《病原體與亞病原體因子》課件

病原體與亞病原體因子微生物世界中的隱形殺手與其致病機(jī)制課程概述1病原體定義與分類微生物致病本質(zhì)2亞病原體因子概念簡(jiǎn)單感染性結(jié)構(gòu)3病原體與宿主互作感染與防御機(jī)制病原體的定義致病性微生物能夠引起疾病的微生物或生物體主要類型細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等多種形式特征具有侵襲性和繁殖能力病原體的分類生物學(xué)特性分類依據(jù)結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)傳播方式分類空氣、水、食物等途徑致病機(jī)制分類毒力因子和侵襲方式細(xì)菌單細(xì)胞結(jié)構(gòu)原核生物，體積微小獨(dú)立生存和繁殖基本結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁：保護(hù)和形態(tài)維持細(xì)胞膜：選擇性屏障核區(qū)：遺傳物質(zhì)存儲(chǔ)繁殖特點(diǎn)二分裂快速增殖適應(yīng)環(huán)境條件變化病毒核酸組成DNA或RNA作為遺傳物質(zhì)蛋白外殼保護(hù)核酸并介導(dǎo)感染寄生特性必須在活細(xì)胞內(nèi)復(fù)制真菌酵母菌單細(xì)胞真菌，橢圓形絲狀真菌多細(xì)胞結(jié)構(gòu)，形成菌絲網(wǎng)感染表現(xiàn)皮膚、粘膜和深部組織感染寄生蟲(chóng)原蟲(chóng)單細(xì)胞真核生物，如瘧原蟲(chóng)蠕蟲(chóng)多細(xì)胞生物，如絳蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)節(jié)肢動(dòng)物如蜱、螨等外部寄生蟲(chóng)疾病譜系從輕微癥狀到致命疾病病原體的傳播方式空氣傳播飛沫、氣溶膠傳播水源傳播污染水源引起感染食物傳播食物中毒與腸道感染接觸傳播直接接觸或間接傳播媒介生物傳播蚊蟲(chóng)等節(jié)肢動(dòng)物傳播病原體的致病機(jī)制侵襲性突破宿主屏障能力毒力因子毒素和致病酶產(chǎn)生免疫逃避躲避宿主免疫識(shí)別組織損傷直接損害或免疫病理亞病原體因子的概念比病毒更簡(jiǎn)單的感染性因子缺乏完整病毒結(jié)構(gòu)的感染性粒子包括類病毒、衛(wèi)星病毒和朊病毒亞病原體因子的類型類病毒僅含RNA的植物病原體衛(wèi)星病毒需輔助病毒復(fù)制的微小病毒朊病毒異常蛋白質(zhì)，無(wú)核酸結(jié)構(gòu)缺陷病毒不完整基因組的病毒顆粒類病毒單一環(huán)狀RNA無(wú)蛋白質(zhì)外殼保護(hù)植物特異性主要感染高等植物微小分子僅含246-401個(gè)核苷酸經(jīng)濟(jì)影響造成農(nóng)作物重大損失衛(wèi)星病毒輔助依賴性需要輔助病毒才能復(fù)制簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)基因組小，編碼有限蛋白臨床意義如丁型肝炎病毒需乙肝病毒輔助朊病毒正常朊蛋白異常朊蛋白病原體與宿主的相互作用1感染過(guò)程病原體入侵宿主的完整流程2宿主防御免疫系統(tǒng)抵抗病原體的機(jī)制3免疫逃逸病原體逃避宿主免疫的策略感染過(guò)程黏附病原體附著于宿主細(xì)胞侵入穿透細(xì)胞膜或內(nèi)吞作用復(fù)制利用宿主資源增殖釋放新病原體釋放感染新細(xì)胞宿主防御機(jī)制先天性免疫非特異性防御獲得性免疫特異性抗原識(shí)別物理屏障皮膚和粘膜阻擋化學(xué)防御酸性環(huán)境和抗菌物質(zhì)先天性免疫炎癥反應(yīng)紅、腫、熱、痛的經(jīng)典表現(xiàn)吞噬作用巨噬細(xì)胞吞噬并消化病原體補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)溶解病原體獲得性免疫免疫類型主要細(xì)胞效應(yīng)分子主要功能細(xì)胞免疫T細(xì)胞細(xì)胞因子清除感染細(xì)胞體液免疫B細(xì)胞抗體中和游離病原體免疫記憶記憶細(xì)胞長(zhǎng)壽抗體快速二次應(yīng)答病原體的免疫逃避策略抗原變異不斷改變表面蛋白結(jié)構(gòu)分子模擬模仿宿主分子避免識(shí)別免疫抑制干擾或抑制免疫響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)隱藏進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)躲避抗體細(xì)菌的特殊致病機(jī)制毒素產(chǎn)生外毒素：分泌到細(xì)胞外內(nèi)毒素：細(xì)胞壁成分例如：破傷風(fēng)毒素、肉毒毒素生物膜形成細(xì)菌聚集形成保護(hù)性結(jié)構(gòu)增強(qiáng)抗生素抵抗力慢性感染的重要機(jī)制細(xì)胞內(nèi)寄生進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視結(jié)核桿菌、沙門氏菌等病毒的特殊致病機(jī)制細(xì)胞轉(zhuǎn)化導(dǎo)致細(xì)胞癌變細(xì)胞裂解直接殺傷宿主細(xì)胞免疫病理免疫反應(yīng)引起的組織損傷真菌的特殊致病機(jī)制菌絲侵入穿透組織屏障直接侵入水解酶分泌分解宿主組織獲取營(yíng)養(yǎng)孢子形成產(chǎn)生大量孢子傳播感染霉菌毒素產(chǎn)生毒性代謝物損傷宿主寄生蟲(chóng)的特殊致病機(jī)制機(jī)械損傷物理組織破壞營(yíng)養(yǎng)剝奪爭(zhēng)奪宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)毒性代謝物產(chǎn)生有害物質(zhì)損傷組織炎癥刺激引起局部或全身炎癥病原體的遺傳變異突變核酸序列隨機(jī)改變1基因重組遺傳物質(zhì)交換重排基因轉(zhuǎn)移水平基因轉(zhuǎn)移獲得新功能選擇壓力適應(yīng)環(huán)境的進(jìn)化選擇抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)變抗原漂移表面蛋白小幅變化點(diǎn)突變積累效應(yīng)導(dǎo)致季節(jié)性流感毒株產(chǎn)生抗原轉(zhuǎn)變表面蛋白大幅重組不同毒株基因片段交換可能引發(fā)流感大流行病原體的耐藥性耐藥機(jī)制酶解、靶點(diǎn)改變、外排等多重耐藥對(duì)多種藥物同時(shí)產(chǎn)生抗性耐藥傳播耐藥基因通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移新發(fā)和再發(fā)傳染病新發(fā)疾病首次在人群中出現(xiàn)的傳染病再發(fā)疾病曾經(jīng)控制但再次流行的傳染病發(fā)生原因生態(tài)變化、人口流動(dòng)、耐藥性增加典型案例埃博拉、SARS、寨卡等人畜共患病在人和脊椎動(dòng)物之間自然傳播的疾病主要類型：狂犬病、禽流感、布魯氏菌病、萊姆病預(yù)防控制：疫苗接種、宿主控制、食品安全病原體的檢測(cè)方法培養(yǎng)法分離培養(yǎng)和鑒定免疫學(xué)方法抗原抗體特異性反應(yīng)分子生物學(xué)方法核酸檢測(cè)和分析3顯微鏡檢查直接觀察病原體形態(tài)培養(yǎng)法細(xì)菌培養(yǎng)固體或液體培養(yǎng)基分離病毒培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)、雞胚、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物真菌培養(yǎng)特殊培養(yǎng)基，較長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間免疫學(xué)方法抗原檢測(cè)酶聯(lián)免疫、膠體金等方法抗體檢測(cè)間接證明病原體感染免疫熒光熒光標(biāo)記抗體直觀檢測(cè)免疫沉淀抗原抗體復(fù)合物形成分子生物學(xué)方法PCR技術(shù)擴(kuò)增特定核酸片段實(shí)時(shí)PCR可定量檢測(cè)基因測(cè)序確定病原體全基因組序列支持精確分型和溯源基因芯片同時(shí)檢測(cè)多種病原體高通量篩查技術(shù)CRISPR檢測(cè)新型高靈敏度核酸檢測(cè)特異性識(shí)別目標(biāo)序列病原體的快速診斷技術(shù)即時(shí)檢測(cè)(POCT)床旁快速檢測(cè)，如快速抗原測(cè)試生物傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)特定生物標(biāo)志物微流控技術(shù)芯片上完成樣本處理和檢測(cè)便攜設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)與分析疫苗的類型和原理滅活疫苗減毒活疫苗亞單位疫苗mRNA疫苗其他類型抗生素的作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成青霉素、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類、四環(huán)素、氯霉素抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、磺胺類抗病毒藥物病毒吸附和侵入抑制劑阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞代表藥物：恩夫韋韋、馬拉韋羅病毒復(fù)制抑制劑干擾病毒核酸復(fù)制過(guò)程代表藥物：阿昔洛韋、利巴韋林宿主靶向藥物調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞功能抑制病毒代表藥物：干擾素、環(huán)絲氨酸亞病原體因子相關(guān)疾病朊病毒病神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病類病毒病主要危害植物衛(wèi)星病毒相關(guān)疾病如丁型肝炎朊病毒病疾病名稱宿主臨床特征潛伏期克雅氏病人進(jìn)行性癡呆，肌陣攣數(shù)月至數(shù)年瘋牛病牛共濟(jì)失調(diào)，神經(jīng)行為異常2-8年羊瘙癢癥羊瘙癢，毛發(fā)脫落，協(xié)調(diào)障礙1-5年類病毒病馬鈴薯紡錘塊莖：塊莖細(xì)長(zhǎng)變形柑桔類淡化病：葉片黃化，果實(shí)小椰子鐮刀葉?。