人工合成的抗菌藥課件

第37章人工合成的抗菌藥人工合成的抗菌藥人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物quinolones磺胺類藥sulfonamides其他合成抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類人工合成的抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類（quinolones，QNS）化學(xué)及分類：第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、斯帕沙星、托氟沙星等人工合成的抗菌藥三代QNS特點(diǎn)：抗菌譜廣：G-菌（銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌、沙雷菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌），G+菌（金葡菌（產(chǎn)酶）、肺炎鏈球菌、化膿溶血性鏈球菌）、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、厭氧菌與其他抗菌藥物無交叉耐藥性良好的藥動(dòng)學(xué)特征：口服/靜脈，體內(nèi)分布廣，組織濃度高，t1/2相對較長臨床應(yīng)用廣，適用于敏感菌所致呼吸道、尿道感染、前列腺炎、淋病及G-桿菌所致骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染不良反應(yīng)少人工合成的抗菌藥四代QNS格帕沙星、克林沙星、莫西沙星抗G+菌作用增強(qiáng)，軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等非典型病原體作用增強(qiáng)增強(qiáng)了抗厭氧菌作用人工合成的抗菌藥抗菌作用廣譜殺菌劑：靜止期殺菌劑；對大多數(shù)G+、G-均具有良好的抗菌活性（包括銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、金葡菌）部分藥物對結(jié)核分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用人工合成的抗菌藥抗菌機(jī)制抑制DNA回旋酶（G-菌）的A亞基，抑制其切割和封口活性四代QNS對A亞單位、B亞單位及蛋白合成均有抑制作用阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（G+菌）的解旋活性人工合成的抗菌藥topoisomeraseIVDNAgynase人工合成的抗菌藥耐藥性：1．DNA回旋酶A亞單位變異2．細(xì)菌膜通透性下降，致使藥物入菌減少3．細(xì)菌體內(nèi)藥物泵出作用被激活：NorA基因高表達(dá)，主動(dòng)外排系統(tǒng)作用增強(qiáng)，菌體內(nèi)藥物濃度降低人工合成的抗菌藥體內(nèi)過程口服吸收良好，生物利用度高，食物（Fe2+、Ca2+、Mg2+）可延緩吸收血漿蛋白結(jié)合率低（<40%），分布廣，可進(jìn)入各種體液和器官，包括骨、關(guān)節(jié)、前列腺、肺組織等。能進(jìn)入巨噬細(xì)胞和其他有病原體存在的細(xì)胞內(nèi)。培氟沙星主要由肝臟代謝并通過膽汁拍泄氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星70%以上以原形經(jīng)腎臟排出人工合成的抗菌藥臨床應(yīng)用1.呼吸系統(tǒng)感染G-感染所致肺炎和支氣管炎支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團(tuán)菌?。ㄌ娲蟓h(huán)內(nèi)酯類）對青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染（首選左氧氟沙星與萬古霉素合用）人工合成的抗菌藥臨床應(yīng)用2.泌尿生殖道感染單純性淋球菌性尿道炎或?qū)m頸炎（首選：環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、b-內(nèi)酰胺）銅綠假單胞菌性尿道炎（首選：環(huán)丙沙星）敏感菌所致急慢性前列腺炎以及復(fù)雜性前列腺炎人工合成的抗菌藥臨床應(yīng)用3.腸道感染與傷寒首選志賀菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎（食物中毒）沙門菌引起的傷寒或副傷寒備選：空腸彎曲菌導(dǎo)致腹瀉、胃腸炎旅行性腹瀉人工合成的抗菌藥臨床應(yīng)用4.其他G-桿菌所致骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、菌血癥以及G-菌引起的皮膚、軟組織感染膽道感染、耳鼻喉感染、眼、婦科感染性疾病人工合成的抗菌藥不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：中樞反應(yīng)：頭痛、頭暈、失眠、精神癥狀；誘發(fā)癲癇（抑制GABA與受體結(jié)合）過敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少肝、腎損害：大劑量或長期應(yīng)用光敏反應(yīng)：瘙癢性紅斑、皮膚糜爛、脫落影響軟骨發(fā)育、跟腱炎橫紋肌溶解癥人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)諾氟沙星（氟哌酸）:對大多數(shù)G-桿菌的抗菌活性較強(qiáng)，對G+及厭氧菌不如氧氟沙星和環(huán)丙沙星。