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文檔簡介
第 29 章 作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物 Drugs acting on the blood and the blood- forming organs 大連醫(yī)科大學(xué) 李 淑 媛 key concept 概 述 常 用 藥 物 復(fù) 習(xí) 思 考 題 抗凝血藥 抗血小板藥 纖維蛋白溶解藥 促凝血藥 作用于造血系統(tǒng)的藥物 血容量擴(kuò)充藥 基本概念常用藥物 右旋糖酐 基本概念 基本概念 基本概念 基本概念 常用藥物 常用藥物 常用藥物 常用藥物 血液是機(jī)體賴以生存最重要的物質(zhì)之一。血液 在血管內(nèi)保持液態(tài)流動(dòng)、血細(xì)胞數(shù)量和功能的穩(wěn)定, 以及血容量的維持是正常發(fā)揮血液生理功能的重要條 件。血液流動(dòng)性能或造血功能的改變可導(dǎo)致多種疾病 :若凝血亢進(jìn)或纖溶能力不足可引發(fā)血管內(nèi)凝血,并 形成血栓栓塞性疾病,若凝血功能低下或纖溶亢進(jìn)可 引起出血性疾??;鐵、銅、多種維生素及造血因子等 造血必需物質(zhì)的缺乏,將導(dǎo)致造血功能障礙而出現(xiàn)貧 血;而各種原因引起大量失血造成的血容量降低,可 導(dǎo)致休克,危及生命。 一些作用于血液及造血系統(tǒng)代表性藥物的發(fā)現(xiàn)及 治療原則的建立,樹立了治療血液及造血器官疾病的 里程碑:1916年,Mclean首次發(fā)現(xiàn)了具有抗凝血活性 的物質(zhì)肝素,使藥物抗凝取得了歷史性的進(jìn)展; 20世紀(jì)30年代,纖維蛋白溶解藥開始應(yīng)用,在急性心 肌梗死、腦梗死等血栓性疾病的治療中發(fā)揮重要作用 ;隨著對血小板對血栓形成的深入認(rèn)識(shí),抗血小板藥 物逐漸成為研究的熱點(diǎn),進(jìn)一步拓展了抗凝藥物及抗 凝機(jī)制的研究??关氀庤F劑的應(yīng)用始于16世紀(jì); 1925年發(fā)現(xiàn)維生素B12能治愈惡性貧血;本世紀(jì)70年 代,由于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,基于基因工程的造 血生長因子開始用于臨床,治療各種原因引起的血細(xì) 胞數(shù)量減少和(或)功能的降低,開創(chuàng)了藥物治療血 液和造血器官疾病的新紀(jì)元。 抗凝血藥是一類通過干擾機(jī)體生理性凝血過程而 阻止血液凝固的藥物,臨床主要用于防止血栓形成和 阻止已經(jīng)形成的血栓進(jìn)一步發(fā)展。 血液凝固是一系列凝血因子經(jīng)蛋白酶水解活化的 級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程,可通過內(nèi)源性途徑或外源性途徑啟動(dòng) ,進(jìn)而引起一系列凝血因子依次激活,最終生成凝血 酶進(jìn)入共同途徑,使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、 難溶的纖維蛋白,網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。參與凝血 過程的凝血因子包括以羅馬數(shù)字編號(hào)的12個(gè)凝血因子 和前激肽釋放酶(prekallikrein, Pre-K)、激肽釋放 酶(kallikrein, Ka)、高分子激肽腺(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3 )等。 肝 素 作用與機(jī)制體內(nèi)過程臨床作用 不良反應(yīng)藥物相互作用同類藥物 香豆素類 枸 櫞 酸 鈉 體內(nèi)過程 不良反應(yīng)藥物相互作用 作用與機(jī)制臨床作用 Heparin activates antithrombin III,which limits blood clotting by inactivating thrombin and other factors. Heparin must bind to both antithrombin and the factor being inactivated. It also inhibits platelet aggregation, possibly as a result of inhibiting thrombin. Heparin is used in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Heparin has several side effects. These include haemorrhage hypersensitivity, and osteoporosis if used long term. Heparin should not be given to patients with thrombocytopenia,or peptic ulcers. Heparin and LMWH(low molecular weight heparins) Heparin因最初得自肝臟,故名肝素,存在于哺乳 動(dòng)物的許多臟器中,但以肺和腸粘膜的含量最高。 藥用heparin多自豬腸粘膜和豬、牛肺臟中提得 。它是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交 替組成的粘多糖硫酸酯。普通heparin的相對分子質(zhì) 量為(330) 103,平均相對分子質(zhì)量約12 103 。強(qiáng) 酸性,帶有大量負(fù)電荷且與其抗凝作用有關(guān)。 肝素(heparin) 1.抗凝作用 特點(diǎn):迅速、強(qiáng)大,體內(nèi)、體外均有效。 Heparin的生物活性主要取決于血漿蛋白酶抑制 劑抗凝血酶(AT),它是2-球蛋白,為heparin 的輔助因子(cofactor)。AT含有Arg-Ser(精氨 酸-絲氨酸)肽活性部位,能與許多因子(凝血酶、 因子a、a、a、 a、K a)及纖維蛋白溶酶發(fā)生 緩慢的化學(xué)結(jié)合,形成穩(wěn)定的1:1的復(fù)合物,從而抑 制這些因子,發(fā)揮抗凝血作用。 高劑量的Heparin也抑制血小板聚集,這可能是 抑制凝血酶后的繼發(fā)性結(jié)果(凝血酶可促進(jìn)血小板聚 集)。 2.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 通過以下幾方面實(shí)現(xiàn): (1) 降血脂 Heparin能促進(jìn)脂蛋白酶從組織釋放到血漿中,進(jìn)而 水解血中乳糜微粒和極低密度脂蛋白,降低血脂。 (2) 保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮 Heparin尤其是低分子量組分與血管內(nèi)皮有較 高的親和力,使血管內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)電荷增加,阻止血小板和其他 物質(zhì)與血管內(nèi)皮的粘附,從而保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能。 (3) 抗平滑肌細(xì)胞增殖 較低濃度的Heparin就有此作用且與其抗 凝活性無關(guān)。 3.抗炎作用 Heparin對炎癥反應(yīng)有抑制作用,能抑制白細(xì)胞游走、趨化及粘 附,中和多種致炎因子,減少氧自由基形成和滅活多種酶等。 Heparin是高極性大分子物質(zhì),不易通過生物膜 ,故口服和直腸給藥均無效。皮下注射血漿濃度低。 肌內(nèi)注射可發(fā)生局部血腫。臨床多采用靜脈給藥的方 式。靜脈注射后,80%與血漿蛋白結(jié)合,均勻分布于 血漿和白細(xì)胞。主要在肝臟經(jīng)肝素酶代謝為低抗凝活 性的尿肝素(uroheparin),部分肝素經(jīng)腎臟排泄,其 余部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等清除。t1/2 12 h,可隨劑量 增加而延長。本藥不通過胸膜、腹膜、胎盤及乳汁。 體內(nèi)過程 1主要用于防治血栓栓塞性疾?。喝珈o脈血栓,肺 栓塞,周圍動(dòng)脈血栓栓塞。 2用于心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈 術(shù)后血栓的防治:心肌梗死后用肝素可預(yù)防高?;颊甙l(fā) 生靜脈血栓栓塞性疾病,并預(yù)防大塊前壁性心肌梗死患 者發(fā)生動(dòng)脈栓塞。 3治療早期彌散性血管內(nèi)凝血(DIC):如膿毒血 癥、胎盤早期剝離、惡性腫瘤溶解等所致的DIC。早期 應(yīng)用肝素治療,可防止因纖維蛋白和凝血因子的消耗引 起繼發(fā)性出血。 4體外抗凝:如血液透析、心導(dǎo)管檢查、心血管手 術(shù)等。 1出血 是heparin最常見的不良反應(yīng),發(fā)生率為 5%10%。表現(xiàn)為各種粘膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口 出血等。 防治:適當(dāng)控制劑量及嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血時(shí)間 或部分凝血活素時(shí)間。如系heparin輕度過量,停藥即 可。如出血嚴(yán)重,可緩慢靜脈注射特效解毒劑硫酸魚 精蛋白(protamine sulphate, 一種強(qiáng)堿性蛋白質(zhì),可與 heparin結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物而使heparin失活)注射液 急救,1.0mg 1.5mg的protamine sulphate可使100u的 heparin失活,但每次劑量不可超過50mg。 不良反應(yīng) 2血小板減少癥 發(fā)生率5%6%,多發(fā)生于用藥 后14天,且多為一過性,一般程度較輕,不需停藥即 可恢復(fù)。 3其他 偶有過敏反應(yīng),如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜 炎和發(fā)熱等。長期應(yīng)用heparin可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松 和骨折等。 禁用于:heparin過敏者、出血傾向者、血友病、 血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓 、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出 血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫 瘤、外傷及術(shù)后等患者。 Heparin與阿司匹林、非甾體抗炎藥、雙嘧達(dá)莫 、右旋糖酐合用,可增加出血的危險(xiǎn); Heparin與腎上腺皮質(zhì)激素、依他尼酸合用,可 導(dǎo)致胃腸道出血; Heparin與胰島素或磺酰脲類合用可導(dǎo)致低血糖 ; Heparin與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用可能引 起高血鉀; 靜脈同時(shí)應(yīng)用heparin和硝酸甘油,可降低 heparin活性; 與堿性藥物同時(shí)應(yīng)用,heparin失去抗凝活性。 藥物相互作用 LMWH是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一種新型抗 凝血藥物,平均相對分子質(zhì)量(12) 103 ,作為 heparin中相對分子質(zhì)量較低部分可由普通heparin直 接分離而得,或由普通肝素降解后再分離而得。 目前臨床常用的LMWH制劑有: 依諾肝素(enoxaparm),替地肝素(tedelparin) 弗希肝素(fraxiparin),洛吉肝素(logiparin) 洛莫肝素(lomoparin)等。 低相對分子質(zhì)量肝素(low molecular weight heparins LMWH) Coumarin block the reduction of vitamin K epoxide, which is necessary for its action as a co-factor in the synthesis of factors II,VII,IX and X. Coumarin are used in the prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, the prophylaxis of embolization in atrial fibrillation and rheumatic disease, and in patients with prosthtic heart valves. Haemorrhage is main side effect of Coumarin . Coumarin should not be given to patients with cerebral thrombosis , peripheral arterial occlusion, peptic ulcers, or hypertension, or to pregnant women. Warfarin, dicoumarol, and acenocoumarol 華法林(warfarin,芐丙酮香豆素) 雙香豆素(dicoumarol) 醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)。 