FDA檢查員指導手冊

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7356.002F

原料藥生產(chǎn)檢查〔藥品質(zhì)量保證〕

第一局部背景

剋

法案的501⑶⑵(B)條款要求全部藥品的生產(chǎn)都必需遵守現(xiàn)行GMP的要求，

而原料藥也不例外。對于原料藥和制劑這兩者的要求，法案并沒有區(qū)分對待，而

任何原料藥或制劑方面的GMP缺陷都構(gòu)成了對法案的偏離。對于原料藥或藥

物成分來說，F(xiàn)DA并沒有為此而特地公布cGMP法規(guī)文件〔就像我們現(xiàn)在有的

制劑cGMP法規(guī)一樣〕。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并

非美國聯(lián)邦法規(guī)〔CFR〕第21局部210和211條款中關(guān)于制劑的要求。

其實，F(xiàn)DA早就意識到cGMP對制劑的要求〔美國聯(lián)邦法規(guī)第21局部210、

211條款〕在理念上對于原料藥生產(chǎn)來說同樣適用且有效。這些理念包括使用適

宜的設(shè)備；聘用經(jīng)過培訓且通過資質(zhì)確認的人員；建立充分合理的書面程序

和把握，確保生產(chǎn)工藝和把握的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間

體和最終藥品檢測方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的穩(wěn)

定性。2022年，F(xiàn)DA在人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議〔ICH〕上與其他

政府監(jiān)管部門共同努力，承受了針對API行業(yè)cGMP的國際性指南，也就是

ICHQ7A,活性藥物成分的藥品質(zhì)量治理的指南。ICHQ7A正表達了FDA對于

原料藥現(xiàn)行GMP體系的要求。因此，遵循該指南要求的API及其相關(guān)生產(chǎn)和檢

驗設(shè)施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)⑵(B)的要求，并

能確保API符合其純度、均一性和質(zhì)量特性的方法都可以承受。

在本程序中所使用的術(shù)語“活性藥物成分”〔原料藥〕的含義與ICHQ7A

中的定義全都。在ICHQ7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任

何物質(zhì)或混合物，當用于藥品生產(chǎn)時，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分。這

種物質(zhì)被用來供給藥學活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預防中

起著直接作用或用于影響機體構(gòu)造和功能?！蹦壳?，F(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會承受

其它術(shù)語來表示原料藥?！八幬锍煞帧焙汀癇PC”最常用，而BPC則表示非活性

成分。這些術(shù)語和這里所使用的“API”意義等同。

FDA期望API廠家從起始原料的使用開頭，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響

的關(guān)鍵工藝步驟的驗證：即在API生產(chǎn)的全過程實施cGMP。越接近API最終成

品工序，就越要加強對物料質(zhì)量的把握。所需的把握程度主要取決于生產(chǎn)過

程，且隨著生產(chǎn)過程從起始中間體到最終的分別和純化步驟而漸漸加強。把

握的強度還需依據(jù)每一步具體工序的風險性或關(guān)鍵性而定。

為了在適宜的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量治理工作，ICH

Q7A在cGMP的范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿足

既定或所含有的質(zhì)量和她度特性。ICHQ7A將作為檢查原料藥及其相關(guān)設(shè)施

的行動指南。假設(shè)檢查員認為某個特定操作沒有符合指南的要求，在做出

ICHQ7A方面的缺陷報告之前，該檢查員或其所在轄區(qū)應(yīng)當與藥物審評和爭辯中

心〔CDER〕的生產(chǎn)和質(zhì)量分部進展磋商。固然，廠家也可以承受1CHQ7A

之外的其它方法。

原料藥生產(chǎn)商必需進展注冊，且商業(yè)銷售的API必需依據(jù)法案51()?的要求

列出,按聯(lián)邦法規(guī)第21局部207.1()條款要求免除的除外。國外藥品生產(chǎn)商也需要注

班，并列出全部進口或出口至美國的藥品。國外藥品生產(chǎn)廠家進展注冊和列出

藥品清單的要求參見聯(lián)邦法規(guī)第21局部的207.4)條款。

因意識到對全部的系統(tǒng)和工藝進展深層次的檢查對于全部廠家兩年一次

于無菌工藝的“cGMP-無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對無菌API的無菌生產(chǎn)條

件進展評估。

其次局部實施

目的：

本程序的主要目的是為國內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的全部產(chǎn)品種類〔如，API

生產(chǎn)工藝的種類〕供給綜合性的cGMP檢查，從而推斷原料藥生產(chǎn)商是否是在受

控狀態(tài)下進展操作。只有當原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501(a)(2)(B)的要求的

生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時，才可以到達受控的生產(chǎn)狀態(tài)。而在受控狀態(tài)下生產(chǎn)

