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抗菌藥物分類及藥理學特點,藥理學教研室 屈揚,據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查,在中國住院患者中,抗生素的使用率達到70%,是歐美國家的兩倍。其中外科患者幾乎人人都用抗生素,比例高達97%。外科清潔切口手術(shù)預防性應用抗生素達到95%,但其實真正需要使用抗生素的病人還不到20%。,2012年2月13日經(jīng)衛(wèi)生部部務會審議通過,自2012年8月1日起施行。,抗菌藥物的分類,藥理學特點,主 要 內(nèi) 容,化學結(jié)構(gòu),-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類等,抗菌譜,廣譜抗菌藥,窄譜抗菌藥,藥效學作用方式,時間依賴性抗菌藥,濃度依賴性抗菌藥,抗菌活性,抑菌藥,殺菌藥,抗菌藥物的分類,抗菌譜(antibacterial spectrum) 藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍,窄譜抗菌藥:僅作用于某一菌種或某一菌屬的藥物。如,異煙肼。 廣譜抗菌藥:對多種致病菌有抑制或殺滅作用的藥物。如四環(huán)素、氯霉素。,抗菌譜是抗菌藥物的治療作用對象,是臨床選藥的基礎(chǔ)。,最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC):能夠抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度。 最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration, MBC):能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌的最低濃度。,抗菌活性評價指標,時間-依賴性抗菌藥物 TMIC,根據(jù)PK-PD參數(shù)制定給藥方案,-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素、萬古霉素,最適宜濃度多為MIC的2-4倍 濃度在MIC的4-5倍時殺菌作用即處于飽和狀態(tài),濃度-依賴性抗菌藥物 CmaxMIC,氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑,藥物濃度升高,殺菌活性增強 提高Cmax來提高療效,但不能超過最低毒性劑量,聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的效果,增強作用:聯(lián)合用藥作用超過各藥作用之和 繁殖期殺菌劑+靜止期殺菌劑,相加作用:聯(lián)合用藥作用等于各藥作用之和 速效抑菌劑+慢效抑菌劑,無關(guān)作用:聯(lián)合用藥的作用未超過其中作用較強者 繁殖期殺菌劑+慢效抑菌劑,拮抗作用:聯(lián)合用藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱 繁殖期殺菌劑+速效抑菌劑,藥理學特點,-內(nèi)酰胺類,是指化學結(jié)構(gòu)中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素,一代,二代,三代,四代,天然青霉素,半合成青霉素,碳青霉烯類,單環(huán)-內(nèi)酰胺類,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,氧頭孢烯類,氧頭孢烯類,分類,作用于青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins, PBPs),抑制細菌細胞壁的合成,觸發(fā)細菌自溶酶活性,使菌體破裂溶解而死亡,作用機制,PBP,作用特點,主要作用于G+菌,G+菌細胞壁粘肽含量高,繁殖期細菌需要合成大量細胞壁粘肽,繁殖期殺菌劑,哺乳動物和真菌無細胞壁結(jié)構(gòu),對人毒性小 對真菌無效,青霉素類抗生素的分類、代表藥及特點,不良反應,過敏反應,表現(xiàn):藥疹、蕁麻疹、支氣管哮喘、血清病樣反應、剝脫性皮炎、過敏性休克。,青霉素過敏性休克的防治,詳細詢問過敏史 嚴格掌握適應癥,避免局部用藥 避免在病人饑餓時用藥 不在沒有搶救條件下使用 應用前皮試:初次、停藥3天、換批號 現(xiàn)配現(xiàn)用 用藥后觀察30min 急救:腎上腺素、 氫化可的松,臨床應用注意事項,青霉素類可經(jīng)乳汁排出少量,乳母用青霉素類藥后可使嬰兒致敏,故在用藥期間宜停止哺乳。 