌工藝驗證,包裝密封性,原料與內包材,生產過程,生產環(huán)境,至滅菌時間,質量管理體系,無菌保證工藝,設備與清潔,-18-,F0、污染菌與無菌保證值的關系,SALF0/D lgN0 SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負對數 F0:滅菌工藝的標準滅菌時間 D：121度下污染菌的耐熱參數 No：滅菌開始前的污染菌數,-19-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系,-20-,實際問題 復方氨基酸注射液 無菌保證風險管理,-21-,滅菌工藝的風險評估,滅菌工藝 121，F0 值12(8-16) 風險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染 缺陷后果：滅菌不徹底 措施：優(yōu)良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理和維護 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染 驗證熱穿透標準 8 F0平均3SD F0平均3SD 16 溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透 微生物挑戰(zhàn)試驗體現最差條件 每天監(jiān)測滅菌冷卻水 每3個月熱交換器檢漏,-22-,水循環(huán)噴淋滅菌柜,純化水或注射用水 作傳熱介質-過熱水 滅菌 加熱時開工業(yè)蒸汽 冷卻時，可用冷凍 水或自來水冷卻 受熱均勻 軟袋滅菌時，用過熱水 較多，但需加壓縮空氣,-23-,質量風險評價 滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產品能均勻受熱，使其F0達到8-12 微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時，產品滅菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產品中D值1分鐘時，無菌保證水平10-6 不會發(fā)生二次污染 風險水平：可以接受,滅菌工藝的風險評估,-24-,滅菌前微生物控制 原料和內包材的風險評估,缺陷模式 微生物質量失控 后果：可導致產品滅菌前微生物含量失控 缺陷的原因 供應商質量保證不完善污染不均勻 常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現缺陷,-25-,原料和內包材的風險評估,管理措施 采購標準控制原輔料微生物限度 供應商均按SOP規(guī)定經過嚴格篩選和檢驗 每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件 輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染 對有微生物缺陷史的供應商采取針對性的措施 風險水平：通過年度質量回顧數據證明,-26-,滅菌前各工序風險評估,缺陷模式：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底 原因： 設備清潔、消毒不當 包裝容器清洗不當 生產環(huán)境和操作人員引入 關鍵設備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 生產安排不恰當,-27-,管理措施監(jiān)控 制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準 經驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法 SOP保證樣品的代表性 進行年度樣品結果回顧以反映整體狀況,滅菌前各工序風險評估,-28-,滅菌前各工序風險評估,管理措施（設備清潔） 設備的狀態(tài)管理（計算機管理，人工管理） 經驗證的CIP和SIP程序 控制關鍵清潔參數和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細規(guī)定各種生產計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,-29-,滅菌前各工序風險評估,管理措施（消除生產環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控 備料和配液為C級 灌裝為C級背景下的局部A級 壓蓋為C級 A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測 HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風量送風 每年2次DOP測試 計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會,-30-,滅菌前各工序風險評估,管理措施（工藝和關鍵設備偏差） 控制各步驟的時限 選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經過驗證 發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品 SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。 洗瓶設備經清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。 