均具有4-羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu),口服有效,故又 稱口服抗凝血藥。 僅體內(nèi)有效 香豆素類藥 本類藥物是維生素K的拮抗劑。肝臟合成 凝血因子、的前體必須在氫醌型 維生素K存在的條件下,經(jīng)羧化酶作用,使谷 氨酸的殘基-羧化而活化上述的凝血因子。 本類藥物能抑制肝臟的維生素K環(huán)氧還原酶 ,阻止維生素K的環(huán)氧型向氫醌型的轉(zhuǎn)變,從 而使上述凝血因子的-羧化作用發(fā)生障礙,影 響其活化,產(chǎn)生抗凝作用。 作用及機(jī)制 Warfarin和acenocoumarol吸收快而安全, dicoumarol的吸收因受食物的影響慢而不規(guī)則 ;三藥的血漿蛋白結(jié)合率高,均經(jīng)腎臟排泄。 t1/2 為10 60 h,能通過胎盤屏障,dicoumarol 和acenocoumarol也可見于母乳中。 體內(nèi)過程 本藥與heparin 相似,主要用于防治血栓栓 塞性疾病,如靜脈血栓栓塞,外周動(dòng)脈血栓栓 塞,肺栓塞,心房纖顫伴附壁血栓和冠脈閉塞 等。 優(yōu)點(diǎn)是口服有效,作用時(shí)間較長。缺點(diǎn)是 顯效慢,作用過于持久,不易控制。對需快速 抗凝者則應(yīng)先用heparin發(fā)揮治療作用后再用香 豆素類藥物維持療效。 應(yīng)用期間必須測定凝血酶原時(shí)間,一般控 制在2530 s(正常為12 s)較好。注意調(diào)整劑 量,如用量過大引起出血時(shí),應(yīng)立即停藥和緩 慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。 臨床應(yīng)用 過量易致自發(fā)性出血,發(fā)生率為9%10%,可累 及機(jī)體的所有臟器,最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血。 應(yīng)嚴(yán)密觀察。輕度出血者減量或停藥可以緩解, 中度或重度出血者,應(yīng)給予維生素K1治療,維生素K3 對香豆素類過量導(dǎo)致的出血無效。同時(shí)輸注新鮮血、 血漿或凝血酶原復(fù)合物可以迅速恢復(fù)凝血因子的功能 。 還可有胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等。Warfarin能 通過胎盤屏障,影響胎兒骨骼正常發(fā)育。Warfarin還 可能引起肝臟損害,口服抗凝藥易致胎兒畸形。 此類藥物禁忌證同heparin。 不良反應(yīng) 阿斯匹林、保泰松等與血漿蛋白結(jié)合率高,與香 豆素類藥物合用使血漿中游離香豆素濃度升高,抗凝 作用增強(qiáng)。能降低維生素K生物利用度的藥物或因各 種病理狀態(tài)導(dǎo)致膽汁減少均可增強(qiáng)此類藥物的作用。 廣譜抗生素抑制腸道能產(chǎn)生維生素K的菌群,從 而減少維生素K的形成;或肝病時(shí),凝血因子合成減 少也可增強(qiáng)香豆素類的作用。 肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥,苯妥英鈉、利福平等 能加速香豆素類藥物的代謝,使其抗凝作用降低。 藥物相互作用 Sodium citrate為體外抗凝藥,其酸根與Ca2+可形 成難解離的可溶性絡(luò)合物,導(dǎo)致血中Ca2+濃度降低, 故有抗凝作用。 僅用于體外抗凝,如輸血時(shí)每100 mL全血中加入 2.5% sodium citrate 10 mL可使血液不凝固。 枸櫞酸鈉(sodium citrate) 抗血小板藥 是指能抑制血小板粘附、 聚集以及釋放等功能,防止血栓的形成,用 于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血栓栓塞 性疾病的藥物。 抗血小板藥 阿司匹林 利多格雷 依前列醇 雙嘧達(dá)莫 噻氯匹定 阿加曲斑 水蛭素 Aspirin blocks the synthesis of thromboxane A2 .thromboxane A2. stimulates PLC, thus increasing calcium levels and causing platelet aggregation. Aspirin also blocks the synthesis of prostacyclin form endothelial cells, which inhibits platelet aggregation. Aspirin is used prophylactically against myocardial infarction and stroke. Side effects of aspirin include bronchospasm and gastrointestinal haemorrhage. Aspirin should not be given to children under 12 years of age, to breast-feeding women, to haemophiliac people, or to patients with peptic ulcers. Aspirin Aspirin又稱乙酰水楊酸,對膠原、ADP、抗 原抗體復(fù)合物以及某些病毒和細(xì)菌引起的血小板 聚集都有明顯的抑制作用,可防止血栓形成。 Aspirin也能部分拮抗纖維蛋白原溶解導(dǎo)致的血 小板激活及抑制組織型纖溶酶原激活因子(t-PA)的 釋放。 臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防 和治療。有關(guān)內(nèi)容詳見解熱鎮(zhèn)痛藥。 阿司匹林(aspirin) Ridogrel是強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度的 TXA2受體阻斷劑。臨床用于血栓病的治療尤其對新 形成的血栓療效較好。不良反應(yīng)一般較輕,如輕度 胃腸道反應(yīng),易耐受。未發(fā)現(xiàn)出血性腦卒中等合并 癥。 同類藥物有匹可托安(picotamide),其作用 比ridogrel弱,不良反應(yīng)輕。 利多格雷(ridogrel) Epoprostenol又稱前列環(huán)素,為PGI2的制劑 ,具有較強(qiáng)的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的 作用,是最強(qiáng)的抗凝血藥。 可用于體外循環(huán)和某些心血管疾病的患者防 止血栓的形成。 依前列醇(epoprostenol) Dipyridamole causes inhibition of the phosphodiesterase enzyme that hydrolyses cAMP .Increased cAMPlevels result in decreased calcium levels and inhibition of platelet aggregation. Dipyridamole is used in conjunction with warfarin and other oral anticoagulants in the prophylaxis against thrombosis associated with prosthetic heart valves. It is also used in angina-this has a different mechanism of action. Dipyridamole can cause hypotension. And nausea, diarrhoea, and headache. Dipyridamole Dipyridamole又名潘生?。╬ersantin),原為血 管擴(kuò)張藥。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用, 本藥通過多種機(jī)制抑制血小板的聚集和粘附;還可促 進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成。也可阻抑動(dòng)脈粥樣硬化 早期的病理過程。 Dipyridamole一般與口服抗凝藥香豆素類合用,治 療血栓栓塞性疾病。用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者 ,可抑制血小板在損傷血管內(nèi)膜和人工瓣膜表面粘附 ,防止血栓形成。與Warfarin合用于修復(fù)心臟瓣膜時(shí) 抑制血栓形成。與aspirin合用,可延長血栓栓塞性疾 病的血小板生存時(shí)間,增強(qiáng)aspirin的抗血小板聚集作 用。 雙嘧達(dá)莫(dipyridamole) Ticlopidine又稱氯芐噻唑啶、抵克立得(ticlid) 。 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,能選擇性及特異性地 干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化,從而具有抗血小板聚集 和粘附作用。 Ticlopidine主要用于防治動(dòng)脈血栓栓塞性疾病如腦 中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)等,特 別適用于不宜應(yīng)用aspirin治療的患者。此外,還可改 善血管閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化患者的臨床癥 狀,對糖尿病的微血管病變也有一定的防治作用。 常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少 等。還可見皮疹、皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑等。 氯吡格雷(clopidogrel)的作用與ticlopidine相似 。 噻氯匹定(ticlopidine) Argatroban為精氨酸的衍生物。Argatroban不 影響凝血酶的生成,但可與凝血酶的催化部位結(jié)合, 抑制凝血酶的蛋白水解作用,導(dǎo)致纖維蛋白原不被裂 解,纖維蛋白凝塊不能形成;某些凝血因子不能活化 ;抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用;最終抑 制纖維蛋白交聯(lián)并促使纖維蛋白溶解。 臨床上常與aspirin合用于血栓栓塞性疾病的治療 。采用使APTT平均延長1.6倍的劑量并不延長出血時(shí) 間,患者易耐受,無不良反應(yīng),但仍需不斷觀察。 還可局部應(yīng)用于移植物上防止血栓形成。 阿加曲斑(Argatroban) Hirudin為多肽類化合物,是迄今為止最強(qiáng)的凝血 酶特異性抑制藥。 Hirudin與凝血酶結(jié)合后,使凝血酶的蛋白水解功 能受到抑制,從而抑制纖維蛋白的凝集,也抑制凝血 酶引起的血小板聚集和分泌,使纖維蛋白和交聯(lián)蛋白 形成的血小板聚集物易于溶解,最終達(dá)到抗凝的目的 。 Hirudin主要用于治療DIC 、心腦血管疾病如急性 冠狀動(dòng)脈綜合征和預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA) 術(shù)后冠狀動(dòng)脈再阻塞等。 凝血酶抑制劑的主要副作用是出血和血壓降低。 水蛭素(hirudin) 纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)可使纖維蛋白 溶酶原(plasminogen,又稱纖溶酶原)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維 蛋白溶酶(plasmin,又稱纖溶酶),后者迅速水解 纖維蛋白和纖維蛋白原,導(dǎo)致血栓溶解,故又稱血栓 溶解藥(thrombolytics)。 纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics) 鏈 激 酶 尿 激 酶 阿 尼 普 酶 重 組 葡 激 酶 組 織 型 纖 溶 酶 原 激 活 劑 Streptokinase Streptokinase form a complex with ,and activates, plasminogen. Streptokinase is used in life-threatening venous thrombosis, pulmonary embolism arterial thromboembolism and acute myocardial infarction. Side effects of streptokinase include nausea, vomiting, and bleeding. Streptokinase should not be given to patients with haemorrhage or bleeding disorder. Streptokinase是由C組-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提得的一種 非酶性蛋白質(zhì),相對分子質(zhì)量約為47 。 