FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及對(duì)臨床意義的研究分析

1/1FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及對(duì)臨床意義的研究分析FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及對(duì)臨床意義的研究分析膀胱癌是泌尿外科領(lǐng)域內(nèi)屢見(jiàn)的疾病，它的典型癥狀為間斷性可見(jiàn)血尿，一般不伴有疼痛，但是部分患者往往只發(fā)生一次，容易忽略從而延誤治療，對(duì)于出現(xiàn)反復(fù)肉眼血尿就診者，在經(jīng)過(guò)手術(shù)、病理確診后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者疾病進(jìn)展的情況，例如由最初的非肌層浸潤(rùn)性發(fā)展成為肌層浸潤(rùn)性，由單發(fā)發(fā)展為多發(fā)，其中部分原因是缺乏一種敏感性、特異性高的隨訪方式，所以膀胱癌是一種直接威脅患者生存的嚴(yán)重疾病，又因?yàn)槠湟讖?fù)發(fā)、易進(jìn)展的特性依然是目前臨床研究的重點(diǎn)。

一.流行病學(xué)全球年均有330000例膀胱癌新發(fā)病例，占男性初發(fā)癌癥的7%,女性初發(fā)癌癥的2%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在2006年，該病在美國(guó)男性癌癥中的發(fā)生人口數(shù)目排在第四，僅僅位于前列腺、肺部和直腸惡性腫瘤之后，占男性患癌者的5%-10%，女性雖然較前者少見(jiàn)，（在女性排名第九位）。

世界目前每年新發(fā)膀胱腫瘤患者數(shù)量為261000，其中1/5發(fā)生于女性（5800），在美國(guó)，每年有預(yù)計(jì)70000新發(fā)病例及14000死亡病例，高發(fā)地區(qū)仍是長(zhǎng)期暴露于香煙的歐洲及北美。

在我國(guó)，膀胱腫瘤新發(fā)人數(shù)表現(xiàn)為較前愈加趨升的態(tài)勢(shì)。

2008年我國(guó)登記在冊(cè)的膀胱癌現(xiàn)有患者比例為7.49/10萬(wàn),占惡性腫瘤構(gòu)成的2.50%,74歲以下中國(guó)膀胱癌積累病發(fā)率為0.52%，男女間差異性統(tǒng)計(jì),6年前中國(guó)男性膀胱癌的發(fā)病率為1.41/10萬(wàn),該數(shù)字是女性的3番，1998-2008十年間我國(guó)登記在冊(cè)的膀胱癌患者數(shù)量表現(xiàn)為年年趨升的態(tài)勢(shì),10年間的年均增長(zhǎng)率為4.60%中國(guó)男性膀胱癌發(fā)病率在10年間的年均增長(zhǎng)率為4.76%,相比女性則為3.98%，膀胱腫瘤的發(fā)生與年齡表現(xiàn)為正相關(guān)，即年齡越大越易發(fā)生，自6年前起老年國(guó)人（60歲）罹患膀胱癌的年增長(zhǎng)率首次超過(guò)腎癌,居中國(guó)泌尿系惡性腫瘤發(fā)病第l位;當(dāng)年齡達(dá)到85歲后膀胱癌發(fā)病率達(dá)到700/100萬(wàn)的峰值[1]。

二.膀胱癌的危險(xiǎn)因素膀胱癌的產(chǎn)生呈現(xiàn)復(fù)雜的、綜合作用的、分階段的病情進(jìn)程，它既包括固有的遺傳原因，同時(shí)還需具備后天的飲食環(huán)境作用。

最重要的兩個(gè)密切相關(guān)原因是吸煙和職業(yè)因素，染料、有機(jī)苯等接觸史可能與之有關(guān)。

其中煙草是如今最確切的膀胱癌發(fā)病原因，約有半數(shù)的膀胱癌是發(fā)生于有長(zhǎng)期吸煙史的患者身上，吸煙能夠讓其發(fā)生比例高出2-4倍[2]。

