鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)得藥物第11章至第17章中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥理學(xué)特點(diǎn)作用于CNS得藥物:中樞興奮藥與中樞抑制藥。中樞興奮得表現(xiàn):由弱至強(qiáng)為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂、驚厥等。中樞抑制得表現(xiàn):鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠、昏迷等。中樞藥物得作用方式:影響遞質(zhì)得合成、貯存、釋放與滅活,激動(dòng)或阻斷受體。故藥物作用得機(jī)制主要就是對(duì)遞質(zhì)與受體得影響。目前使用得CNS藥物,產(chǎn)生得效應(yīng),在治療疾病得同時(shí),也影響CNS得功能(即治療作用與不良反應(yīng)并存)。甚至產(chǎn)生依賴性而成為嚴(yán)重得社會(huì)問題。CNS藥物須慎重使用。第11章鎮(zhèn)靜催眠藥與

抗驚厥藥第1節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥:緩與激動(dòng),消除躁動(dòng),恢復(fù)安靜情緒催眠藥:引起近似生理性睡眠得藥物小劑量——鎮(zhèn)靜作用大劑量——催眠效果統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥睡眠得時(shí)相非快動(dòng)眼睡眠NREMS快動(dòng)眼睡眠REMS4期1期2期3期入睡潛伏期睡眠:1/3,就是機(jī)體復(fù)原、整合與鞏固記憶得重要環(huán)節(jié),就是健康所不可缺少得部分。WHO,27%得人睡眠有問題:入睡困難(>1h)易驚醒、早醒(<5h)缺乏睡眠滿足感神經(jīng)癥病因(尚無定論)精神應(yīng)激因素素質(zhì)因素遺傳因素(遺傳易感性)可能發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)得異常:NE、5-HT釋放增多;GABA功能不足治療心理治療運(yùn)動(dòng)、飲食等非藥物治療藥物治療:控制癥狀,鎮(zhèn)靜催眠藥一、苯二氮卓類:地西泮、氟西泮、氯硝西泮、三唑侖二、巴比妥類:苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉三、其她類:水合氯醛、甲丙氨酯、唑吡坦、

H1受體阻斷藥(苯海拉明,異丙嗪)長期使用可產(chǎn)生依賴性,突然停藥可產(chǎn)生戒斷綜合征——按精神藥品管理常用鎮(zhèn)靜催眠藥12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流一、苯二氮類(BDZs)1,4-苯并二氮艸艸卓卓R1R2R3R4R5R’2CCCNN長效類:地西泮(diazepam,安定)

氟西泮(flurazepam,氟安定)中效類:氯氮卓(利眠寧)艾司唑侖(estazolam)短效類:三唑侖(triazolam)

奧沙西泮(oxazepam)分類地西泮(diazepam,安定)【體內(nèi)過程】吸收:p、o吸收快而完全,i、v作用快而短暫分布:血漿蛋白結(jié)合率較高,脂溶性高代謝:主要在肝臟代謝,多數(shù)藥物得代謝產(chǎn)物仍有生物活性－－去甲基安定與去甲羥安定排泄:與葡萄糖醛酸結(jié)合滅活,經(jīng)腎臟排出經(jīng)膽汁排泄－－肝腸循環(huán)從母乳排出－－哺乳期婦女禁用1、抗焦慮作用:作用強(qiáng)大,低于鎮(zhèn)靜劑量即可顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)與失眠等癥狀。

選擇性作用于調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)得邊緣系統(tǒng)。

——治療焦慮癥得首選藥【藥理作用與臨床應(yīng)用】焦慮:生理反應(yīng)過度焦慮:精神集中困難,易怒、失眠、胃腸道紊亂、肌肉緊張、心悸、逼迫感、恐慌等。焦慮癥就是無明顯原因得恐懼、緊張發(fā)作,并伴有植物神經(jīng)功能障礙與運(yùn)動(dòng)性緊張。在臨床上可分為急性焦慮發(fā)作與廣泛性焦慮癥兩種類型。病例