原料藥的生產(chǎn)商才能充分保證產(chǎn)品的質(zhì)量、均一性和純度要求。

假設(shè)企業(yè)的任何一個體系嚴峻違反cGMP要求，那么就不能處于良好的受

控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來的原料藥也不能充分確保其質(zhì)量、均一性

以及純度。所記錄下來的cGMP缺陷則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的最好證明。針對

覺察的系統(tǒng)性問題，有必要就法規(guī)措施進展探討，具體參見第v局部-----法

規(guī)/行政策略。

對于產(chǎn)品種類而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類的全部原料

藥。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類別延長到對生

產(chǎn)商的總體評估。這包括針對與申請相關(guān)的具體問題而實施批準前的檢查，通過

做出快捷有效的申請決策從而完善審評程序。

對原料藥制造商的檢查和檢查報告的形成應(yīng)當依據(jù)本程序的系統(tǒng)定義和

組織方式進展。由于系統(tǒng)通常適用于多個產(chǎn)品類型，因此對系統(tǒng)實施重點檢

查，要比僅僅對產(chǎn)品進展檢查要有效的多。依據(jù)本程序進展的檢查是整體性的,

而檢查的結(jié)果則說明是否適用于全部的原料藥類別。檢查的范圍對于在廠家中

生產(chǎn)的全部API產(chǎn)品種類來說應(yīng)當具有代表性。而其它產(chǎn)品種類應(yīng)當隸屬于文件

CP7356.002〔FDA檢查員指導文件〕或其他相關(guān)程序的范疇。

程序治理指南

對API生產(chǎn)實施的現(xiàn)場檢查會包括各原料藥種類或其他監(jiān)控系統(tǒng)，各原料藥

企業(yè)每兩年就要承受一次這樣的查廠。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每年設(shè)定的

打算，確保以風險角度作為動身點進展,CDER會明確列出所需檢查的企業(yè)，

并依據(jù)該程序的要求進展檢查。

除非CDER另有決策，主要由地區(qū)分局負責依據(jù)該指南要求確定檢查頻率

和深度。在設(shè)定cGMP檢查范圍時，應(yīng)確保對每家企業(yè)的法規(guī)符合性都能進展充

分評估。

在查廠時應(yīng)對兩個或兩個以上的系統(tǒng)〔“該節(jié)下面局部內(nèi)容所確定的“系

統(tǒng)”和7356.002保持全都〕進展審計，其中一個必需是質(zhì)量系統(tǒng)。要想做出cGMP符

合性的決策，就必需至少對兩個系統(tǒng)〔如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個系統(tǒng)〕進展檢查。

對每個系統(tǒng)進展檢查時，選擇特定的幾個產(chǎn)品或工程，并盡可能細致，由

此反映出來的結(jié)果就能照實反響出每個產(chǎn)品種類的系統(tǒng)受控狀態(tài)。一個系統(tǒng)的

充分性應(yīng)當表達在該企業(yè)生產(chǎn)的全部產(chǎn)品種類中。

假設(shè)與所選擇檢查的API相關(guān)的工藝或把握所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍

內(nèi)，可以對該API特有的體系進展檢查，而沒必要進展體系的全面檢查。例如，假_

設(shè)所查的API在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，可以只檢查水系統(tǒng)，而無需

對整個物料系統(tǒng)進展全面檢查。

某些狀況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及全部的產(chǎn)品種類。這樣的

話，假設(shè)其他產(chǎn)品檢查下來都是好的，那么對于未受到影響的產(chǎn)品種類也沒多

大問題。

檢查員會打算在系統(tǒng)中應(yīng)當檢查哪些方面，固然，也沒必要顧全到全部

的系統(tǒng)。

為求對缺陷問題進展全面陳述，在對一個系統(tǒng)進展全面檢查時可能會需要

牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對其進展徹底的檢查。

對API生產(chǎn)的審計需要涵蓋以下幾個系統(tǒng)：

?質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cGMP以及內(nèi)部規(guī)程與標準的要求。

?廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，包括供給用于API生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動。

?物料系統(tǒng)，包括起始物料、中間體和容器把握的方法和活動。還包括

庫存把握程序、儲存和銷售把握的計算機系統(tǒng)驗證。

?生產(chǎn)系統(tǒng)，包括API生產(chǎn)把握的方法和活動，其中包括過程取樣和檢

臉，以及工藝驗證。

?包裝和貼簽系統(tǒng)，包括中間體和API包裝和貼簽把握的方法和活動。

?試驗室把握系統(tǒng)，包括與試險室規(guī)程、檢驗、分析方法開發(fā)和方法驗

證或確認，以及穩(wěn)定性打算相關(guān)的方法和活動。

關(guān)于這些系統(tǒng)的檢查細節(jié)詳見附錄A.

檢查打算：

費藉席供給了一個基于風險的檢查策略。因此，檢查的深度應(yīng)當能夠反映

出與公司運行相關(guān)的風險，如公司的符合性歷史過程、引用的技術(shù)以及API

成品的性質(zhì)和既定用途。

當對一個系統(tǒng)實行檢查時，系統(tǒng)的檢查適用于應(yīng)用該系統(tǒng)的全部API產(chǎn)

品。檢查員應(yīng)中選擇肯定數(shù)量和種類的API來實現(xiàn)對該系統(tǒng)的檢查。所選擇的API

應(yīng)能夠反映出公司在cGMP狀態(tài)下的整個生產(chǎn)力量?！伯a(chǎn)品分類圖表是根據(jù)

