臨床藥理學第十四章腎上腺皮質(zhì)激素的臨床應用.ppt

,溫州醫(yī)學院藥理室 周紅宇,腎上腺皮質(zhì)激素的臨床應用,腎上腺皮質(zhì)激素,醛固酮 (aldosterone） 去氧皮質(zhì)酮,氫化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone）,可的松 (cortisone) 氫化可的松 (hydrocortisone) 潑尼松 (prednisone, 又名強的松) 潑尼松龍 (prednisolone ,又名強的松龍)、曲安西龍 (triamcinolone, 又名去炎松) 地塞米松 (dexamethasone ,DMX,又名氟美松) 倍他米松 (betamethasone),第一節(jié)糖皮質(zhì)激素,【化學結構與構效關系】,基本結構為甾核 C3酮基,C20羰基,C4-5雙鍵 是保持生理功能所必需,糖皮質(zhì)激素：C17-OH，C11=O或-OH 鹽皮質(zhì)激素：C17無-OH C11無=O或有O與C18 相連,人工合成的皮質(zhì)激素： C1=C2 (潑尼松，潑尼松龍)，或C6引入-CH3（6甲基潑尼松）抗炎作用，水鹽代謝作用 C9-F，C16-CH3 （地塞米松)或-OH(曲安西龍），抗炎作用,水鹽代謝作用,【作用機制】,【藥理效應 】,1.對代謝的影響 相當于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCs所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過程。,（1）糖代謝 增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖。 機制：1)促進糖原異生 2)減慢葡萄糖分解為CO2 3)減少機體組織對葡萄糖的攝 取和利用 4)允許作用 增強胰高血糖素的 血糖升高作用,（2）蛋白質(zhì)代謝 促進蛋白質(zhì)分解； 抑制蛋白質(zhì)合成； 導致 “負氮平衡”。,（3）脂肪代謝 促進脂肪分解，抑制合成， 使血膽固醇含量增高。,(4)核酸代謝,氫化可的松可誘導合成某種特殊mRNA,表達一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質(zhì),從而抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等能源物質(zhì)的攝取,以致細胞合成代謝受到抑制。 皮質(zhì)激素又能促進肝細胞中其他多種RNA及某些酶蛋白的合成,進而影響多種物質(zhì)代謝。,（4）水鹽代謝,弱鹽皮質(zhì)激素的作用，潴鈉排鉀； 利尿； 引起低血鈣、低血磷。,2.抗炎作用 (1) 抗炎特點 作用強大； 對抗各種原因引起的炎癥； 對炎癥的各個時期均有明顯抑制作用。,炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀 炎癥后期：GCs抑制毛細血管、纖維母細胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 弊端：降低機體防御功能，致感染擴散，阻礙創(chuàng)口愈合,(2)抗炎機制：,GCS 可增高血管對縮血管物質(zhì)(兒茶酚胺)的反應,并拮抗對擴血管物質(zhì)(組胺、緩激肽）的反應； 穩(wěn)定肥大細胞和溶酶體膜； 抑制吞噬細胞的游走、趨化和在炎癥局部的積聚及吞噬與分泌功能, 減少IL-1等炎癥介質(zhì)的釋放； 抑制白三烯 (LT)、前列腺素 (PG)及血小板活化因子(PAF)的生成； 抑制纖維母細胞分化增生和毛細血管增生,防止肉芽腫形成,減少瘢痕組織,防止粘連。,3. 免疫抑制作用 對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用 1)抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原 2)減少參與免疫活動的淋巴細胞（使淋巴細胞移行至血液以外的組織） 3)小劑量時抑制細胞免疫（抑制T細胞免疫母細胞致敏小淋巴細胞及其與抗原的結合）。 4)大劑量時抑制體液免疫（抑制B細胞免疫母細胞漿細胞及抗體與抗原結合反應） 5)抑制炎癥反應,能中和內(nèi)毒素，但不能保護機體免受細菌外毒素的損害。這與它穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放和降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性等因素有關。,4.抗毒作用,5.抗休克作用 超大劑量GCs廣泛用于各種嚴重休克,特別是對中毒性休克作用良好。機制： (1)舒張痙攣血管，增強心肌收縮力； (2)降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； (3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成； (4)提高對細菌內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素 (5)抗炎，抗過敏是抗休克的基礎。,6.對血液與造血系統(tǒng)的作用,三多 1)紅細胞、血紅蛋白含量增加 2)大劑量GCs使血小板含量增加 3)中性粒細胞含量增加，但降低其功能 二少 1)大劑量外源性GCs使淋巴細胞含量減少 2)嗜酸，嗜堿細胞含量減少,7.其他,（1）退熱作用：抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜, 減少內(nèi)源性致熱原的釋放。不可濫用。 （2）中樞神經(jīng)系統(tǒng) ： 減少-GABA濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等。 偶可誘發(fā)精神失常。,（4）骨質(zhì)：長期大量應用本類藥物時可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松, 特別是脊椎骨,故可有腰背痛,甚至發(fā)生壓縮性骨折、魚骨樣畸形。,（3）消化系統(tǒng)： 胃酸、胃蛋白酶分泌增加 胃粘膜粘液分泌減少，上皮細胞轉換率減低， 胃粘膜自我保護與修復能力減弱。 利：提高食欲，促進消化 弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔,【體內(nèi)過程】,吸收：口服、注射均可吸收 分布： 全身分布，肝中含量最高 消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出。 肝、腎功能不全者， t 1/2延長， 甲亢，肝滅活加速，t 1/2縮短。 可的松和潑尼松需在肝轉化成氫化可的松和潑尼松龍才有活性,根據(jù)糖皮質(zhì)激素t 的長短分為： 短效： t 90分鐘，如氫化可的松 中效： t 200 分鐘, 潑尼松、潑尼松龍 長效： t 300 分鐘，地塞米松、倍他米松,1.