另外的一個(gè)重要原因?yàn)槁殬I(yè)性質(zhì)的多年有機(jī)物接觸史，大概有1/5的膀胱癌與之有關(guān)[3],包括棉紡、油漆、皮革及鋁和鋼生產(chǎn)，以及柴油廢氣累積也可致病[4]。

其他致病因素還包括長(zhǎng)期隱匿性感染、長(zhǎng)期口服止痛藥物（如非那西?。?0年以上、藥物治療史（環(huán)磷酰胺）、放射線接觸史、飲用水重金屬含量高及染發(fā)等。

遺傳與膀胱癌發(fā)生率的關(guān)系尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)遺傳聚集性膀胱癌的發(fā)生概率會(huì)顯著高于散發(fā)人群[5]。

研究還發(fā)現(xiàn)膀胱癌在嗜酒者[6]、高脂肪膽固醇攝入者[7]中高發(fā)。

三.膀胱癌的組織病理學(xué)在組織病理學(xué)分型中超過(guò)90%的膀胱癌為尿路上皮癌,其中大約50%~70%為低分級(jí)、未侵及肌層的尿路上皮癌[8]。

另有鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、間葉組織來(lái)源的腫瘤等，膀胱鱗癌和腺癌發(fā)生率僅次于尿路上皮癌，但絕對(duì)數(shù)均屬少見(jiàn)類型[9]。

根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)反式進(jìn)行分類可分為乳頭狀瘤或乳頭狀癌、原位癌、內(nèi)翻性乳頭狀瘤和浸潤(rùn)性癌乳頭狀瘤被認(rèn)為是一種良性腫瘤，但仍有復(fù)發(fā)傾向；乳頭狀癌是臨床最多的膀胱癌組織學(xué)類型，病理特點(diǎn)為數(shù)個(gè)大小不等的乳頭相互匯合，乳頭冠粗糙，可見(jiàn)出血、壞死、顆粒物沉積，蒂為寬底，上端較短粗；原位癌是一種高級(jí)別的非肌層浸潤(rùn)性的膀胱癌，但其細(xì)胞間粘附性喪失，易于脫落至膀胱腔內(nèi)，并且有些原位癌可發(fā)展成為浸潤(rùn)癌；浸潤(rùn)癌是膀胱尿路上皮癌中惡性程度最高的一種，常表現(xiàn)為表面不平、潰瘍、結(jié)節(jié)狀的實(shí)體腫物。

根據(jù)WHO2004分級(jí)法將膀胱非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤、低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌和高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌。

根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟2002年第6版TNM分期法將膀胱癌分為（見(jiàn)下表）原發(fā)腫瘤（T）Tx原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)T4a腫瘤侵犯前列腺、子宮、陰道T4b腫瘤侵犯盆腔、腹壁Ta非浸潤(rùn)性乳頭狀癌Tis原位癌T1腫瘤侵犯上皮下結(jié)締組織T2腫瘤侵犯肌層PT2a腫瘤侵犯淺肌層（內(nèi)1/2）pT2b腫瘤侵犯深肌層（外1/2）T3腫瘤侵犯膀胱周圍組織pT3a顯微鏡下pT3b肉眼T4腫瘤侵犯前列腺、子宮、陰道、盆腔、腹壁區(qū)域淋巴結(jié)（N）Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑2cmN2單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑2cm，但《5cm或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無(wú)一最大直徑5cmN3單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑5cm遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移四.膀胱癌的治療根據(jù)組織病理學(xué)類型分為非肌層浸潤(rùn)性（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC），兩種膀胱癌根據(jù)各自復(fù)發(fā)或進(jìn)展傾向性、發(fā)生區(qū)域、腫瘤體積、術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間等因素有其各自的治療方法，其中NMIBC又根據(jù)上述因素進(jìn)一步分為低危、中危、高危組，低危組目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案是：

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+術(shù)后即刻化學(xué)藥物膀胱灌注，中危及高危組的治療方案是：

內(nèi)鏡手術(shù)+即刻化學(xué)藥物灌洗，對(duì)于高危組的病例來(lái)說(shuō)，也可以選擇術(shù)后卡介苗免疫治療[10]、二次電切術(shù)或直接行膀胱癌根治性切除術(shù)[11]。