API的生產(chǎn)特性進展分類的〕。

所選擇的產(chǎn)品類別或API必需能夠代表在該企業(yè)中生產(chǎn)的全部API。產(chǎn)品叩

以按類別進展劃分，從而確保在檢查時，一個種類的產(chǎn)品足以證明其他種類的

cGMP狀態(tài)。例如，CSSAPI的檢查狀況可以代表CSN。同樣，CBI也可以代替

其他種類，如CFN、CFS,或許還有CEX。

假設(shè)API是用于無劑量限制的劑型，那么像那些可能影響到公眾安康的

cGMP缺陷級別就會相比照較低。這些產(chǎn)品包括爐甘石液或一些OTC類的藥物洗

發(fā)香波。像這樣的API在檢查時就可以適當降低檢查的深度和強度。

產(chǎn)品種類：

利用在檢查中覺察的塊陷可以對EIR表中的全部產(chǎn)品種類進展更。通營，這種

系統(tǒng)的檢查都將帶來產(chǎn)品種類不同程度的更。可以利用產(chǎn)品種類列表對API

檢查中涉及的工藝進展匯報，如下：

產(chǎn)品種類描述

CSN化學合成的非無菌API

CSS化學合成的無菌API

及火滯吁■天光_四44非非兀石四防八AP17T1

CFS「酵率的開菌API

CEX植物/動物提取的API

CTL檢驗試驗室

CTX檢驗試驗室，同為生產(chǎn)商

CRU在其他地方?jīng)]有分類的粗品〔中間體和合同粉碎商的CRU〕

檢查的種冷：

有兩石根本的檢查類別：監(jiān)視性檢查和達標檢查。監(jiān)視性檢查是FDA檢查

藥品生產(chǎn)企業(yè)所承受的一種常規(guī)性檢查。而達標檢查是在實行法規(guī)措施之后為

評估或確認訂正措施是否達標的檢查。

該程序遵循7356.002,并有兩種方法可供FDA選擇：“全面性檢查”和“簡

約性檢查”。這一點會在第三局部有所提示。

第三局部一檢查

對于API生產(chǎn)商的檢查，不管是國內(nèi)還是國外的，都應(yīng)當由承受過發(fā)酵〔見

7356.002M］以及化學合成生產(chǎn)方法的課程和/或培訓，且有閱歷的檢查員進展檢

查。在API查廠時最好能配上化學和/或微生物專家，特別是在對試驗室操作進

展評估時〔如，分析方法的評估、分析數(shù)據(jù)、試驗室規(guī)程和儀器〕，以

及對用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學合成工藝方法的審核時需要。

負責API查廠的檢企員應(yīng)當能區(qū)分API生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在工藝上的本質(zhì)區(qū)

別。API通常是通過化學合成或細胞培育和提取獲得的。因此API的生產(chǎn)通常

包含由多種化學、物理和生物工藝步驟產(chǎn)生起始物料或中間體的顯著變化。

API工藝的最終目標是獲得純化的成分，而對于制劑生產(chǎn)來說，最終目標則是為

了使得API在其他成分中實現(xiàn)均勻分布。

API的生產(chǎn)商通常會持有多個申請，因此每次檢查系統(tǒng)時都應(yīng)涵蓋典型的

具有代表性的API〔如，假設(shè)檢查一個用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成API的生產(chǎn)系統(tǒng)，在

進展現(xiàn)場檢查的同時也要對兩種工藝的記錄樣本進展審計〕。這種策略，以及

在檢查時對產(chǎn)品進展的分類都將最大限度的利用我們藥監(jiān)部門的資源，避開對

申請了多個API的生產(chǎn)廠房進展重復檢查。所以，對API生產(chǎn)商進展的檢查實

際上是一次評估cGMP資質(zhì)的檢查。

在查廠的過程中必需掩蓋全部需要承受檢查的API,同時也要對過去兩年內(nèi)

沒有檢查到的典型API進展檢查。對于國外API企業(yè)來說，檢查員只需關(guān)注那些

將要或正在美國上市的API。

被選作檢查范圍的API應(yīng)包括那些經(jīng)過藥品申請、具有治療意義、用于注射

劑藥品、生產(chǎn)有難度或消滅過違反法規(guī)要求且記錄在案的藥物。然而，這也

并不排解為了對之前并未進展過深度檢查的API〔或產(chǎn)品種類〕進展評估，從而

選擇那些治療意義不大的API。

檢查員在執(zhí)行API檢查時應(yīng)當明白在程序中所提出的檢查策略。在生疏到

API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質(zhì)量保證系統(tǒng)的特性后，檢查

人員應(yīng)打算針對不同企業(yè)的檢查策略。在隨后的文字中會給出一些預備檢查時

所需的策略。

對于企業(yè)的cGMP方針和原則，檢查人員也應(yīng)進展相應(yīng)的審核，由于這會

因工藝類別的不同〔如，合成、發(fā)酵、萃取、精制〕而有所差異。檢

查途徑：

該程序供給了兩種監(jiān)視性檢查的方式:全面性檢查和簡約性檢查。每一種

檢查方式都應(yīng)滿足兩年一次的要求。

全面性檢查：

全面性檢查是一種監(jiān)視性或達標性的檢查，其目的是為了對企業(yè)執(zhí)行

cGMP的狀況進展一次廣泛而深層次的評估。全面性檢查應(yīng)對其次局部以及附

錄A中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進展檢查，其中一個必需是質(zhì)量系統(tǒng)。