嚴重感染及炎癥 （1）嚴重急性感染 如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。 對嚴重感染治療應遵循的用藥原則： 與足量有效的抗感染藥物合用。 早期應用、足量、短療程。 病毒、真菌性炎癥不用。,【臨床應用】,（2）防止某些炎癥后遺癥 膜 GCs 減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如： 腦炎、結核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。,2.自身免疫性、過敏性疾病、器官移植 （1）自身免疫性疾病 風濕熱、風濕性心肌炎、風濕及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。 （2）過敏性疾病 蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。 （3）異體組織、器官移植 足量長期應用后，抑制對移植組織器官的排斥反應。,3.抗休克治療 適用于各種病因引起的休克，在與針對休克病因的治療措施聯(lián)合應用時，能幫助病人度過危險期。 1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療 下，及早、短時間突擊使用大劑量GCs療效好。 2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般對因對癥治 療后，可用。,4. 血液病 可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥等，可用于溶血性貧血； 紫癜 。 5. 局部應用 對接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬等有效， 氟輕松（膚輕松），氫化可的松 霜劑，軟膏，洗劑等。,6.替代療法 (1) 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全 原發(fā)性：腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、 自身免疫性或出血創(chuàng)傷等疾病之后。 繼發(fā)性：多為垂體病變引起。 (2) 急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）,【用藥注意事項】 1.長期大量應用引起的不良反應 （1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥 滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常） 皮膚變薄、肌肉萎縮 痤瘡、多毛 浮腫，低血鉀，高血壓等 高血糖，糖尿 處理：停藥后可自行消退，必要時對癥處理，降壓，降糖，補鉀，低鹽高蛋白等。,(2)誘發(fā)或加重感染 GCs 抑制機體防御功能,長期應用常可誘發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U散,尤其在機體抵抗力下降時。 (3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔。,（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 引發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化。 （5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 （6）其他 精神失常。,糖皮質(zhì)激素長期大量應用所致不良反應,2 停藥反應 （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 長期應用尤其是連續(xù)給藥的病人，減量過快或突然停藥，可引起腎上腺皮質(zhì)機能不全。 原因：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性地抑制腦垂體前葉對 ACTH的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮。 少數(shù)病人遇到嚴重應激情況如感染，創(chuàng)傷，手術時，可發(fā)生腎上腺危象,下丘腦,垂體前葉,腎上腺,外周作用,CRF,ACTH,GCS,長負反饋,短負反饋,停用GCs后，垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3-5月恢復， 腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應功能的恢復約需6-9月或更久， 因此不可驟然停藥。,(2)反跳現(xiàn)象 因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。 需加大劑量再行治療，癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。,【禁忌證】,精神病和癲癇， 活動性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術， 骨折，創(chuàng)傷修復期， 嚴重高血壓， 糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 適應證與禁忌證并存時，應權衡利弊。病情危急，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過后，盡早停藥或減量。,【用法及療程】,1.小劑量替代療法 是針對病因的一種治療,須長期應用。用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術后。 一般維持量，可的松12.5-25mg/日， 氫化可的松 10-20mg/日。,2.大劑量突擊療法 用于嚴重中毒性感染及各種休克。 氫化可的松 首次劑量可靜脈滴注200-300mg，一日量可 1g，療程不3天。,3. 一般劑量長期療法 一般用于慢性疾病，目的在于較長時期內(nèi)控制疾病癥狀，防止疾病急性發(fā)作或加重。 用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤和淋巴細胞性白血病等。 潑尼松 po 10-20mg，3次/日，漸減至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。,4. 隔日療法 GCs分泌受下丘腦(CRH)-垂體(ACTH) -腎上腺皮質(zhì)(GCs)軸激素水平調(diào)節(jié),每日上午8-10點是皮質(zhì)激素分泌高峰期。 為符