喝~片變黃彎曲衛(wèi)星病毒相關(guān)疾病丁型肝炎需乙肝病毒輔助復(fù)制癥狀：肝炎加重，肝功能損害易發(fā)展為慢性肝病和肝硬化植物衛(wèi)星病毒病癥狀多樣，取決于輔助病毒可加重或減輕輔助病毒癥狀如三葉草黃色花葉病病原體的進(jìn)化分子進(jìn)化序列變異積累導(dǎo)致功能變化宿主適應(yīng)性進(jìn)化適應(yīng)新宿主環(huán)境的變異選擇跨種傳播從動(dòng)物傳播至人類的物種屏障突破生態(tài)位適應(yīng)對(duì)不同環(huán)境條件的適應(yīng)性進(jìn)化病原體基因組學(xué)全基因組測(cè)序解析完整病原體遺傳信息比較基因組學(xué)不同菌株間基因組差異分析功能基因組學(xué)鑒定基因功能與表達(dá)調(diào)控進(jìn)化基因組學(xué)追蹤病原體進(jìn)化歷史病原體與宿主互作組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析2蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白表達(dá)與相互作用研究轉(zhuǎn)錄組學(xué)基因表達(dá)譜與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析4代謝組學(xué)小分子代謝物變化研究病原體的生物信息學(xué)分析序列分析基因注釋、同源性比較結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模擬進(jìn)化分析系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)構(gòu)建和分子鐘研究網(wǎng)絡(luò)分析基因互作網(wǎng)絡(luò)和通路分析病原體與微生物組擬桿菌厚壁菌變形菌放線菌梭菌其他病原體與癌癥人乳頭瘤病毒宮頸癌主要致病因素乙型肝炎病毒肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要原因幽門螺桿菌胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素病原體與自身免疫性疾病分子模擬病原體與自身抗原結(jié)構(gòu)相似超抗原作用非特異性T細(xì)胞大量活化表觀遺傳調(diào)控改變宿主基因表達(dá)模式細(xì)胞因子風(fēng)暴過(guò)度免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷病原體與慢性疾病慢性感染持續(xù)存在的病原體例如：慢性肝炎、結(jié)核炎癥與代謝紊亂低度炎癥引起代謝異?？赡芘c肥胖、糖尿病相關(guān)持續(xù)存在機(jī)制潛伏感染狀態(tài)免疫特權(quán)部位隱藏生物膜保護(hù)病原體的生物武器化1歷史案例炭疽芽孢信件事件2高危病原體CDCA類生物威脅病原體3防控原則監(jiān)測(cè)、檢測(cè)與快速響應(yīng)系統(tǒng)病原體實(shí)驗(yàn)室生物安全BSL-4最高等級(jí)，處理致命無(wú)疫苗病原體BSL-3處理經(jīng)空氣傳播的病原體3BSL-2處理中等危害性病原體4BSL-1處理低危害性微生物新型病原體的發(fā)現(xiàn)和鑒定樣本采集多樣環(huán)境和臨床樣本收集2核酸提取獲取總DNA/RNA混合物3高通量測(cè)序無(wú)需培養(yǎng)直接測(cè)序生物信息學(xué)分析序列拼接和數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)病原體與全球衛(wèi)生跨境傳播：人口流動(dòng)加速疾病擴(kuò)散國(guó)際合作：全球監(jiān)測(cè)和響應(yīng)系統(tǒng)建設(shè)應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)：資源分配不均與衛(wèi)生能力差異病原體與氣候變化傳播媒介變化蚊蟲(chóng)等媒介分布范圍北移宿主范圍擴(kuò)大新生態(tài)環(huán)境中的宿主物種接觸季節(jié)性改變疾病流行季節(jié)延長(zhǎng)凍土釋放古老病原體可能重新出現(xiàn)病原體研究的倫理問(wèn)題獲得功能實(shí)驗(yàn)增強(qiáng)病原體功能的研究風(fēng)險(xiǎn)雙重用途研究科學(xué)知識(shí)可能被濫用生物安全實(shí)驗(yàn)室事故預(yù)防控制生物安保防止惡意獲取或使用病原體與精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化診斷基于宿主-病原互作的精確檢測(cè)靶向治療針對(duì)特定病原體的精準(zhǔn)藥物預(yù)后預(yù)測(cè)基于生物標(biāo)志物的疾病評(píng)估病原體研究的前沿技術(shù)1單細(xì)胞測(cè)序細(xì)胞水平的病原體異質(zhì)性2CRISPR基因編輯病原體功能研究與治