Streptokinase可與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物,促使纖溶 酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,迅速水解血栓中纖維蛋白,導(dǎo)致血栓溶解 。 主要用于治療血栓栓塞性疾病。靜脈注射治療動(dòng)靜脈內(nèi)新 鮮血栓形成和栓塞,如急性肺栓塞和深部靜脈血栓等。現(xiàn)試用 于心肌梗死早期治療,可縮小梗死面積,使病變血管重建血流 。冠脈注射streptokinase,可使阻塞冠脈再通,恢復(fù)血流灌注。 主要不良反應(yīng)是易引起出血,注射局部可出現(xiàn)血腫,一般 不需治療。如嚴(yán)重出血可注射對羧基芐胺對抗。更嚴(yán)重者可補(bǔ) 充纖維蛋白原或全血。出血性疾病、新創(chuàng)傷、傷口愈合中、消 化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者禁用。 鏈激酶(streptokinase) Urokinase是從人尿中分離得來的一種糖蛋白, 也可由基因重組技術(shù)制備,相對分子質(zhì)量約為53 103 。Urokinase可直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶 酶,發(fā)揮溶血栓作用。 urokinase還能促進(jìn)血小板聚集。 Urokinase血漿t1/2約20 min。 適應(yīng)證、不良反應(yīng)及禁忌證同streptokinase。 Urokinase沒有抗原性,也不引起streptokinase樣的 過敏反應(yīng),對streptokinase過敏者可用之。 尿激酶(urokinase) 阿尼普酶(anistreplase)是將streptokinase進(jìn)行改 良的第二代溶栓藥,是streptokinase與乙?;w溶酶 原形成的復(fù)合物。Anistreplase進(jìn)入血液后經(jīng)逐漸去乙 ?;饔枚患せ?,然后與纖溶酶原結(jié)合,使后者活 化為纖溶酶。 臨床常用于急性心肌梗死,可改善癥狀,降低病 死率,也用于其他血栓性疾病。 最常見不良反應(yīng)為出血,常發(fā)生于注射部位或胃 腸道,亦可發(fā)生一過性低血壓和與streptokinase類似 的過敏反應(yīng)。 阿尼普酶(anistreplase) 葡激酶(r-SAK recombinant staphyloikinase)是從金黃 色葡萄球菌中分離出來的一種能夠特異性溶解血栓的酶類物 質(zhì)。應(yīng)用基因工程方法已能制備。 r-SAK recombinant staphyloikinase與血栓中的纖維蛋白 有較高的親和力,它能在血栓的部位與纖溶酶原結(jié)合,此結(jié) 合物能夠激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,從而溶解血栓。 r-SAK recombinant staphyloikinase對富含血小板的血栓 溶栓效果也較好,這是它優(yōu)于其他溶栓藥物的重要特點(diǎn)。 血管內(nèi)給藥治療急性心肌梗塞等血栓性疾病。 該藥屬異體蛋白,給藥后可產(chǎn)生抗體。不良反應(yīng)與 streptokinase相似,但免疫原性較streptokinase強(qiáng)。SAK突 變體的免疫原性顯著降低。 重組葡激酶 Tissue-type plasminogen activators Alteplase and anistreplase are examples of tPAs. tPAs are tissue-type plasminogen activators. tPAs used in acute myocardial infarction. Side effects of tPAs include nausea, vomiting ,and bleeding. tPAs should not be given to patients with haemorrhage and bleeding disorders. t-PA于1984年用DNA重組技術(shù)合成獲得成功,含有527個(gè) 氨基酸。t-PA的溶栓機(jī)制是激活內(nèi)源性纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w 溶酶。這種作用比激活循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。由于t- PA選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原,因而不產(chǎn)生應(yīng)用 streptokinase時(shí)常見的出血并發(fā)癥。 t-PA主要在肝中代謝,t1/2約5 min。t-PA的溶栓作用較強(qiáng) ,對血栓具有選擇性,作用快,再灌注率高。 現(xiàn)已試用于治療肺栓塞和急性心肌梗死。用后阻塞血管再 通率比streptokinase高,且副作用小,是一個(gè)較好的第二代溶 栓藥。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物(scu-PA)為第三代溶栓 藥。 組織型纖溶酶原激活劑 tissuse-type plasminogen activator , t-PA 本類藥是用于治療因凝血因子缺乏、 血小板減少或纖溶功能過強(qiáng)等所致凝血功 能障礙的一類藥物。按其作用機(jī)制可分為 促進(jìn)凝血因子活性的藥物,凝血因子制劑 和抗纖溶藥等。 