《帕金森病的臨床病理》課件

帕金森病的臨床病理目錄1帕金森病概述定義、歷史和流行病學(xué)2臨床特征主要運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀3病因與發(fā)病機(jī)制遺傳和環(huán)境因素病理學(xué)、診斷和治療1.帕金森病概述1定義神經(jīng)退行性疾病2歷史詹姆斯·帕金森首次描述3流行病學(xué)老年高發(fā)疾病4社會(huì)影響巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)帕金森病的定義病理基礎(chǔ)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性特征性表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)減少與控制障礙疾病本質(zhì)慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病歷史背景11817年詹姆斯·帕金森發(fā)表《震顫麻痹論文》21861年夏科確立臨床表現(xiàn)與癥狀進(jìn)展31912年特雷蒂亞科夫發(fā)現(xiàn)路易體流行病學(xué)數(shù)據(jù)1000患病率每10萬(wàn)60歲以上人群1-2%老年人群65歲以上人群患病比例2:1性別比男性患病率高于女性帕金森病的社會(huì)影響經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)全球每年4110億美元醫(yī)療資源占用大量醫(yī)療資源家庭影響照料負(fù)擔(dān)增加生活質(zhì)量顯著下降2.帕金森病的臨床特征1姿勢(shì)步態(tài)異常平衡障礙2肌強(qiáng)直肌肉僵硬不能放松3運(yùn)動(dòng)遲緩動(dòng)作執(zhí)行緩慢4靜止性震顫特征性"搓丸樣"顫抖主要臨床表現(xiàn)靜止性震顫休息時(shí)明顯運(yùn)動(dòng)遲緩動(dòng)作速度減慢肌強(qiáng)直肌肉張力增高姿勢(shì)步態(tài)異常平衡障礙靜止性震顫詳解"搓丸樣"動(dòng)作拇指與其他手指相對(duì)運(yùn)動(dòng)休息狀態(tài)加重注意力分散時(shí)明顯運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕隨意運(yùn)動(dòng)可暫時(shí)緩解精神緊張時(shí)加重情緒影響明顯運(yùn)動(dòng)遲緩的表現(xiàn)面具臉面部表情減少小字癥字跡逐漸變小動(dòng)作緩慢起始與執(zhí)行困難肌強(qiáng)直的特點(diǎn)鉛管樣強(qiáng)直持續(xù)性肌肉阻力類似彎曲鉛管的阻力全程均有阻力感齒輪樣強(qiáng)直間歇性肌肉阻力似齒輪咬合的阻力感常與震顫共同存在姿勢(shì)步態(tài)異常屈曲體姿頭、軀干前傾小步態(tài)步子短小，足尖拖地平衡障礙轉(zhuǎn)身困難，易跌倒起始困難與凍結(jié)突然無(wú)法移動(dòng)非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀睡眠障礙、自主神經(jīng)功能問(wèn)題、認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)減退、抑郁癥狀進(jìn)展模式病程(年)癥狀嚴(yán)重程度"N"字型進(jìn)展占65%~70%患者，初期癥狀明顯，中期穩(wěn)定，晚期加重3.帕金森病的病因?qū)W遺傳因素基因突變和多態(tài)性環(huán)境因素毒素和化學(xué)物質(zhì)年齡老化黑質(zhì)神經(jīng)元自然損失氧化應(yīng)激自由基損傷原發(fā)性帕金森病無(wú)明確病因占帕金森病患者85%多因素共同作用遺傳和環(huán)境相互影響病理特征路易體形成和神經(jīng)元變性遺傳因素基因突變類型臨床特點(diǎn)SNCA顯性早發(fā)性LRRK2顯性似特發(fā)性Parkin隱性青少年型PINK1隱性早發(fā)性DJ-1隱性早發(fā)性環(huán)境因素MPTP毒素選擇性破壞黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元農(nóng)藥接觸殺蟲(chóng)劑和除草劑重金屬暴露錳、鉛、汞等金屬有機(jī)溶劑工業(yè)溶劑長(zhǎng)期接觸年齡老化的影響年齡是最主要危險(xiǎn)因素，每10年患病率增加一倍氧化應(yīng)激與帕金森病自由基產(chǎn)生多巴胺代謝產(chǎn)生線粒體功能障礙能量生成受損抗氧化機(jī)制減弱自由基清除能力下降神經(jīng)元損傷黑質(zhì)神經(jīng)元死亡4.