全面性檢查的選擇：

a.FDA對一個企業(yè)進展初次檢查，或治理層或組織構(gòu)造發(fā)生明顯變化時

〔如，企業(yè)易主〕應(yīng)選擇全面檢查。

b.當某企業(yè)有過違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時好時壞，這時候就

需要承受全面性檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標準,地區(qū)分局應(yīng)有效利

用相關(guān)信息，如，現(xiàn)在和之前的檢查結(jié)果、樣品分析結(jié)果、用戶投訴、召回、達

標性措施等。

c.通過將現(xiàn)在的操作形式與以前檢查的EIR〔如，每四次檢查就進展一次全

面性檢查〕作比較，對是否有重大變更進展評估。除了治理層或全部權(quán)發(fā)生轉(zhuǎn)

變之外，下面這些也是確定實行全面檢查的典型變更：

(1)在API種類或生產(chǎn)工藝變更過程中產(chǎn)生了的穿插污染的可能性。

(2)運用了技術(shù)，要求有設(shè)備或設(shè)施。

d.在分區(qū)治理部門或CDER有特別要求的狀況下使用。

已在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動之后也應(yīng)當實行全面性檢查。簡

約性檢查：

簡單性檢查是一種監(jiān)視性或達標檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMP狀況

進展一次高效的評估。假設(shè)簡單性檢查下來，結(jié)果比較好的話，會有一個證

明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP狀況的相關(guān)記錄。簡單性檢查通常至少對兩個系統(tǒng)進展

檢查性質(zhì)的審計，其中一個系統(tǒng)必需是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡單性檢查過程中，為

了對質(zhì)量系統(tǒng)的狀況進展確認，可以適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關(guān)方面。

在無需進展全面性檢查的狀況下可以選擇簡約性檢查，適用于以下幾種

狀況：

a.這一選擇包括為保持對該企業(yè)整個活動的持續(xù)監(jiān)視而對該生產(chǎn)單位實

施的檢查，以及為該企業(yè)保持和改進GMP水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量供給信息和評估。

b.當全面性檢查中覺察在一個甚至多個系統(tǒng)中〔至少進展了兩個系統(tǒng)的檢

查〕存在一些違反第五局部的偏差時，分局〔必要的話CDER法規(guī)辦公室〕將同

意承受簡約性檢查以加快發(fā)送警告信的速率。

達標性檢查：

達標檢查是在實行了法律行動之后為評估或確認訂正措施是否達標的檢查。

達標檢查的范圍與覺察缺陷并實行糾偏措施的區(qū)域有關(guān)。

另外，為了在整改完成后對企業(yè)達標的整體狀況進展評判，就需要對其他

系統(tǒng)也會賜予相應(yīng)的檢查。企業(yè)應(yīng)將上一次檢查過程中覺察的全部問題都

列入整改打算中，而不僅僅是那些在FDA-483上列出的內(nèi)容。尤其是當簡約性檢

查覺察違規(guī)問題后，達標檢查就應(yīng)承受全面檢查的形式。

達標檢查包括目標性檢查。目標性檢查是針對那些已經(jīng)引起FDA關(guān)注且

還沒有作為檢查范圍列入該程序的具體問題。這些問題可由投訴、召回，或

有缺陷的API或把握工序等其他因素反映出來。其他符合性程序或PACs也可以

涵蓋這些問題；然而，每一次GMP檢查范圍的擴大都要依據(jù)本程序先行報告。隨

著需求的增加，目標性檢查也可以納入到本程序中。

對系統(tǒng)的選擇：

附錄A已經(jīng)給出了每個系統(tǒng)的完整描述以及所掩蓋的區(qū)域。系統(tǒng)的選擇以及

對應(yīng)的深度或強度應(yīng)當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及

cGMP執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。對于大多數(shù)企業(yè)來說沒必要每