本類藥物靜脈注射或滴注時應單獨滴注,不宜與其它類藥物同瓶滴注,以免引起相互作用。 大劑量可引起青霉素腦病 不做鞘內(nèi)注射 青霉素鉀鹽不可快速靜注,一代,對耐藥金葡菌作用最強,提高對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,加強抗G-桿菌作用,二代,抗G-菌作用更強,高度耐酶,抗菌譜廣,高效低毒,三代,三代頭孢的替代治療,四代,頭孢菌素根據(jù)其抗菌譜、耐藥性和腎毒性不同分為四代,頭孢菌素類抗生素的分類,一代,頭孢噻吩 頭孢唑啉(先鋒) 頭孢氨芐(先鋒),二代,頭孢孟多 頭孢呋辛(西力欣) 頭孢克洛,頭孢噻肟 頭孢曲松(菌必制) 頭孢他啶 頭孢哌酮(先鋒必),三代,常用,經(jīng)腎排出 可口服,前列腺、腦脊液 可口服,前列腺、腦脊液 眼房水、膽汁 由腎排出,頭孢吡肟、頭孢匹羅,四代,頭孢三代替代治療,目前臨床上抗綠膿桿 菌作用最強的抗生素,在膽汁中濃度最高,頭孢菌素類抗生素的代表藥及特點,抗 菌 作 用,對酶的穩(wěn)定性,不良反應,過敏反應,皮疹、蕁麻疹常見,過敏性休克罕見,與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象,腎毒性,血液學反應,使用頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等可能出現(xiàn)凝血酶原減少或血小板減少和(或)血小板功能不良,而導致嚴重出血,特別是使用拉氧頭孢的老年人、營養(yǎng)不良或腎功能不全者,可用維生素K或新鮮血漿治療。,雙硫侖樣反應,“醉酒樣反應”:抑制乙醛脫氫酶,造成血中乙醛積聚,出現(xiàn)醉酒癥狀,頭孢孟多、頭孢哌酮,用藥期間或停藥3天內(nèi)忌酒,長期大量應用廣譜抗生素,敏感菌被抑制,不敏感菌大量繁殖,體內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡被破環(huán),造成新的感染。,二重感染,二代、三代頭孢,非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,糖肽類,僅對G+菌,特別是G+球菌(包括MRSA和 MRSE)有較強的殺菌作用 細菌對本類藥物不易產(chǎn)生耐藥性,與其 他抗生素間無交叉耐藥性,去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗生素,萬古霉素和去甲萬古霉素 快速殺菌藥,作用機制,阻礙細胞壁合成,為繁殖期殺菌劑。,殺菌速度較青霉素慢,僅對正在分裂增殖的細菌呈殺菌作用,作用特點,只能靜脈注射,嚴重G+菌感染,治療MRSA的首選藥,抗生素引起的偽膜性腸炎,不良反應,耳毒性:大劑量使用血藥濃度高時引起耳 鳴、聽力減退甚至耳聾。 腎毒性:主要損傷腎小管,嚴重者可導致 腎功能衰竭。 過敏反應:藥疹、皮疹和過敏性休克。,“紅人綜合征”:快速靜注萬古霉素時,出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動過速和低血壓等特征性癥狀。去甲萬古霉素很少出現(xiàn)。,萬古霉素的合理應用,對MRSA的診斷要明確 必需用時及時用藥不延誤治療 不需用時避免盲目使用 對低度耐藥的MRSA要尋求萬古霉素以外的藥物或聯(lián)合治療方案 保持萬古霉素作為控制重癥MRSA特效藥的地位 對MRSA攜帶者不用 不做預防應用,磷霉素類,能與細菌細胞壁合成酶相結(jié)合,阻礙細菌利用有關(guān)物質(zhì)合成細胞壁的第一步反應(黏肽合成第一步),從而起殺菌作用。 廣譜殺菌藥,G+、G-,但作用弱于青霉素類和頭孢菌素類 與多種抗菌藥物具有協(xié)同作用,大環(huán)內(nèi)酯類,是20世紀50年代初發(fā)現(xiàn)的由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素,其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14-16元大環(huán)。