帕金森病的發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)神經(jīng)元變性多巴胺能神經(jīng)元丟失蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白聚集2線粒體功能障礙能量代謝異常3神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞激活4多巴胺能神經(jīng)元變性1初期變化神經(jīng)突起萎縮2中期變化胞體腫脹，功能減退3晚期變化神經(jīng)元凋亡4臨界點(diǎn)70%神經(jīng)元丟失時(shí)癥狀出現(xiàn)黑質(zhì)-紋狀體通路障礙正常情況黑質(zhì)多巴胺→紋狀體平衡直接和間接通路維持正常運(yùn)動(dòng)功能帕金森病多巴胺減少間接通路活性增強(qiáng)直接通路活性減弱運(yùn)動(dòng)減少和緩慢蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與聚集α-突觸核蛋白異常錯(cuò)誤折疊發(fā)生寡聚體形成毒性蛋白聚集纖維狀聚集物形成不溶性纖維路易體形成特征性包涵體出現(xiàn)線粒體功能障礙能量產(chǎn)生減少ATP合成降低氧化應(yīng)激增加自由基水平升高鈣穩(wěn)態(tài)失衡細(xì)胞內(nèi)鈣超載凋亡途徑激活神經(jīng)元死亡神經(jīng)炎癥反應(yīng)微膠質(zhì)細(xì)胞激活免疫細(xì)胞募集1促炎因子釋放TNF-α、IL-1β等2氧化應(yīng)激加劇NO、ROS產(chǎn)生3神經(jīng)元損傷繼發(fā)性神經(jīng)變性45.帕金森病的病理學(xué)改變黑質(zhì)變性神經(jīng)元丟失，黑色素減少路易體形成特征性胞內(nèi)包涵體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變多系統(tǒng)變性神經(jīng)遞質(zhì)失衡多巴胺減少大腦宏觀病理改變黑質(zhì)色素減退肉眼可見(jiàn)黑色素減少黑質(zhì)蒼白其他宏觀變化中腦體積輕度減小腦室輕度擴(kuò)大腦回萎縮不明顯黑質(zhì)病理改變60-80%神經(jīng)元丟失癥狀出現(xiàn)時(shí)已丟失比例50%黑色素減少黑質(zhì)色素含量減少8-10年臨床前期病理變化存在時(shí)間路易體病理路易體結(jié)構(gòu)嗜酸性細(xì)胞質(zhì)包涵體核周暈圈結(jié)構(gòu)α-突觸核蛋白陽(yáng)性分布特點(diǎn)黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)藍(lán)斑核迷走神經(jīng)背核邊緣系統(tǒng)Braak分期I-II期：下腦干III-IV期：中腦黑質(zhì)V-VI期：大腦皮層其他腦區(qū)病理改變廣泛神經(jīng)元變性，多系統(tǒng)受累，路易體分布遵循特定模式神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)改變多巴胺系統(tǒng)受損最嚴(yán)重，其他遞質(zhì)系統(tǒng)也不同程度受累6.帕金森病的診斷臨床癥狀評(píng)估運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀影像學(xué)檢查排除繼發(fā)性帕金森實(shí)驗(yàn)室檢查基因和生化指標(biāo)左旋多巴試驗(yàn)治療反應(yīng)評(píng)估臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)必備條件運(yùn)動(dòng)遲緩必須存在靜止性震顫或強(qiáng)直至少一項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)單側(cè)起病靜止性震顫進(jìn)行性發(fā)展左旋多巴良好反應(yīng)排除標(biāo)準(zhǔn)腦血管病史重復(fù)頭部外傷腦炎史神經(jīng)阻滯劑治療史影像學(xué)檢查MRI排除繼發(fā)性原因DAT-SPECT紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體減少F-DOPAPET多巴胺能神經(jīng)元功能實(shí)驗(yàn)室檢查檢查類型意義特點(diǎn)CSF分析生物標(biāo)志物α-突觸核蛋白水平基因檢測(cè)家族性PDSNCA,LRRK2等血清學(xué)檢查排除其他疾病免疫、代謝疾病嗅覺(jué)測(cè)試早期篩查早期嗅覺(jué)減退鑒別診斷特發(fā)性震顫姿勢(shì)性/動(dòng)作性震顫1血管性帕金森綜合征多發(fā)性梗死歷史2藥物性帕金森綜合征精神類藥物相關(guān)3進(jìn)行性核上性麻痹早期跌倒和眼球運(yùn)動(dòng)障礙4多系統(tǒng)萎縮自主神經(jīng)癥狀明顯5早期診斷的挑戰(zhàn)與策略1前驅(qū)癥狀識(shí)別嗅覺(jué)減退、RBD睡眠障礙2生物標(biāo)志物檢測(cè)血液和CSF標(biāo)志物先進(jìn)影像技術(shù)功能性MRI和分子影像基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高危人群篩查7.