促凝血藥 維生素K 凝血因子制劑 血漿 抗血友病球蛋白 凝血酶 凝血酶原復(fù)合物 纖維蛋白溶解抑制劑 Vit K1 Vit K3 Vitamin K is needed for the posttranscriptional - carboxylation of glutamic acid residues of prothrombin and clotting factors VII,IX,and X by the liver. Vitamin K is used as an antidote to the effects of oral anticoagulants, and in patients with biliary obstruction or liver disease, where Vitamin K deficiency may be a problem.It is also used after prolonged treatment with antibiotics that inhibit the formation of vitamin K2 by intestinal bacteria,and as prophylaxis against hypoprothrombinaemia in the newborn. Side effects of vitamin K include haemolytic anaemia and hyperbilirubinaemia in the newborn. Vitamin K Vitamin K是一類具有甲萘醌基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì),廣泛 存在于自然界。植物性食物如苜蓿中所含的是vitamin K1 (phytomenadione),由腐敗魚粉所得及腸道細(xì)菌所產(chǎn) 生者為vitamin K2(menaquincne),亞硫酸氫鈉甲萘醌 稱為vitamin K3(menadione sodium bisulfite),甲萘氫 醌為vitamin K4(menadil),后二者是人工合成品,具 水溶性,不需膽汁協(xié)助吸收。前二者是脂溶性的,需膽 汁協(xié)助吸收。 維生素K(vitamin K) Vitamin K的主要作用是參與肝臟合成凝血因子 、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。 Vitamin K促進(jìn)這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端 谷氨酸殘基的-羧化作用,從而使這些因子具有活性 ,可與Ca2+結(jié)合,再與帶有大量負(fù)電荷的血小板磷脂 結(jié)合,使血液凝固正常進(jìn)行。Vitamin K缺乏時(shí),肝 臟僅能合成無凝血活性的凝血因子、 抗凝血蛋白C和S,引起凝血障礙,凝血酶原時(shí)間延 長而導(dǎo)致出血。此外,動(dòng)物試驗(yàn)證明,vitamin K3微 量腦室注射有明顯鎮(zhèn)痛作用,此作用可被納絡(luò)酮拮抗 ,且K3和嗎啡鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。 作用及機(jī)制 口服vitamin K1經(jīng)近端小腸吸收,肌內(nèi)注射 和靜脈注射vitamin K1,則由脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn),經(jīng)肝 臟代謝后以葡萄糖醛酸結(jié)合形式和少量游離型從 膽汁排泄,少部分經(jīng)腎臟排出。一般給藥后12 24 h可改善凝血酶原時(shí)間。 Vitamin K3、K4口服不依賴于膽汁,可直接 吸收入血,均在肝臟被代謝和利用。 體內(nèi)過程 Vitamin K主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢 性腹瀉、早產(chǎn)兒及新生兒出血等患者,香豆素類 和水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而 引起的出血者,也可用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌 藥物繼發(fā)性vitamin K缺乏癥。 對先天性或嚴(yán)重肝病所致的低凝血酶原血癥 無效。 臨床應(yīng)用 毒性低。Vitamin K1不良反應(yīng)最少,但靜脈注 射速度過快時(shí),可產(chǎn)生面部潮紅、呼吸困難、血壓 下降,甚至發(fā)生虛脫,故一般以肌內(nèi)注射為宜。 Vitamin K3、Vitamin K4常致胃腸道反應(yīng),引起惡 心、嘔吐等。較大劑量vitamin K3可致新生兒、早 產(chǎn)兒溶血性貧血,高膽紅素血癥及黃疸。對紅細(xì)胞 缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的特異質(zhì)患者 也可誘發(fā)急性溶血性貧血。 肝功能不良者慎用,或選用vitaminK1而不用 vitamin K3。 不良反應(yīng) 凝血因子制劑 是從健康人或動(dòng)物血液中 提取,分離、純化、凍干而制得的含有各種凝 血因子的制劑,主要用于凝血因子缺乏時(shí)的替 代或補(bǔ)充療法。 血漿中凝血因子缺乏可致出血。在遺傳性 出血性疾病中,較常見的有血友病A(缺乏因 子)、血友病B(缺乏因子)和血友病C (缺乏因子),濃縮的血漿制劑可以治療這 些疾病。 凝血因子制劑 Human plasma為人新鮮血漿低壓干燥制 劑,含有全部凝血因子,適用于治療多種凝 血機(jī)制障礙。每瓶200 mL,含200 U。成人一 次靜脈滴注200 400 mL。 血漿(human plasma) 由新鮮冰凍健康人血漿或新鮮血漿制得,主要成 分為凝血因子。經(jīng)活化后的凝血因子a是加速凝 血因子a生成的輔因子,能在血小板磷脂表面參與 促使凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化的過程。 臨床主要用于血友病A(先天性凝血酶原缺乏 癥)的治療,也可用于嚴(yán)重肝病、DIC和系統(tǒng)性紅斑 狼瘡等引起的獲得性凝血因子缺乏癥。 本藥滴注過快可引起頭痛、眩暈、發(fā)熱、蕁麻疹 、發(fā)紺、呼吸困難等癥狀。應(yīng)予以注意 抗血友病球蛋白 globulin antihemophilia,因子 Thrombin是從牛、兔、豬血提取、精制而成的 凝血酶無菌制劑。可直接作用于血液中纖維蛋白原 ,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,發(fā)揮止血作用。此外,還 有促進(jìn)上皮細(xì)胞的有絲分裂而加速創(chuàng)傷愈合的作用 。 用于止血困難的小血管、毛細(xì)血管以及實(shí)質(zhì)性 臟器的出血,也用于外傷、手術(shù)、口腔、泌尿道以 及消化道等部位的止血,還可縮短穿刺部位出血的 時(shí)間。局部止血時(shí),用滅菌生理鹽水溶解成501000 U/mL溶液噴霧或敷于創(chuàng)面,切忌進(jìn)入血管內(nèi)。因其 具有抗原性,可產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 凝血酶(thrombin) 本類藥是由健康人靜脈血分離和濃縮制得的含有凝 血因子、的混合制劑。 