,第一代,紅霉素(50年代),第二代,克拉霉素、阿奇霉素(70年代),第三代,泰利霉素,法國,安萬特,2001年歐洲上市,2004年FDA批準,與細菌核蛋白體50s亞基結(jié)合,使肽鏈的形成和延伸受阻,抑制細菌蛋白質(zhì)的合成,快效抑菌劑,作用機制,作用特點,抗菌譜較窄,與青霉素G相似,G+和部分G-,軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形體和分支桿菌等有效,抗幽門螺桿菌和非特異性抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)作用,堿性環(huán)境中抗菌活性高,酯化可提高耐酸性,提高口服吸收率,血液中濃度低,組織中相對較高,不易透過血腦屏障,毒性低,主要不良反應為胃腸道反應和肝功能損害,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類、代表藥及特點,不良反應,胃腸道反應,肝損害,耳毒性,變態(tài)反應,二重感染,氨基糖苷類,作用機制,影響蛋白質(zhì)合成的全過程,通過離子吸附作用附著于細胞表面造成胞膜缺損通透性增高,重要物質(zhì)外漏從而導致細菌死亡,為速效殺菌劑,對靜止期細菌有較強作用,可與繁殖期殺菌劑合用,作用特點,抗G桿菌活性強,抗菌譜廣,有明顯的PAE,與-內(nèi)酰胺類和萬古 霉素類合用有協(xié)同作用,優(yōu)點,缺點,無抗厭氧菌活性,消化道不吸收,損傷腎功能和 第八對腦神經(jīng),堿性環(huán)境中抗菌活性增強,抗菌譜,對多數(shù)需氧G-桿菌有強大抗菌作用,強于青霉素類和頭孢菌素類;對G-球菌效差 對耐藥金葡菌有較好的抗菌活性,對其它G+球菌如鏈球菌無效 大多數(shù)藥物對銅綠假單胞菌有良效 部分藥物對結(jié)核桿菌有效,如鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星,耳毒性 腎毒性 神經(jīng)肌肉阻斷作用 過敏反應,不良反應,包括前庭功能失調(diào)(見于鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素,奈替米星等)和耳蝸神經(jīng)損傷(新霉素、卡那霉素,阿米卡星等)??赡芡瑫r發(fā)生,也可能有遲發(fā)性耳聾。與內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度持續(xù)較高有關(guān)。能影響胎兒。避免與有耳毒性的高效利尿藥合用。,頭昏,視力減退,眼球震顫,眩暈,惡心,嘔吐和共濟失調(diào)。,耳鳴,聽力減退,永久性耳聾。,氨基苷類是誘發(fā)藥源性腎臟衰竭的最常見因素。主要經(jīng)腎排泄并在腎蓄積,損害近曲小管上皮細胞,不影響腎小球。給藥后3-6d發(fā)生,大多可逆。,1、經(jīng)腎小球濾過,但不經(jīng)腎小管排泄 2、與腎組織親和力極高,藥物大量積聚在腎皮質(zhì)和髓質(zhì),腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管形尿,血尿等,氮質(zhì)血癥和腎功能降低,取決于腎皮質(zhì)的集聚量和不同藥物對腎小管的損傷能力,新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星鏈霉素奈替米星,腎毒性,可引起神經(jīng)肌肉麻痹作用,呼吸衰竭,血Ca2+過低,嚴重者可發(fā)生肌肉麻痹,甚至呼吸暫停 大多數(shù)發(fā)作與同時使用全身麻醉劑或肌肉松弛劑有關(guān) 新霉素鏈霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素,神經(jīng)肌肉阻斷,引起嗜酸粒細胞增多,皮疹、發(fā)熱等過敏癥狀,嚴重過敏性休克,防治措施同青霉素。,過敏反應,鏈霉素仍是目前治療結(jié)核病的二線藥物之一 鏈霉素和四環(huán)素聯(lián)合治療鼠疫最有效 卡那霉素基本不用 慶大霉素是氨基糖苷類中常用廣譜抗生素 妥布霉素對綠膿桿菌有強大殺菌作用 阿米卡星適用于耐慶大或耐妥布霉素的細菌感染 西索米星的臨床應用價值似乎不大 小諾米星作用同慶大霉素,不良反應少 奈替米星耳、腎毒性是氨基苷類中最低者,藥物特點,四環(huán)素類,四環(huán)素類(tetracyclines)抗生素是一組帶有共軛雙鍵四元稠合環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素,并因此而得名 。,主要藥物,天然四環(huán)素: 四環(huán)素(tetracyclin) 土霉素(tetramycin) 金霉素(chlortetracyclin,已淘汰) 半合成四環(huán)素:多西環(huán)素(doxycyclin, 強力霉素) 美他環(huán)素(methacycline) 米諾環(huán)素(minocyclin),作用機制,與核糖體30s亞基結(jié)合,阻止氨酰基tRNA 進入A位,阻礙肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成。 