對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核分枝桿菌作用弱口服生物利用度僅35%~45%，血藥濃度低。腸道、腎臟和前列腺中的藥物濃度高主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和淋病外用皮膚和眼部的感染人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)環(huán)丙沙星吸收不完全，生物利用度低抗菌譜與諾氟沙星相似，為廣譜抗菌藥。體外抗菌活性最高，對抗G+、G-菌均有作用。對衣原體、支原體和嗜肺軍團(tuán)菌及彎曲菌屬亦有效。對G+菌（葡萄球菌、肺炎鏈球菌）作用弱主要用于治療各種感染，包括泌尿生殖道、腸道、呼吸道感染、耳鼻喉感染等。不良反應(yīng)：血管刺激反應(yīng)，跟腱炎及跟腱撕裂一些對氨基糖苷類、三代頭孢等耐藥的G-和G+菌對環(huán)丙沙星仍敏感人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)氧氟沙星口服吸收迅速而完全，生物利用度高。組織濃度高（膽汁、痰）。體內(nèi)活性為諾氟沙星的3~5倍。對G+（包括MRSA）、G-菌具有較強(qiáng)作用對肺炎支原體、結(jié)核桿菌、厭氧菌具有一定活性。用于泌尿道、腸道和呼吸道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、婦科感染以及前列腺炎、傷寒等人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)左氧氟沙星氧氟沙星的左旋體?？诜锢枚冉咏?00%?？咕钚允茄醴承堑?倍。對MRSA、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核分枝桿菌均有較強(qiáng)的殺滅作用。用于敏感細(xì)菌引起的呼吸道、泌尿道、外科及婦科感染。不良反應(yīng)發(fā)生率低于第3代喹諾酮類藥物中的其他藥物，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)氟羅沙星強(qiáng)大抗菌活性（體內(nèi)抗菌活性）口服吸收完全，絕對生物利用度為100%。血和尿中原形藥物濃度高而持久，t1/2>10h。主要用于治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、婦科、外科的感染性疾病或二次感染。人工合成的抗菌藥常用QNS特點(diǎn)莫西沙星（拜復(fù)樂）、加替沙星8-甲氧基喹諾酮類加強(qiáng)了對G+菌及厭氧菌的作用。對肺炎鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、支原體、衣原體作用較強(qiáng)。敏感細(xì)菌所致急慢性支氣管炎，上呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚及軟組織感染。人工合成的抗菌藥第二節(jié)磺胺類抗菌藥磺胺類藥基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺人工合成的抗菌藥磺胺類藥物分類用于全身性感染的腸道易吸收類：短效類(t1/2<10h)：磺胺異噁唑（SIZ）中效類(t1/2

約10～24h)：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ），長效類(t1/2>24h)：磺胺多辛（SDM）、磺胺間甲氧嘧啶（SMM）用于腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）、肽磺胺噻唑（PST）外用類：磺胺米?。⊿ML）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）、磺胺醋酰鈉（SA-Na）人工合成的抗菌藥抗菌譜：廣譜抑菌劑。對G+和G-菌均有良好抗菌活性，溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶爾森菌最敏感大腸埃希菌、變形桿菌屬、志賀菌屬、肺炎克雷伯菌和葡萄球菌等；沙眼衣原體、瘧原蟲、放線菌等有效對病毒、立克次體、支原體和螺旋體無效SML和SD-Ag對銅綠假單胞菌有效。SMZ對傷寒桿菌有一定抑制作用人工合成的抗菌藥作用機(jī)制：與PABA競爭二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成。人工合成的抗菌藥耐藥性尤藥量不足，用法不規(guī)則或療程過長時(shí)。各磺胺類之間有交叉耐藥。改變代謝途徑：產(chǎn)生較多的PABA產(chǎn)生新的耐藥性二氫蝶酸合成酶直接利用外源性葉酸人工合成的抗菌藥體內(nèi)過程磺胺類藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同，25%-95%，與蛋白結(jié)合率低的可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，如SD（磺胺嘧啶），可用于腦脊髓膜炎。肝臟代謝，主要方式是游離氨基被乙酰化，乙?；蟮幕前窡o抗菌活性。乙?；锬蛑腥芙舛容^低。易吸收類磺胺主要由腎臟排泄，以原型排泄的藥物適用于泌尿系感染。人工合成的抗菌藥不良反應(yīng)1．泌尿系統(tǒng)損害：磺胺及其乙?；锬蛑袧舛雀?、溶解度低。易析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿、血尿、疼痛、尿閉等癥狀。