臨床上用于補(bǔ)充凝血因子的缺乏,促進(jìn)血液凝固 。也用于治療血友病B(先天性因子缺乏)及嚴(yán)重肝 臟疾病、口服抗凝血藥過量和維生素K依賴性凝血因 子缺乏等引起的出血,也可用于預(yù)防。 凝血酶原復(fù)合物 prothrombin complex,因子、 Aminomethylbenzoic acid,PAMBA and tranexamic acid Antifibrinolytic agents inhibit plasminogen activation;aminocaproic acid also inhibits streptokinase and urokinase. Antifibrinolytic agents are used for gastrointestinal haemorrhage and conditions in which there is haemorrhage or risk of haemorhage,e.g. haemophilia, menorrhagia, and dental extraction. Side effects of antifibrinolytic agents include nausea, vomiting, and diarrhea. Antifibrinolytic agents should not be given to patients with thromboembolic disease. Antifibrinolytic agents 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid, PAMBA) PAMBA又稱對羧基芐胺,能競爭性抑制纖溶酶原激活因 子,導(dǎo)致纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,從而抑制纖維蛋白的溶 解,產(chǎn)生止血效果。生物利用度為70%。t1/2為60 min。 臨床主要用于治療各種纖溶亢進(jìn)所致的出血,如肺、肝、 胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)所致的出血,產(chǎn)后出血、 前列腺肥大出血、上消化道出血等,因?yàn)檫@些臟器及尿內(nèi)存有 較大量纖溶酶原激活因子。但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維 蛋白溶解引起的出血無止血效果。 PAMBA不良反應(yīng)少,但應(yīng)用過量可致血栓,并可能誘發(fā) 心肌梗死。 纖維蛋白溶解抑制劑 氨甲環(huán)酸(tranexamin acid , AMCHA) AMCHA又稱凝血酸。其止血原理與PAMBA相 同,但作用較強(qiáng)。 用于預(yù)防和治療由纖溶亢進(jìn)而引起的出血,也可 用于血友病患者手術(shù)前后的輔助治療。 常見胃腸道不良反應(yīng),還可出現(xiàn)頭痛、耳鳴、瘙 癢等癥狀,靜脈給藥過快可致直立性低血壓、心律失 常、驚厥或肝臟損傷。過量也可致血栓,嚴(yán)重時(shí)可為 全身性。 正常機(jī)體循環(huán)中的血細(xì)胞壽命比較短暫, 需要造血系統(tǒng)不斷生成新的血細(xì)胞進(jìn)入循環(huán), 以維持機(jī)體的正常功能。 造血過程需要一些必需物質(zhì)如鐵、銅及維 生素(包括葉酸、維生素B12、維生素C、維生 素B6、維生素B2)等,這些物質(zhì)缺乏可產(chǎn)生貧 血,甚至引起全血造血功能障礙。同時(shí),造血 過程的調(diào)節(jié)也是一個(gè)復(fù)雜的過程,涉及造血微 環(huán)境、細(xì)胞間的相互影響、造血生長因子及淋 巴生長因子的影響。這些生長因子是糖蛋白, 可通過重組DNA技術(shù)獲得。 鐵制劑 葉酸類 維生素B12 促紅細(xì)胞生長素 促白細(xì)胞生長素 Ferrous sulfate,ferric ammonium citrate,and iron dextran Iron is essential component of hemoglobin molecule. Iron salts is used to correct iron deficiency anemia resulting from the following circumstance: inadequate dietary intake,chronic blood lose from the gastrointestinal tract, increased daily requirement during pregnancy or rapid in infants especially premature infants, and following subtotal gastrectomy. Large amounts oral iron cause gastrointestinal symptoms include: epigastrium discomfort, nausea, vomiting,and diarrhea or constipation. Iron and iron salts 常用的口服鐵劑 硫酸亞鐵(ferrous sulfate) 枸櫞酸鐵銨(ferric ammonium citrate) 富馬酸亞鐵(ferrous fumarate) 注射鐵劑 右旋糖酐鐵(iron dextran) 山梨醇鐵(iron sorbitex) 【藥理作用及機(jī)制】 鐵為機(jī)體必需的微量元素,是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、 細(xì)胞染色質(zhì)及組織酶(細(xì)胞色素酶、細(xì)胞色素氧化酶、過氧化 酶等)的組成成分。 正常成年男子體內(nèi)鐵的總量約為46 mg/kg,女子約為 35mg/kg。對鐵的需要量可因不同年齡和生理狀態(tài)而有所差別 。 鐵有兩個(gè)來源,一為內(nèi)源性鐵,來源于衰老的紅細(xì)胞釋放 出的鐵的重新利用,這是機(jī)體鐵的重要來源,另一是外源性鐵 ,即從食物中獲得的鐵。在正常情況下,每日從食物中只需補(bǔ) 償每天所喪失的1 mg鐵即可。但對生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、 青少年和孕婦,鐵的需要量將相對或絕對地增加。 各種原因造成機(jī)體鐵缺乏時(shí)均可影響血紅蛋白的合成而導(dǎo) 致貧血,鐵劑可起到補(bǔ)鐵的作用。 鐵主要在十二指腸和空腸上段被吸收。