規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間,-31-,實例：生產安排不恰當,2007年某腸內營養(yǎng)乳劑產品 批量：5000L 滅菌柜次：10次 配制到最后柜次開始時限為18小時 等待滅菌時存放溫度20以下 偏差現象 第9、第10柜產品出現絮凝,-32-,實例：生產安排不恰當,偏差調查：實驗室、生產過程、生產安排 發(fā)現嗜冷微生物大量繁殖 當天第2批，兩批間只進行批間淋洗 結論： 原料中偶染嗜冷微生物 已在上批產品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染 在本批產品中極度繁殖，使產品性狀改變,-33-,實例：生產安排不恰當,風險評估 原料來自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制 批量過大，每天2批的生產安排不恰當 措施 每天生產一批，完成后作徹底清潔 未來考慮增加UHT設備，在線滅菌配制好的藥液 風險回顧：無類似偏差發(fā)生,-34-,滅菌前各工序風險評估,風險評價 對每年數千個滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制 生產環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數據回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好 關鍵生產設備得到良好維護，極少發(fā)生偏差 根據實踐針對性地制定、修訂相關SOP 滅菌前各工序風險可以接受,-35-,滅菌工序的風險評估,缺陷模式 滅菌不完全或過度滅菌 二次污染 已滅菌產品和未滅菌產品混淆 后果：達不到無菌保證的要求 原因 記錄儀表故障，關鍵滅菌參數數據失真 熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質染菌 管理不當,-36-,滅菌工序的風險評估,管理措施 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內。 滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。 每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。,-37-,滅菌工序的風險評估,管理措施（防止混淆） 整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產品非法離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。 在每個滅菌產品裝載車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結束后的產品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數。封簽的解封由雙人負責。 嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設備，最大限度地避免人員操作帶來的風險。,-38-,滅菌工序的風險評估,風險評價 從未發(fā)生已滅菌產品與未滅菌產品的混淆事件。 從未出現滅菌過程的F0值低于內控限度。 滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結果表明，沒有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。 風險水平評級：可以接受。,-39-,燈檢與包裝工序風險評估,缺陷模式：存在極少密封破壞的產品 后果：個別產品污染微生物 原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等,-40-,燈檢與包裝工序風險評估,管理措施 對粗洗后的玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺陷的剔除 產品逐瓶燈檢，將有缺陷的產品剔除 燈檢工經培訓考核。燈檢工定期接受視力檢查。 燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘 燈檢合格的產品均采用泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格的跌落試驗，確保其對產品的保護作用。,-41-,燈檢與包裝工序風險評估,風險評估 已最大限度地避免有密封缺陷的產品被放行上市。 市場投訴率可以接受 風險可以接受,-42-,產品密封系統(tǒng)的風險評估,缺陷模式 產品的包裝密封存在缺陷，無法確保產品在有效期內的密封完好性 后果：產品無菌得不到保證 原因：包裝密封材料和密封方法設計不合理,-43-,產品密封系統(tǒng)的風險評估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應商經過定期審計。 抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應符合標準。 符合國際標準的膠塞瓶口密封系統(tǒng)設計 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。 密封系統(tǒng)的密封完好性經過驗證：符合美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關專論的要求 風險評估：可以接受,-44-,無菌保證體系分解圖,無菌保證體系,滅菌前微生物取樣,微生物檢查方法,供應商審計,偏差管理,變更控制,CAPA,無菌保證工藝,質量管理體系,質量評價,培訓,-45-,生產過程微生物質量監(jiān)控,缺陷模式質量監(jiān)控失敗 樣品缺乏代表性 檢測結果不科學 后果 造成生產過程的微生物學質量處于受控狀態(tài)的假象。 