兩年進展一次全面性檢查。分局應(yīng)中選擇不同的系統(tǒng)來進展簡約性檢查，從

而對企業(yè)在過去一段時間的整個生產(chǎn)活動獵取全面而廣泛的信息。制訂檢

查策略：

——該指南是對檢查操作手冊〔IOM〕的補充。

1.依據(jù)該程序的要求〔見檢查途徑〕選擇兩個或更多的系統(tǒng)進展檢查。附

錄A包含了關(guān)于美國系統(tǒng)檢查的具體信息。

2.假設(shè)沒有具體的要求，則選擇重要的API作為檢查的目標。所謂重要的

API就是那些廣泛應(yīng)用企業(yè)中全部系統(tǒng)和/或使用特別生產(chǎn)要素的API,如

簡單化學合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通過申請批準

生產(chǎn)的的化學物質(zhì)。對企業(yè)的FACTS列表、藥物主文件〔DMF〕或

A/NDA文件進展審核。

3.假設(shè)一個CDER產(chǎn)品或cGMP/法規(guī)審計員〔法規(guī)辦公室〕被選作檢

查小組成員的話，主檢查官會把他們列入檢查策略中，并向他們解釋他

們所要扮演的關(guān)心角色，以及檢查時需要留意的職責。主檢查官在檢查

時應(yīng)當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學、生產(chǎn)和

把握的事項〔無論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市〕進展詢問。

4.在檢查時審核API工藝的雜質(zhì)圖譜，與遞交的申請或已經(jīng)撰寫的DMF

中的雜質(zhì)圖譜進展比對。〔檢查員和化學專家應(yīng)對USP<1086>“法定

物質(zhì)中的雜質(zhì)”特別生疏?！臣僭O(shè)雜質(zhì)圖譜還沒有成文并遞交給CDER,可

查看一下ICHQ3A和Q3c中關(guān)于建立雜志圖譜的說明。

5.必要的話，查看一下藥典，核實一下API的均一性。

6.在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的EIR進

展比對，確定該企業(yè)是否進展了工藝變更。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與DMF或藥品

申請文件進展比較，確定企業(yè)是否順應(yīng)了對FDA的承諾。〔見CP

7346.832,“API枇準前檢查”。〕以下所列的是一些在檢查時需要特別

留意的典型變更狀況：

a.由于API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的的穿插污染的可能性，包括

在一般的設(shè)備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的API。

b.承受技術(shù)，要求有的專業(yè)學問，尤其是的設(shè)備或的廠房。

c.起始物料、中間體、設(shè)備、廠房、關(guān)心系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計算

機軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內(nèi)

容。

7.對于國外企業(yè)來說，DFI將幫助檢查員從CDER審評部門或法規(guī)部門那

獵取文件信息。檢查員或許還需要在檢查前從美國代理商那要求獵取關(guān)

于廠家的相關(guān)背景信息。

特別的檢查報告指示：

檢查員應(yīng)當在EIR中描述他們所檢查的范圍并具體闡述覺察的問題，以

便FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和cGMP符合性進展進一步的評估?？梢詤⒖糏CH

Q7A進展檢查范圍以及缺陷的描述。然而，不得在DA的483信或EIR中引

用ICHQ7A中的內(nèi)容。FDA-483缺陷信的撰寫是依據(jù)每個系統(tǒng)成段表達的。

除了IOM的格式以及信息匯報要求之外，全部API生產(chǎn)商的EIR應(yīng)包括：

?API列表〔或藥品種類，假設(shè)有很多的話〕,還有每一秫PI大致的生產(chǎn)工藝

〔如，化學合成、發(fā)酵、植物萃取〕。

?對于國外API廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、

以及號。

?對于國外API廠商來說，要求在過去兩年全部出口至美國API的報告、收貨方

以及收貨的頻率和數(shù)量。

?選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述〔如，區(qū)域、工藝和操作〕，檢查的范圍、

作答人員、在檢查期間進展的生產(chǎn)活動。

?選擇API的理由。

?企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或

A/NDA中提及或匯報的變更。

國外藥品檢查的特別指示：

現(xiàn)場檢查部門〔DFI〕安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后

勤問題。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組〔FIT〕收取并審核全部的國外檢

查報告，收取和審核國外企業(yè)的全部FDA-483回復，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果

相關(guān)的全部信函。CDER/FIT保存國外各藥品廠房的全部文件。

檢查員應(yīng)要求國外企業(yè)的領(lǐng)導層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們對于

FDA-483缺陷信的原始書面回復，并留一份給檢查員?；貜图?yīng)交付給下面所列

的地址：

FoodandDrugAdministration

ForeignInspectionTeam,HFD-325

DivisionofManufacturingandProductQuality

CenterforDrugEvaluationandResearch

11919RockvillePike

Rockville,Maryland20852-2784

USA

〔美國食品藥品監(jiān)視治理局

國外檢查小組，HFD-325

生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門

藥品評估和爭辯中心

11919RockvillePike

Rockville,馬里蘭20852-2784

美國〕

檢查員和化學分析家應(yīng)盡快將他們針對國外企業(yè)483回復所寫的書面評述

直接遞交給CDER的國外檢查小組〔FIT〕。經(jīng)過分局辦公室的審核及認可后，

全部國外的檢查報告應(yīng)快速上交給FIT進展審核和最終的決策。

FIT起草并將警告信、無標題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。FIT對于國外

企業(yè)/API的拒收也可以供給建議。對審計部門供給相關(guān)建議，必要的話要求進

展跟蹤檢查。

第四局部分析

用于質(zhì)量評估的全部API樣品由檢查員收集后遞交給相應(yīng)的技術(shù)試驗室。

API檢驗的分析試驗室列表在法規(guī)程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得

留意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進展的監(jiān)視或法規(guī)行動供給支

持。

法律化學中心〔FCC〕要求直接從生產(chǎn)商那獵取國外和國內(nèi)API的樣品。

檢查員對用于分析的樣品進展收集只是為了滿足FCC的需求。而FCC將通過

DFI提出這種要求。假設(shè)FCC告知檢查員需要收集樣品的話，就會供給一個關(guān)于

收集和運送的方法及數(shù)量。FCC的聯(lián)系方法詳見第六局部。

在進展API廠房檢查之前，DFI會向FCC供給檢查的日期、檢查員的姓名，

公司的名稱、地址、號碼、號、FEI號、任何相關(guān)的產(chǎn)品和申請?zhí)?，以?/p>

聯(lián)系人的姓名。FCC會依據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獵取樣品。FCC也可能會和

檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關(guān)的信息。檢查的日期能賜予FCC提示，從而

可以進入FACTS獵取EIR的表。

FCC負責API樣品的收集和分析，并供給階段性的分析報告，以及幫助

CDER對該程序的有效性進展評估o

第五局部法律/行政策略

記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應(yīng)當劃分為OAI。分局會建議根據(jù)

RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或?qū)嵭衅渌苫蛐姓胧┖?，直接后果就會?/p>

致全部產(chǎn)品種類不行承受。相反，假設(shè)CDER沒有對發(fā)送警告信或?qū)嵭衅渌?/p>

規(guī)措施的建議實施批準的話，全部產(chǎn)品種類都是符合要求的。

涉及到本國API生產(chǎn)商的cGMP缺陷〔如，501(a)(2)(B)J警告信要求在發(fā)送

前通過CDER的審核。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關(guān)于明確警告信和無標題信的程

序。

關(guān)于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應(yīng)引用501⑷⑵(B)條例或美國

法典21USC351(a)⑵(B),而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不

能引用ICHQ7A上的內(nèi)容，但可以利用ICHQ7A作為指南，用來描述所覺察的

缺陷。全部針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應(yīng)當有證據(jù)證明，所覺察的偏

差是如何導致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風險。在對是否實行法律或行

政措施進展評估時，要考慮API的關(guān)鍵屬性、治療意義以及在制劑生產(chǎn)中的預期

用途。

系統(tǒng)中覺察的關(guān)鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。系統(tǒng)

缺陷會將全部藥品都引入風險，而且應(yīng)當盡快對其實施整改。下面列出的缺陷

會建議CDER實行監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結(jié)果：

1.致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量API的污染，或由于

覺察了污染途徑而存在污染的潛在風險?！矎S房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)〕

2.沒有足夠的證據(jù)外表API的各批次產(chǎn)品符合既定的標準，例如NDA、USP、客

戶標準和標簽承諾。詳見符合性方針指南(CPG)7132.05。(質(zhì)量系統(tǒng))

3.違反了藥品申請時所描述的內(nèi)容，包括DMF,內(nèi)容應(yīng)當準確，且必需持續(xù)

和所要求的相關(guān)信息保持全都，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜〔假設(shè)有的話〕

以及其他與API生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量標準或書面規(guī)程。〔質(zhì)量系統(tǒng)〕

4.沒有依據(jù)既定的標準進展API的放行。〔質(zhì)量標準〕

5.有意將多個批次的API混批，從而削減或隱蔽污染物，或為了取得一批符合

質(zhì)量標準的批次而進展混批，來掩蓋嚴峻的質(zhì)量缺陷?！采a(chǎn)系統(tǒng)〕

6.對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于API工藝最終工序的其他

溶劑，沒有對其化學和微生物指標是否符合要求供給證明，確保其不會對

API的質(zhì)量造成不良影響?！参锪舷到y(tǒng)〕

7.API的關(guān)鍵工序沒有進展充分的驗證，尤其是關(guān)于API最終分別和提純的部分;

或覺察API工藝沒有得到充分的把握。經(jīng)常消滅的批次缺陷或最終收率的波動

都是沒有進展足夠把握的最好證明。見CPG7132c.08關(guān)于上市批準前藥品

和藥物活性成分的工藝驗證要求。〔質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)〕

8.當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當工藝不穩(wěn)定經(jīng)常消滅批次

缺陷而對現(xiàn)有的API工藝實行回憶性工藝驗證。〔質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)〕

9.沒有對每一個API工藝建立雜質(zhì)圖譜。FDA期望生產(chǎn)商能在工藝驗證過程

中為每一個API都建立完整的雜質(zhì)圖譜。這就包括以下幾個方面的數(shù)據(jù)收

集〔1〕可能在API的合成、精制和存放過程中產(chǎn)生的已經(jīng)存在或潛在的有

機雜質(zhì)；〔2〕API工藝產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；〔3〕API生產(chǎn)過程中使用的有機和

無機溶劑。由于API生產(chǎn)工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在

生產(chǎn)肯定批次數(shù)量后進展的雜質(zhì)圖譜檢測過程中檢測到的雜質(zhì),。〔試驗室把

握系統(tǒng)〕

10.對于重加工批次，關(guān)于其是否符合全部的既定標準、質(zhì)量標準以及產(chǎn)品

特性沒有供給相關(guān)證明?！操|(zhì)量系統(tǒng)；試驗室把握系統(tǒng)〕

11.沒有使用肯定靈敏級別的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在PI中殘留的

有機或無機溶劑殘留進展檢測。

12.沒有一個正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、關(guān)心系統(tǒng)、設(shè)備、工序