林某,女,30歲,已婚,婚后多年不孕。因陰道出現(xiàn)不明原因流血,聽同事說有癌癥得可能,感到緊張、心慌、氣促。經(jīng)處理后出血停止,仍擔(dān)心有不治之癥,又怕不能生育會(huì)被丈夫拋棄,漸漸開始出現(xiàn)失眠、煩躁、易激怒,且癥狀不斷加重,坐臥不安、呼吸急促、胸悶、心悸、手腳麻木。3個(gè)月后,開始自覺會(huì)發(fā)瘋、變傻,有瀕死感,持續(xù)半小時(shí)至小時(shí)不等,間歇期擔(dān)心再發(fā)。又過了2個(gè)月,發(fā)作開始沒有間歇期,終日處于惶恐不安之中,想自殺,但同時(shí)又怕死。生活難以自理。2、鎮(zhèn)靜催眠作用鎮(zhèn)靜作用快,可產(chǎn)生暫時(shí)記憶缺失:

——麻醉前用藥;心臟電復(fù)律、內(nèi)窺鏡檢查催眠作用:對(duì)REMS抑制作用不明顯(小),類似生理性睡眠縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間,延長睡眠持續(xù)時(shí)間(主要延長NREMS第2期)。提高覺醒閾,減少夜間覺醒次數(shù)。明顯縮短第4期,減少夜驚、夜游癥

——治療各類失眠首選3、抗驚厥、抗癲癇

抗驚厥:輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥與藥物中毒性驚厥——安定、三唑侖尤為明顯抗癲癇:不能減少原發(fā)病灶得異常放電,但限制該放電向周圍得擴(kuò)散——安定靜脈注射就是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)得首選方法4、中樞性肌肉松弛

中樞肌松作用外周肌松作用部位中樞外周受體GABA超分子復(fù)合物N2作用抑制脊髓多突觸反射、抑制中間神經(jīng)元得傳遞抑制神經(jīng)肌肉接頭作用強(qiáng)度弱強(qiáng)臨床應(yīng)用肌痙攣,腰肌勞損外科手術(shù)安定(地西泮)安定類藥抗焦慮,鎮(zhèn)靜催眠兼肌松?？贵@抗癲顯良效,取代巴比較安全?！咀饔脵C(jī)制】作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),選擇性與苯二氮卓類受體(BZ受體)結(jié)合并激動(dòng)之。BZ受體在腦內(nèi)得分布:與GABAA亞型受體基本一致大腦皮層>邊緣系統(tǒng)、中腦>腦干、脊髓促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合,從而增強(qiáng)中樞GABA得抑制性作用(Clˉ通道開放頻率增加)GABAA受體在細(xì)胞膜上得模式圖GABABZClCl【不良反應(yīng)】毒性低,安全范圍大1、CNS反應(yīng)小劑量連續(xù)應(yīng)用:頭昏、嗜睡、乏力等(后遺效應(yīng))大劑量:共濟(jì)失調(diào),駕駛員等慎用2、呼吸及循環(huán)抑制iv過快、用藥過量易發(fā)生。急性中毒:昏迷及呼吸、循環(huán)衰竭。特異拮抗藥:氟馬西尼0、3mg,iv。氟馬西尼(安易醒):選擇性、中樞性苯二氮卓拮抗藥。急性中毒:i、v、0、3mg,如60s內(nèi)未蘇醒,可重復(fù)注射,直至總量達(dá)2mg。協(xié)同毒性:飲酒、合用中樞抑制藥(嗎啡、抗驚厥藥)3、耐受性與依賴性長期服用產(chǎn)生突然停藥可出現(xiàn)反跳、戒斷癥狀連續(xù)用藥不超過4周,逐漸停藥4、其她:致畸5、禁忌癥:禁止飲酒、喝咖啡、飲茶;妊娠期、產(chǎn)前與哺乳期婦女禁用乙醇顯著增強(qiáng)毒性及加速耐受性與依賴性得產(chǎn)生課堂討論患兒,男,3歲,咳嗽3天伴發(fā)熱39、8℃入院,半小時(shí)前突發(fā)抽搐,神志不清,遂來醫(yī)院就診。請(qǐng)問:1、該如何處理？2、立即靜脈注射安定10mg后,抽搐停止,但患兒出現(xiàn)呼吸減慢,脈搏細(xì)速,為什么？如何處理？二、巴比妥類【作用機(jī)制】與苯二氮卓類藥物不同,巴比妥類主要延長Cl-通道得開放時(shí)間(而不就是增加Cl-通道開放得頻率)。減弱谷氨酸引起得除極。呈明顯得劑量依賴關(guān)系