帕金森病的治療原則改善生活質(zhì)量全面康復(fù)和支持癥狀控制藥物和手術(shù)干預(yù)神經(jīng)保護(hù)延緩疾病進(jìn)展4個(gè)體化治療根據(jù)年齡和癥狀制定藥物治療概述左旋多巴金標(biāo)準(zhǔn)治療1多巴胺受體激動(dòng)劑直接刺激多巴胺受體MAO-B抑制劑減少多巴胺降解3抗膽堿能藥物主要改善震顫4COMT抑制劑延長(zhǎng)左旋多巴作用左旋多巴治療作用機(jī)制轉(zhuǎn)化為多巴胺補(bǔ)充缺乏劑量策略起始低劑量，逐漸調(diào)整復(fù)合制劑與脫羧酶抑制劑聯(lián)用并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，劑末現(xiàn)象多巴胺受體激動(dòng)劑藥物分類代表藥物特點(diǎn)麥角類溴隱亭長(zhǎng)效作用非麥角類普拉克索心臟安全性高非麥角類羅匹尼羅劑量調(diào)整靈活非麥角類吡貝地爾抗氧化作用MAO-B抑制劑作用機(jī)制抑制單胺氧化酶B減少多巴胺降解延長(zhǎng)多巴胺作用時(shí)間可能具有神經(jīng)保護(hù)作用臨床應(yīng)用司來(lái)吉蘭雷沙吉蘭可單獨(dú)或聯(lián)合使用早期治療選擇延緩左旋多巴使用時(shí)間其他藥物抗膽堿能藥物苯海索、曲美他嗪改善震顫效果良好認(rèn)知副作用限制使用COMT抑制劑恩他卡朋、托卡朋延長(zhǎng)左旋多巴半衰期減少劑末現(xiàn)象阿米替林改善抑郁和睡眠分泌物干燥副作用金剛烷胺輕度抗帕金森作用作用于谷氨酸系統(tǒng)手術(shù)治療腦深部電刺激術(shù)可調(diào)節(jié)性電刺激靶點(diǎn)選擇丘腦下核最常用適應(yīng)癥藥物治療效果不佳康復(fù)治療物理治療改善姿勢(shì)和步態(tài)運(yùn)動(dòng)療法太極、瑜伽、游泳言語(yǔ)治療改善構(gòu)音和吞咽職業(yè)治療日常生活活動(dòng)訓(xùn)練8.帕金森病的分期治療策略早期治療癥狀輕微，功能正常中期治療癥狀波動(dòng)，功能受限晚期治療復(fù)雜癥狀，生活依賴早期治療策略評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度輕到中度影響初始藥物選擇單胺氧化酶抑制劑或多巴胺激動(dòng)劑癥狀控制不佳時(shí)增加藥物或聯(lián)合治療聯(lián)合康復(fù)治療運(yùn)動(dòng)、物理和言語(yǔ)治療中期治療策略1癥狀波動(dòng)出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，開(kāi)關(guān)現(xiàn)象2左旋多巴劑量調(diào)整增加給藥頻次，減少單次劑量聯(lián)合用藥COMT抑制劑，MAO-B抑制劑4緩釋制劑使用穩(wěn)定血藥濃度，減少波動(dòng)晚期治療策略復(fù)雜藥物方案多種藥物聯(lián)合使用1考慮手術(shù)治療腦深部電刺激術(shù)2非運(yùn)動(dòng)癥狀管理認(rèn)知、精神、自主神經(jīng)癥狀3姑息治療提高生活質(zhì)量為主4全面支持心理和社會(huì)支持59.帕金森病的預(yù)后病程(年)生活自理能力評(píng)分帕金森病進(jìn)展緩慢，平均從發(fā)病到生活完全依賴約15-20年影響預(yù)后的因素年齡因素發(fā)病年齡越大，進(jìn)展越快初始癥狀震顫為主預(yù)后較好姿勢(shì)步態(tài)障礙預(yù)后差治療反應(yīng)左旋多巴反應(yīng)好預(yù)后佳合并癥認(rèn)知障礙預(yù)后差精神癥狀預(yù)后差并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)異動(dòng)癥姿勢(shì)異常步態(tài)凍結(jié)平衡障礙非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥認(rèn)知障礙抑郁焦慮精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠障礙生存質(zhì)量評(píng)估PDQ-39量表是最常用的評(píng)估工具，從八個(gè)維度評(píng)估患者生活質(zhì)量10.帕金森病的研究進(jìn)展1分子機(jī)制研究α-突觸核蛋白病理2基因治療RNA干擾技術(shù)3干細(xì)胞療法神經(jīng)元替代4生物標(biāo)志物早期診斷5新型藥物神經(jīng)保護(hù)劑新型治療方法研究基因治療神經(jīng)遞質(zhì)合成酶基因遞送干細(xì)胞治療誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化免疫治療α-突觸核蛋白抗體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)錯(cuò)誤折疊蛋白清除早期診斷標(biāo)志物研究CSF標(biāo)志物α-突觸核蛋白寡