和包材的變更所引起的API質(zhì)量影響進展評估?！踩肯到y(tǒng)〕

13.沒有保存批生產(chǎn)和質(zhì)量把握記錄?！操|(zhì)量系統(tǒng)〕

14.沒有完成API的穩(wěn)定性考察，和/或沒有對API進展強降解試驗，從而對存放

過程中可能產(chǎn)生的降解物進展鑒定和定量?！苍囼炇野盐障到y(tǒng)〕

15.所使用的試驗室檢測方法不夠充分或未經(jīng)過驗證；或使用沒有經(jīng)過充分

確認或不具備可追溯性的比照標準品。〔試驗室把握系統(tǒng)〕

16.包裝和貼簽過程極有可能會造成標簽的誤貼?！舶b和貼簽系統(tǒng)〕

第六局部參考文下、附件和工程聯(lián)系

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7.FDARegulatoryProceduresManual,[://

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〔FDA監(jiān)管程序手冊〕

8.ICHQ3AImpuritiesinNewDrugSubstancespX'Ord]Of[PDF](Issued2/10/2022,

Posted2/10/2022)

〔ICHQ3A〕

9.ICHQ3CImpurities:ResidualSolventsorAdobeAcrobatversion(Issued

12/24/1997,Posted12/30/1997);Q3CTablesandList[Word]or[PDF]

(Posted11/12/2022);Appendix4,Appendix5,andAppendix6(Appendices

wereissuedwiththeQ3Cdraftguidancedocuments)

[ICHQ3C]

聯(lián)系方式：

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)藥品審批和爭辯中心

Forquestionsrelatingtoproductquality,theapplicationofCGMPs,andvalidationof

activepharmaceuticalingredientprocessescontact:

DivisionofManufacturingandProductQuality,OfficeofCompliance

Telephone:(301)827-9005or(301)827-9012

Fax:(301)827-8909

CDERmaintainsalistofcontactstohelpanswerCGMPregulatory,technical,and

programquestions.Thissubjectcontactlistisat://

/cder/dmpq/subjcontacts.htm.

OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)法規(guī)辦

ForquestionsonprofilesamplingofAPIs:

FoodandDrugAdministration

ForensicChemistryCenter(HFR-MA500)

BulkDrugGroup

6751StegerDr.

Cincinnati,Ohio45237-3097

Telephone:(513)679-2700,extension185or181

Fax:(513)679-2761

OfficeofRegionalOperations(ORO)地區(qū)辦公室

DivisionofFieldInvestigations

ORO/DFI(HFC-130)

Telephone:(301)827-5653

Fax:(301)443-3757

DivisionofFieldScience

ORO/DFS(HFC-140)

Telephone:(301)827-1223

OfficeofEnforcement(OE)執(zhí)行辦

DivisionofComplianceInformation&QualityAssuranceStaff

OE/MPQAS(HFC-240)

Telephone:(240)632-6820

第七局部中心的取責

中心的職責在藥品生產(chǎn)檢查符合性程序指南7356.002以及批準前檢查/檢查

符合性程序指南7346.832中。

附錄A:涵蓋的系統(tǒng)及范圍

質(zhì)量系統(tǒng)

對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個階段。第一個階段是對質(zhì)量把握部門是否履

行了審核和批準與生產(chǎn)、質(zhì)量把握，和質(zhì)量保證相關(guān)規(guī)程的職責進展評估，以

確保這些程序適宜于預期的用途。這也包括相關(guān)的記錄保存系統(tǒng)。其次個階段

是對所收集到的數(shù)據(jù)進展評估，對質(zhì)量相關(guān)問題進展確認，假設(shè)涉及到其他

系統(tǒng)，也將其一同列入檢查范圍。

對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這

些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的狀況進展確認。檢查的范圍

并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所覺察的問題不

僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。

對該系統(tǒng)進展檢查時應(yīng)涉及到系統(tǒng)中的方方面面，其檢查的深度可以依據(jù)制

訂的檢查策略而定。

?有足夠的人員確保履行質(zhì)量部門的職責。

?依據(jù)ICHQ7A關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量回憶的2.5局部進展定期的質(zhì)量回憶；檢查審計

時應(yīng)當包含具有典型意義的API類別；而且要對與每個API質(zhì)量回憶相關(guān)的

一些批次和數(shù)據(jù)的記錄進展檢查，并對企業(yè)回憶活動的充分性進展確認；對

該企業(yè)對趨勢的鑒定狀況進展確認，并對不合理的變量進展了更正或降低程

度。

?投訴審核〔質(zhì)量和藥學方面〕：準時的記錄、評估和調(diào)查，必要時還應(yīng)包括

整改措施。確定是否有必要對投訴的形式和API的內(nèi)部拒收或重加工/再加

工進展檢查。

?與生產(chǎn)和檢驗相關(guān)的缺陷和缺陷調(diào)查：準時的記錄、評估，以及嚴峻偏差的

調(diào)查，包括相關(guān)API和物料，必要時還應(yīng)包括整改措施。

?變更把握〔包括“工藝改進”〕：記錄、評估和批準，還有再驗證的評估。

?退貨/回收：評估、打大調(diào)查以及最終的處理。

?不合格品：擴大調(diào)查；必要時還需要整改措施。

?原料放行系統(tǒng)。

?自上次檢查之后所生產(chǎn)的批次，對不合格品或由于工藝問題的轉(zhuǎn)化〔如，從

藥品轉(zhuǎn)化為非藥品〕的評估。

?批準的再加工和/或重加工，以及對物料質(zhì)量影響的評估。

?召回〔包括對任何不符合既定標準的API嘗試回收〕，明確問題的根源并確

定整改措施。

?穩(wěn)定性試驗失?。罕匾獣r擴大調(diào)查；處理。確定是否穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能為API的