小劑量鎮(zhèn)靜使過度興奮恢復(fù)至正常

中劑量催眠誘導(dǎo)、加深、延長睡眠

較大劑量抗驚厥抗癲癇解除骨骼肌強(qiáng)烈抽搐

大劑量麻醉意識(shí)、感覺消失【藥理作用及臨床應(yīng)用】

中毒劑量昏迷、呼吸抑制與死亡(1)鎮(zhèn)靜、催眠:縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間,提高覺醒閾,減少夜間覺醒次數(shù),延長睡眠持續(xù)時(shí)間明顯縮短REMS,久用停藥REMS反跳性延長,導(dǎo)致多夢(mèng),易產(chǎn)生依賴性有后遺效應(yīng)(“宿醉”現(xiàn)象)大劑量明顯抑制呼吸中樞(劑量依賴性)

——已被苯二氮卓類取代(2)抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥鈉(3)靜脈麻醉及麻醉前給藥硫噴妥鈉【不良反應(yīng)】1、后遺作用:用藥次晨可出現(xiàn)頭昏、困倦、精神不振、定向障礙等“宿醉”現(xiàn)象。2、呼吸抑制:中等劑量抑制呼吸中樞大劑量可致呼吸衰竭。駕駛員與從事高空作業(yè)人員禁用。3、急性中毒大劑量(5-10倍催眠量)或iv過量、過速表現(xiàn):深昏迷、各種反射消失、呼吸顯著抑制、血壓下降,甚至休克。呼吸衰竭就是急性中毒得直接死因。急性中毒解救清除毒物:(1)洗胃:生理鹽水

或0、01％～0、02％高錳酸鉀溶液(2)導(dǎo)瀉:10～15g硫酸鈉(3)堿化血液及尿液:碳酸氫鈉或乳酸鈉(4)加速排液:靜脈輸液、利尿藥(5)血液透析維持呼吸與循環(huán)功能:保持呼吸道通暢,吸氧,必要時(shí)行人工呼吸,甚至氣管切開中樞興奮藥:尼可剎米等4、耐受性、依賴性耐受性:肝藥酶誘導(dǎo)作用→自身降解↑;神經(jīng)組織對(duì)藥物適應(yīng)依賴性:長期服用引起,突然停藥REMS↑→反跳性夢(mèng)魘↑→被迫連續(xù)用藥→依賴性。一旦停藥→煩躁、失眠、焦慮、驚厥5、變態(tài)反應(yīng):偶見粒細(xì)胞減少、剝脫性皮炎某患者,女,30y,已婚,以“停經(jīng)40天”就診診斷:孕5+W用藥史:長期服用某口服避孕藥避孕近一月余服用魯米那(苯巴比妥)提問:患者長期應(yīng)用該口服避孕藥避孕,具有良好得避孕效果,如今為什么會(huì)懷孕？課堂討論苯二氮卓類與巴比妥類得比較苯二氮卓類巴比妥類對(duì)

CNS作用得選擇性高低特異性受體

BZ受體無對(duì)Cl-通道增加開放頻率增加開放時(shí)間對(duì)REMS影響小大引起麻醉作用不能能肝藥酶誘導(dǎo)作用弱強(qiáng)依賴性弱強(qiáng)抑制呼吸、循環(huán)輕重中毒時(shí)搶救措施氟馬西尼堿化血液、尿液治療指數(shù)大小經(jīng)典藥物:水合氯醛新型藥物:唑吡坦佐匹克隆(高效、低毒、成癮性小。僅用于鎮(zhèn)靜催眠,無抗驚厥抗癲癇作用)褪黑素三、其她類水合氯醛(chloralhydrate)1、口服易吸收,起效快(15min),對(duì)胃有刺激性,須稀釋后(10%)口服,或采取直腸給藥2、治療失眠時(shí)不縮短REMS,無明顯后遺效應(yīng)。臨床用于頑固性失眠或?qū)ζ渌幬餆o效得失眠。3、較大劑量有抗驚厥作用:小兒高熱驚厥(10％水合氯醛灌腸)4、

缺點(diǎn)就是:安全范圍小。大劑量可引起昏迷、產(chǎn)生麻醉作用。甚至對(duì)心、肝、腎都有損害。久服也可引起耐受性、依賴性與成癮性。褪黑素(melatonin):就是松果體分泌得主要激素化學(xué)名:N-乙酰-5-甲氧色胺。調(diào)節(jié):生物節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌、應(yīng)激