改變細菌胞漿膜的通透性,作用特點,快速抑菌劑,廣譜抗生素,G+、G-需氧菌和厭氧菌,立克次體、衣原體、支原體,螺旋體、某些原蟲等有抑制作用,米諾環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素四環(huán)素土霉素,抑制膠原酶活力、抑制骨吸收、促進骨形成以及促進成纖維細胞附著和擴展,口服吸收不完全,可與多價陽離子Mg2+、Ca2+、 Al3+、 Fe2+等形成難吸收的絡合物,故含有這些離子的藥物、食物如抗酸藥、抗貧血藥、牛奶等妨礙其吸收,避免同時服用。,米諾環(huán)素吸收不受牛奶和食物影響,分布各組織,能沉積于骨、牙組織中。易滲入胸腔、腹腔、胎兒循環(huán)及母乳中,不易透過血腦屏障。,米諾環(huán)素因有高度脂溶性,是唯一能進入眼淚和唾液中的四環(huán)素,在無炎癥情況下也能進入大腦,其濃度之高足以消滅腦膜炎雙球菌的帶菌狀態(tài),1.一般細菌感染性疾病很少使用。 現(xiàn)主要用于支原體感染、衣原體感 染、立克次體?。οx病、斑疹傷 寒)及螺旋體病等。 2. 肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽 腫、霍亂、布魯菌病,四環(huán)素類首選。,肺炎支原體引起的非典型肺炎、溶脲脲原體引起的非特異性尿道炎,多西環(huán)素首選,肺炎衣原體引起的肺炎、鸚鵡熱衣原體引起的鸚鵡熱,沙眼衣原體,多西環(huán)素首選,四環(huán)素類是治療博氏疏螺旋體引起的慢性游走性紅斑,回歸熱螺旋體引起的回歸熱,多西環(huán)素首選,臨床應用,局部刺激癥狀:胃腸反應,靜脈炎 二重感染 影響骨、牙生長:孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用此類藥物。 光敏反應:地美環(huán)素、多西環(huán)素較多見 前庭反應:多西環(huán)素、米諾環(huán)素易發(fā) 肝腎毒性,不良反應,胃腸道反應,本藥口服后直接刺激胃粘膜而引起惡心、嘔吐、上腹不適,腹脹、腹瀉等癥狀,口服用藥易發(fā)生,服藥劑量越大,反應癥狀越嚴重。尤以土霉素多見,與食物同服可以減輕,但影響吸收。,主要是對胎兒和嬰幼兒的影響,四環(huán)素能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合從而引起牙齒釉質(zhì)變黃和發(fā)育不全。,對骨、牙生長發(fā)育的影響,過敏、光敏反應,過敏反應:藥熱、皮疹 光敏反應:如曬傷,當服用四環(huán)素類的患者受到陽光和紫外線照射時易出現(xiàn)。,由于四環(huán)素類在皮膚積聚而招致紫外線吸收,然后激活藥物,發(fā)出低頻率能量而損傷皮膚組織,導致紅斑或加重曬傷或引起類似曬傷的反應。最常見地美環(huán)素發(fā)生光敏反應,多西環(huán)素也較四環(huán)素和米諾環(huán)素多見。,肝腎毒性,肝毒性 大劑量口服或靜脈注射,造成急性肝細胞脂肪性壞死 腎毒性 所有四環(huán)素類均有抗合成代謝效應,因而促進蛋白分解,腎功能不全病人可因此造成尿毒癥加重.,多西環(huán)素是四環(huán)素類中唯一不要求在腎功能衰竭時調(diào)整劑量的抗生素,因藥物沉積于肝細胞線粒體,干擾脂蛋白的合成和甘油三脂的輸出,造成急性肝細胞脂肪性壞死,多西環(huán)素(強力霉素),較少引起二重感染 對腎功能無影響,腎衰也能使用 長效 是四環(huán)素類藥物中的首選藥,酰胺醇類,氯 霉 素,廣譜抗菌藥,G-G+ 流感桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌 強大殺菌作用 立克次體 螺旋體 支原體,作用機制,哺乳動物骨髓造血細胞線粒體的70S核糖體與細菌70S核糖體相似,高劑量的氯霉素也能抑制這些細胞器的蛋白質(zhì)合成,產(chǎn)生骨髓抑制毒性。,通過與細菌核糖體50S亞基可逆性結(jié)合,抑制肽?;D(zhuǎn)移酶,從而抑制肽鏈的延伸及蛋白質(zhì)的合成,細菌性腦膜炎和腦膿腫 立克次體感染 多西環(huán)素 為首選 傷寒、副傷寒,對傷寒帶菌者無效 細菌性眼部感染,對衣原體感染無效 厭氧菌感染,氯霉素和青霉素合用是治療腦膿腫的首選方案,不做一線藥物使用,幾乎不用作全身治療,僅用于治療威脅生命的嚴重感染,臨床應用,抑制骨髓造血功能應用受限的主要原因 可逆性血細胞減少 不可逆的再生障礙性貧血 定期查血象 灰嬰綜合癥:新生兒、早產(chǎn)兒應用劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭、呼吸困難、血壓下降、皮膚蒼白。 