復驗或有效期以及儲存條件供給支持。

?驗證：驗證/再驗證活動的狀態(tài)〔如，計算機、生產(chǎn)工藝、試驗室方法〕，比

方驗證方案和報告的審核和批準。

?質(zhì)量把握部門體系的人員培訓/資質(zhì)確認。

ICHQ7A中關(guān)于質(zhì)量系統(tǒng)的參考：

?其次局部：質(zhì)量治理

?第十三局部：變更把握

?第十四局部：物料的拒收和再利用

?第十五局部：客戶投訴和召回

?第十六局部：合同生產(chǎn)商〔包括試驗室〕

廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)

對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些

書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的狀況進展確認。檢查時所覺察

的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查

的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應(yīng)針對下面列出的全部

方面進展檢查，其檢查的深度可以依據(jù)制訂的檢查策略而定。

1.廠房設(shè)施

?清潔和維護。

?廠房布局圖；用于避開穿插污染〔包括非藥物性物料的生產(chǎn)〕的人流

和物料。

?高刺激性物料〔如、青霉素、P內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素〕的

專用區(qū)域或污染把握。

?公共設(shè)施包括蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風和空調(diào)系統(tǒng)〔HVAC〕應(yīng)

經(jīng)過確認和實施適當?shù)谋O(jiān)控〔注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進入

API的設(shè)施，如，用于冷卻/加熱塔的水〕。

?照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設(shè)施。

?對廠房實施轉(zhuǎn)變的把握系統(tǒng)。

?廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔和消毒液。

?人員培訓和資質(zhì)確認。

2.生產(chǎn)設(shè)備

?必要時，設(shè)備的安裝、運行和性能確認。

?設(shè)備的設(shè)計、尺寸以及適宜的方位。

?設(shè)備外表不得對所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反響性、釋放性或吸附性，以免影響

質(zhì)量。

?設(shè)備〔如，反響釜、容器〕以及固定安裝的生產(chǎn)線應(yīng)當有適當?shù)臉耸尽?/p>

?設(shè)備運行所需的物質(zhì)〔如，潤滑劑、加熱劑或冷卻劑〕，不得與起始物

料、中間體、API成品和容器接觸。

?對清潔規(guī)程和清潔驗證應(yīng)進展審核，確保將殘留物、微生物〔必要時還

包括內(nèi)毒素〕把握在標準水平以內(nèi)。

?校驗工作所承受的標準應(yīng)和法定的標準，最好是NIST、USP、或其他國

家政府公認的標準設(shè)定部門設(shè)定的標準保持全都。

?設(shè)備確實認、校驗和維護，包括計算機系統(tǒng)確實認/驗證和安全措施。

?任何偏差的文件記錄〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及〕。

?人員培訓和資質(zhì)確認

ICHQ7A中關(guān)于廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的參考：

?第四局部：建筑和廠房

?第五局部：生產(chǎn)設(shè)備

?第六局部：文件和記錄

物料系統(tǒng)

同于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些

書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的狀況進展確認。檢查的范圍并

不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所覺察的問題不僅

在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。除

質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應(yīng)針對下面列出的全部方

面進展檢查，其檢查的深度可以依據(jù)制訂的檢查策略而定。

?人員的培訓/資質(zhì)確認。

?起始物料、容器的鑒別。

?儲存條件。

?全部物料和API的存放，包括再加工物料、待驗直到檢驗后放行的物料。

?使用規(guī)定方式并依據(jù)標準收集和檢驗代表性樣品。

?評估關(guān)鍵物料供給商的系統(tǒng)。

?不符合可承受標準的任何起始物料、中間體或容器的拒收。

?起始物料、中間體或容器的復驗/復檢。

?不合格物料的待驗和準時處理。

?用于API生產(chǎn)的工藝用水的適應(yīng)性，包括水系統(tǒng)的設(shè)計、維護、驗證和運行。

?用于API生產(chǎn)的工藝用氣〔如，用于噴灑反響釜的氣體〕的適應(yīng)性，包括工

藝用氣系統(tǒng)的設(shè)計、維護、驗證和運行。

?容器和密封件應(yīng)當無釋放性、反響性或吸附性。

?實施變更的把握系統(tǒng)。

?計算機化或自動化程序確實認/驗證以及安全性。

?每批API成品的銷售記錄。

?任何偏差的文件記錄〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及〕。

ICHQ7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考：

?第七局部：物料治理

?第十局部：儲存和銷售

?第4.3局部：水

?第六局部：文件和記錄

生產(chǎn)系統(tǒng)

對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些

書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的狀況進展確認。檢查的范圍并

不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所覺察的問題不僅

在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。除

質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應(yīng)針對下面列出的