產品無菌質量不合格，但被錯誤地判為合格產品而放行上市,-46-,生產過程微生物質量監(jiān)控,原因 檢測方法不科學 取樣方案不科學，使得樣品不具有代表性 管理措施 在每批產品灌封的開始、中間、結束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗 所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證,-47-,生產過程微生物學質量監(jiān)控,風險評估 檢驗方法均經過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性 風險水平評級：可以接受,-48-,管理和操作人員的風險評估,缺陷模式：各種人為差錯（有章不循） 后果：各種偏差 原因：培訓，經驗，責任心，工作強度 管理措施 嚴格的招聘制度和多層次的培訓計劃。 20年來符合國際先進GMP的無菌藥品生產實際經驗。生產質量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定 對關鍵作業(yè)實行雙重復核機制。 足夠的人員？ 風險評估：可以接受,-49-,質量評價程序的風險評估,缺陷模式：遺漏關鍵控制點 后果 對所出現的偏差不能進行正確的判斷和處理。 無菌質量不合格的產品被錯誤地評判為合格產品而放行上市 原因 缺乏科學合理的質量評價程序。 對偏差的處理程序和組織架構欠缺科學合理性,-50-,質量評價程序的風險評估,管理措施 嚴格的質量評價程序：批生產記錄、中間控制記錄、質量檢驗記錄必須經相應的負責人審核。在此基礎之上，QA質量評價員、質量管理室主任對批生產、中控和檢驗記錄進行雙重審核。 設計了科學合理的批評價記錄表 質量評價人員有足夠的資質和經驗,-51-,產品質量回顧PQR,質量風險管理的形式之一 通過年度質量回顧評估產品質量風險水平是否可接受，是否需要特定的CAPA 生產企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和MT批準，上級QM批準,-52-,產品質量回顧報告,主要內容 生產情況統(tǒng)計 質量綜述 原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應商變更、重大偏差；供應風險評估 關鍵中間控制IPC和成品檢驗結果統(tǒng)計 滅菌前微生物計數結果統(tǒng)計專題報告 滅菌前微生物耐熱性測試 無菌檢查結果統(tǒng)計專題報告，OOS調查報告,-53-,產品質量回顧報告,質量綜述IPC和成品檢驗結果統(tǒng)計 各項理化檢驗結果統(tǒng)計 趨勢分析 與上年度數據比較，結論 報廢批次及偏差綜述 偏差綜述報告，偏差調查報告 工藝和檢驗方法變更 藥品補充申請 上市后穩(wěn)定性試驗（On-going stability study) 穩(wěn)定性試驗計劃和批號情況，階段性結果及趨勢 質量相關投訴、退貨和召回統(tǒng)計及分析,-54-,產品質量回顧報告,質量綜述 上年度糾正措施落實情況及效果評估 對新獲上市許可證的特別承諾落實情況 驗證 關鍵工藝和設備再驗證情況 公用工程和關鍵介質情況 空調凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結果統(tǒng)計和趨勢分析 總體質量風險評估、CAPA建議、結論 報告分發(fā)名單,-55-,偏差管理質量風險管理的應用,偏差管理基本流程,部門偏差報告,QA登記,微生物主管,與微生物相關,微生物調查報告,QA偏差報告,CAPA程序,產品決定,是,結束,QA,重要偏差,確認部門偏差報告,CAPA程序,結束,否,是,否,-56-,偏差管理質量風險管理的應用,微生物偏差調查報告 原因調查 污染原因分析 產品質量風險評估與放行 糾偏措施,-57-,實例：無菌過濾前微生物超標,原因調查 生產環(huán)境（原料準備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數據） 設備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設備的消毒，消毒液配制過程和效期） 人員和防護（手套） 生產過程（原料準備、配制的細節(jié)） 樣品代表性（取樣容器及準備、取樣過程） 檢驗過程（培養(yǎng)基準備、檢驗、培養(yǎng)、讀數、鑒別、復檢對照、檢驗環(huán)境） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證,-58-,實例：無菌過濾前微生物超標,污染原因分析 來源于原料的概率較高 產品質量風險評估 過濾膜完整性 過濾膜微生物截留量估算 產品無菌檢查和細菌內毒素檢查 糾偏措施,-59-,變更控制,基本流程,提出申請,微生物室主管意見,QA總監(jiān)審查申請,是否需要申報,注冊部意見,總經理部意見,驗證主管確認/驗證,文件管理室審核文件,注冊部,SFDA,微生物主管確認/驗證結論,QA總監(jiān)批準,文件分發(fā),提交相關資料,注冊批復文件,是,否,-60-,工藝變更中的質量風險管理,變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉滅菌變?yōu)椴恍D滅菌，F0范圍不變 變更理由：清潔生產的建議，可降低破損率，延長設備使用壽命 微生物主管風險評估 缺陷模式為滅菌不徹底 原因為熱穿透不均勻 建議措施：通過驗證保證產品的F0符合標準,-61-,質量總監(jiān)意見：值得開展驗證，為非注冊變更 驗證經理 設計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格 實施了驗證，結論250ml規(guī)格能符合 8 F0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml規(guī)格超出此范圍 微生物主管：確認驗證結果，250ml規(guī)格質量風險不增加，500ml規(guī)格風險增加 質量總監(jiān)：批準250ml規(guī)格實施不旋轉滅菌，否決500ml規(guī)格的申請,工藝變更中的質量風險管理,-62-,生產及其計劃變更,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時 微生物風險分析,-63-,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時,驗證 對變更后工藝所帶來風險的受控程度，應通過驗證和歷史數據回顧的方法加以確認。 