其它:二重感染、神經(jīng)炎、胃腸反應等,不良反應,林可胺類,林可霉素和克林霉素有相同的抗菌譜,克林霉素作用更強(4-8倍),口服吸收好,毒性較低,臨床常用,抑制蛋白質(zhì)合成。 清除細菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣,使細菌易被吞噬和殺滅。,在細菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點與紅霉素和氯霉素相同或相近,且紅霉素與核糖體的親和力較強,故應避免與紅霉素合用。,作用機制,作用特點,對各類厭氧菌有強大抗菌作用,對耐青霉素G+金葡菌有較強的抗菌作用,對惡性瘧原蟲和弓形體有一定作用,對G-桿菌、肺炎支原體基本無效,屬抑菌性抗生素,高濃度可殺菌,骨組織可達高濃度,金葡菌引起的骨髓炎首選,不良反應,1. 胃腸道反應:腹瀉,嚴重者出現(xiàn)偽膜性腸炎,林可霉素比克林霉素的發(fā)生率高。 2. 變態(tài)反應 3. 肝毒性,口服甲硝唑或萬古霉素治療,大劑量林可霉素快速靜脈注射可引起血壓下降,心電圖改變,偶也可致心跳呼吸停止。因此林可霉素不宜靜注,也不宜快速靜滴,喹諾酮類,第一代,萘啶酸(1962),已淘汰,第二代,吡哌酸(1973),少用,第四代,8-甲氧氟喹諾酮(莫西沙星,1999)),第三代,氟喹諾酮類(諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星),G-:抑制細菌DNA回旋酶(gyrase),阻礙細菌 DNA合成而導致細菌死亡。 G+:抑制拓撲異構(gòu)酶,干擾細菌DNA復制。,G+,G-,作用機制,作用特點,抗菌譜廣,抗菌活性高,與其它抗菌藥無交叉耐藥性,口服吸收良好,不良反應少,較強組織穿透性,可在細胞內(nèi)達到有效治療濃度,泌尿生殖道感染,2. 呼吸系統(tǒng)感染,3. 腸道感染與傷寒,單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎環(huán)丙沙星、加替沙星和氧氟沙星與-內(nèi)酰胺類同為首選 銅綠假單胞菌性尿道炎環(huán)丙沙星為首選 敏感菌所致的急、慢性前列腺炎及復雜性前列腺炎 氟喹諾酮類,青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素合用為首選 支原體、衣原體、嗜肺軍團菌引起的肺炎氟喹諾酮類可代替大環(huán)內(nèi)酯類,志賀菌引起的急慢性菌痢,鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎(食物中毒)首選 沙門菌引起的傷寒或副傷寒首選氟喹諾酮類或頭孢曲松,臨床應用,常見:胃腸道反應。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:與茶堿或非甾體抗炎藥合用時易產(chǎn)生。精神病、有癲癇病史者禁用。 光敏反應:司氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星常見,用藥期間避免日照。 軟骨損害:兒童、孕婦、哺乳期婦女慎用。 環(huán)丙沙星:跟腱炎、跟腱撕裂,老人、運動員慎用,不良反應,含金屬離子的抗酸藥可減少本藥的生物利用度。 與茶堿類合用時使其肝清除明顯減少,血藥濃度升高,出現(xiàn)茶堿中毒癥狀,如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等。 與抗凝藥華法林合用時可增強后者的抗凝作用,合用時應嚴密監(jiān)測患者的凝血酶原時間。 干擾咖啡因的代謝,從而導致咖啡因清除減少,并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。,藥物相互作用,磺胺類,磺胺藥物簡稱磺胺,是一類具有對-氨基苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)的藥物,是人工合成的第一類可有效防治全身性細菌感染的化學治療藥物。 其主要作用是抑制細菌繁殖,特點是抗菌譜較廣。,全身感染:口服易吸收 短效:磺胺異惡唑(SIZ) 中效:SD、SMZ 長效:磺胺多

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