SD、SMZ多見溶解度與尿液pH有關(guān)，pH越低，溶解度越小預(yù)防：適當(dāng)增加飲水量和堿化尿液2．過敏反應(yīng)：常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫和剝脫性皮炎。人工合成的抗菌藥不良反應(yīng)3.造血系統(tǒng)反應(yīng)：粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和血小板減少；急性溶血性貧血（G6PD缺乏患者）4．其他反應(yīng)：惡心、嘔吐、黃疸、肝功能減退、頭痛、頭暈、乏力等。膽紅素腦病，臨產(chǎn)孕婦或新生兒禁用人工合成的抗菌藥應(yīng)用和選藥1．全身性感染選用口服易吸收磺胺類流行性腦脊髓膜炎：磺胺嘧啶泌尿系統(tǒng)感染急慢性膀胱炎、慢性尿路感染、無癥狀性菌尿癥；急慢性前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染（SMZ與TMP合用）人工合成的抗菌藥臨床應(yīng)用2．腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備潰瘍性結(jié)腸炎：柳氮磺胺吡啶（SASP）3．局部感染：磺胺嘧啶銀或磺胺米隆：燒傷和創(chuàng)傷感染磺胺醋酰鈉：眼部感染人工合成的抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）血漿蛋白結(jié)合率低（45%），易透過血腦屏障首選用于流行性腦脊髓膜炎；諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病敏感菌引起的泌尿道及上呼吸道感染人工合成的抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）血漿蛋白結(jié)合率65%，預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；敏感菌誘發(fā)的泌尿道感染與TMP合用，產(chǎn)生協(xié)同作用人工合成的抗菌藥常用的磺胺類藥物柳氮磺胺吡啶（SASP）口服吸收少，在腸道內(nèi)分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽磺胺吡啶：微弱抗菌活性；載體作用：組織5-氨基水楊酸在胃和十二指腸被吸收5-氨基水楊酸：抗炎、免疫抑制作用應(yīng)用：潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎人工合成的抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺米?。⊿ML，甲磺滅膿）抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌有效，抗菌活性不受PABA影響易滲入創(chuàng)面和焦痂應(yīng)用：燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染局部疼痛、燒灼感，酸中毒磺胺嘧啶銀鹽（SD-Ag，燒傷寧）抗菌作用+收斂作用應(yīng)用：預(yù)防和治療Ⅱ度、Ⅲ度燒傷、燙傷創(chuàng)面的感染人工合成的抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺醋酰（SA）中性，幾無刺激性，穿透力強(qiáng)應(yīng)用：眼科的感染性疾患，如：沙眼、角膜炎、結(jié)膜炎人工合成的抗菌藥第三節(jié)其他合成抗菌藥

甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）作用機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸磺胺增效劑：與磺胺類藥物合用可產(chǎn)生協(xié)同作用抗菌譜與SMZ相似，抗菌作用比SMZ強(qiáng)20~100倍。對大多數(shù)G-及G+菌敏感，但用易產(chǎn)生耐藥性。對腦膜炎球菌作用弱，對銅綠假單胞菌無效。人工合成的抗菌藥甲氧芐啶不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、皮疹葉酸缺乏癥：巨幼紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少人工合成的抗菌藥復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP，復(fù)方新諾明）磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（5:1）t1/2：SMZ（11h）、TMP（10h），血藥濃度時(shí)程相一致抗菌機(jī)制：SMZ抑制二氫蝶酸合酶，TMP抑制二氫葉酸還原酶，葉酸代謝過程雙重阻斷增強(qiáng)抗菌作用：抗菌譜變廣，可成為殺菌藥減少耐藥性人工合成的抗菌藥復(fù)方磺胺甲噁唑臨床應(yīng)用敏感菌所致尿道感染肺炎鏈球菌或流感桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎肺炎鏈球菌或流感桿菌所致成人慢性支氣管炎急性發(fā)作志賀菌所致腸道感染卡氏肺孢子蟲感染產(chǎn)腸毒素大腸桿菌所致的旅游者腹瀉傷寒霍亂人工合成的抗菌藥硝基呋喃類抗菌譜廣、細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性、口服后血藥濃度低，不適用于全身感染呋喃妥因?qū)Χ鄶?shù)大腸埃希菌、腸球菌敏感；但尿中濃度較高，可用于敏感菌所致的泌尿道感染。呋喃唑酮（furazolidone,痢特靈）口服吸收少