食物中的鐵和ferric ammonium citrate、iron dextran,iron sorbitex等鐵劑均為高 價(jià)鐵(Fe3+)或有機(jī)鐵,胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和維生 素C等可將其還原為二價(jià)鐵(Fe2+)而促進(jìn)吸收。胃酸缺乏,服 用抗酸藥、高鈣、高磷酸鹽食品及四環(huán)素類藥物等均可妨礙鐵 的吸收。鐵劑的吸收率與體內(nèi)儲(chǔ)存鐵有關(guān),正常為10%,當(dāng)發(fā) 生缺鐵性貧血時(shí)可提高至30%。 進(jìn)入血漿的鐵經(jīng)氧化后以轉(zhuǎn)鐵蛋白(fransferrin)為載體 ,轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓和幼紅細(xì)胞膜上,與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合后經(jīng)胞膜 內(nèi)陷作用進(jìn)入細(xì)胞,用于合成血紅蛋白。去鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白被釋 出細(xì)胞外可繼續(xù)發(fā)揮作用。鐵主要經(jīng)腸粘膜和皮膚細(xì)胞脫落而 排出體外。 【體內(nèi)過程】 鐵制劑用于治療缺鐵性貧血,療效極佳。尤其 對慢性失血(如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、痔瘡出血等 )、營養(yǎng)不良、兒童生長發(fā)育、妊娠等所引起的貧 血療效較好,用藥后一般癥狀迅速改善,網(wǎng)織紅細(xì) 胞數(shù)于治療后511日達(dá)高峰、血紅蛋白每日可增加 約0.1%0.3%,約48周接近正常。但體內(nèi)貯存鐵量 恢復(fù)正常值需要較長時(shí)間,故重度貧血患者最好連 用數(shù)月。 【臨床應(yīng)用】 鐵制劑可刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、上腹部不 適、腹瀉等,F(xiàn)e3+較Fe2+多見。也可引起便秘,這可 能是因Fe2+與腸蠕動(dòng)生理刺激物硫化氫結(jié)合后,減弱 了腸蠕動(dòng)所致。 注射用鐵劑可引起局部刺激及皮膚潮紅,發(fā)熱、 蕁麻疹等過敏反應(yīng)。嚴(yán)重者可發(fā)生心悸、血壓下降等 。 小兒誤服鐵劑1 g以上可發(fā)生急性中毒,表現(xiàn)為急 性循環(huán)衰竭、休克、胃粘膜凝固性壞死。可應(yīng)用去鐵 胺(deferoxamine)灌胃或肌內(nèi)注射以結(jié)合殘存的鐵 進(jìn)行急救。 【不良反應(yīng)】 葉酸(folic acid)由蝶啶核、對氨苯 甲酸及谷氨酸三部分組成,廣泛存在于動(dòng) 、植物中,尤以酵母、肝及綠葉蔬菜中含 量較多,人體必須從食物中獲得folic acid 。 葉酸(folic acid) Folic acid不耐熱,食物烹調(diào) 后可損失50%以上。成人每日攝入 200g、妊娠及哺乳婦女每日攝入 300400gfolic acid,即可滿足 生理需要。 Folic acid為機(jī)體細(xì)胞生長和分裂所必須的物質(zhì),缺乏時(shí)可 致巨幼紅細(xì)胞性貧血。Folic acid缺乏的主要原因是:需要量 增加,如妊娠、嬰兒期及溶血性貧血;營養(yǎng)不良、偏食、飲 酒;應(yīng)用葉酸對抗藥甲氨喋呤、甲氧芐氨嘧啶等;吸收不 良、胃和小腸切除、胃腸功能紊亂等。 Folic acid吸收后,在體內(nèi)被還原為四氫葉酸,四氫葉酸類 輔酶是一碳基團(tuán)(如-CH3,-CHO,=CH2)的傳遞體,一碳基 團(tuán)以folic acid為載體,參與嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。當(dāng) folic acid缺乏時(shí),其介導(dǎo)的一碳基團(tuán)代謝障礙,影響了核苷酸 的從頭合成,特別是胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)合成受阻,導(dǎo) 致細(xì)胞核中的DNA合成減少,細(xì)胞的分裂與增殖減少、血細(xì)胞 發(fā)育停滯,造成巨幼細(xì)胞性貧血。 【藥理作用與機(jī)制】 食物中的folic acid多以聚谷氨酸的形式存在,吸 收前必須在腸粘膜水解成單谷氨酸葉酸形式才易吸收 。吸收后,部分被還原和甲基化成甲基四氫葉酸,后 者與大部分未經(jīng)還原的folic acid一起進(jìn)入肝臟等組織 中,經(jīng)細(xì)胞膜上葉酸蛋白受體介導(dǎo)folic acid進(jìn)入細(xì)胞 內(nèi),其中80%以N5-甲基四氫葉酸的形式儲(chǔ)存。N5-甲 基四氫葉酸需經(jīng)N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶作用轉(zhuǎn)化 為四氫葉酸才能發(fā)揮作用,脫氧腺苷維生素B12是此 酶的輔酶,故當(dāng)維生素B12缺乏時(shí),可使四氫葉酸合 成受阻。Folic acid及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄, 也可經(jīng)膽汁和腸道排出。 【體內(nèi)過程】 Folic acid可用于各種原因所致的巨幼紅細(xì)胞性 貧血。尤其對營養(yǎng)不良或嬰兒期、妊娠期巨幼紅細(xì) 胞性貧血療效較好。治療時(shí),以folic acid為主,輔 以維生素B12。Folic acid對抗藥甲氨蝶呤、乙氨嘧啶 等引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血,因二氫葉酸還原酶受 抑制,四氫葉酸的生成障礙,故需用甲酰四氫葉酸 鈣(calcium leucovorin)治療。 對維生素B12缺乏導(dǎo)致的“惡性貧血”,folic acid僅 能糾正異常血象,不能改善神經(jīng)損害癥狀。故治療 時(shí)應(yīng)以維生素B12為主,folic acid為輔。 Folic acid對缺鐵性貧血無效。 【臨床應(yīng)用】 Vitamin B12 and folic acid are dietary essentials. A deficiency of either vitamin results in defective synthesis of DNA in any cell in which chromosomal replication and division are taking place
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