由于預期風險受控程度高，故采用生產時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測 監(jiān)控灌封間層流臺 年度滅菌前藥液中的含菌量數據回顧,-64-,質量風險管理指導糾正和預防措施,法定檢查,內外審計,各類偏差,投訴,穩(wěn)定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,風險評估,-65-,偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。 原因和污染途徑： 包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌 使用方式：塑料袋進C級區(qū)；C、B級緩沖室內取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室 風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢,質量風險管理指導糾正和預防措施,-66-,質量風險管理指導糾正和預防措施,糾正（Correction） 更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面 評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果偶有檢出 增加紫外線照射復合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復合袋表面5分鐘 評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果恢復正常 糾偏措施（Corrective Action) 使用進口多層密封包裝無菌手套 驗證現有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果 預防措施（Preventive Action）,-67-,藥品監(jiān)管應用質量風險管理,有針對性地制定檢查方案 SMF PQR 有重點地實施檢查 偏差處理報告 變更控制 驗證 運用質量風險管理概念分析判斷具體問題 科學為基礎，不一刀切,-68-,廠房設施和設備,為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環(huán)境內進行？ 為什么歐盟規(guī)定無菌灌裝產品的壓蓋要在無菌條件或A級送風的條件下完成？ 為什么在歐盟最終滅菌產品的灌裝環(huán)境逐漸不采用單向流，而僅采用C級？,-69-,無菌灌裝產品的質量風險,無菌保證水平 灌裝容器數不低于3000，結果應當是沒有微生物生長（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003） 灌裝容器數5000以下時，結果應當是沒有微生物生長（美國FDA，歐盟 2008） 無菌保證取決于 包裝材料和生產設備的滅菌 （污染概率10-6) 藥液除菌過濾 （微生物截留率107/cm2） 無菌生產環(huán)境 無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程 生產環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關鍵因素,-70-,無菌灌裝藥品生產環(huán)境特殊性,特殊的風險因素，決定了特殊的環(huán)境要求 創(chuàng)造、維持無菌生產環(huán)境，并有效屏蔽人員活動產生的污染 環(huán)境潔凈標準和HVAC系統(tǒng)設計都以此為目標,-71-,國際上無菌制劑潔凈度要求的演變,WHO GMP 1992 （靜態(tài)）,-72-,WHO GMP 2002,-73-,WHO GMP 1992,層流系統(tǒng)應均勻送風，水平風速約0.45m/s，垂直風速約0.3m/s，但具體數值應據設備類型而定。 為達到B、C和D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數一般應不低于20次/小時，而且應有良好的氣流型式和合適的過濾器(高效空氣粒子過濾器)。 最終滅菌注射劑的灌裝應在C級背景環(huán)境局部層流A級條件下進行。 非最終滅菌產品無菌過濾后，產品必須在無菌條件下的A 級/B級背景，或B級/C級背景進行處理和灌裝。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,-74-,WHO GMP 2002（動態(tài)）,-75-,WHO GMP 最新更新（動態(tài)）,-76-,WHO GMP 最新,層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為0.4520m/s(指導值) B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境 為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員的數量來決定。每一潔凈室通常至少每小時換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。 無菌制備的