對(duì)于T2期以上患者行全膀胱+PLND是公認(rèn)有效的方案，綜上所述治療方案的最終目的均是利于術(shù)后遠(yuǎn)期無(wú)瘤生存率、防止再發(fā)進(jìn)展和損害遠(yuǎn)處器官。

五.膀胱癌的診斷膀胱癌患者除了傳統(tǒng)的臨床表現(xiàn)（間歇性無(wú)痛性肉眼血尿）+影像學(xué)診斷+膀胱鏡組織學(xué)檢查或液基細(xì)胞學(xué)檢查外，新型檢查反式基因?qū)W診斷已開(kāi)始應(yīng)用于臨床，所有惡性細(xì)胞的出現(xiàn)均起于DNA的突變，原癌基因編碼無(wú)異常細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的生長(zhǎng)因子和受體蛋白，其突變后變?yōu)榘┗?，?xì)胞無(wú)序失控增殖，導(dǎo)致癌腫的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的癌基因包括HER-2、Bcl-2、FGFR3、C-myc、Ki-67、c-erbB2等[12]。

另外，P53、Rb、SYK、CAGE-1等抑癌基因的失活也是引起膀胱癌的發(fā)病發(fā)展機(jī)制[13-14]。

六.基因突變與膀胱癌p53基因是當(dāng)前腫瘤探索領(lǐng)域內(nèi)被提及最多的，它最早被發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生有關(guān)。

p53共約20kb，它位于體細(xì)胞染色體17p13.1，正常情況下為野生型，腫瘤發(fā)生時(shí)表現(xiàn)為突變型,其產(chǎn)物也相應(yīng)成對(duì)。

野生型p53基因可使脫氧核糖核苷酸異常復(fù)制的細(xì)胞停止于G1期，如果該異常的脫氧核糖核苷酸被恢復(fù)，則可繼續(xù)參與S期；如果損傷嚴(yán)重卻無(wú)法被修復(fù)，則出現(xiàn)程序性死亡。

變異型p53能夠促進(jìn)產(chǎn)生促生長(zhǎng)蛋白，使細(xì)胞不可遏制地增倍并喪失分化成熟之條件。

Rb基因首先被發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母神經(jīng)瘤患者中，Knudson的二次突變理論[15]指出，二次突變影響了2個(gè)與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的等位基因,KesavanE等[16]研究發(fā)現(xiàn)Rb過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致更多的低分級(jí)膀胱腫瘤組織發(fā)生。

Bcl-2與膀胱腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系，特別與膀胱癌臨床分級(jí)有相關(guān)聯(lián)性，有文獻(xiàn)報(bào)告Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)膀胱癌Bcl-2被證實(shí)存在的機(jī)率為18.8%、52%、60%[17]。

HER2是一種近來(lái)被發(fā)現(xiàn)的突變與癌癥發(fā)生相關(guān)的基因,它存在于17q21上,可翻譯產(chǎn)生長(zhǎng)185kDa的跨膜糖蛋白,這種蛋白的出現(xiàn)能夠使胞內(nèi)下游傳導(dǎo)啟動(dòng)激酶失活,該基因擴(kuò)增與多種腫瘤的分化程度和分級(jí)密切相關(guān),其突變后在細(xì)胞膜上以凝集形式存在,基因的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的形成有關(guān)[18]，膀胱腫瘤中，HER2高表達(dá)者往往是分期和分級(jí)均較高，預(yù)期壽命短已為眾多學(xué)者所證實(shí)。

分級(jí)越高的膀胱移行上皮癌預(yù)期生存率越低，董勝國(guó)等報(bào)道5年生存率，G1為91.4％、G2為82.7％、G3為62.6％[19]。

Kolla等報(bào)道HER2在32%的II級(jí)和71%的III級(jí)尿路上皮癌中高表達(dá)[20].。

Hansel等歸納了其它學(xué)者的研究結(jié)果，HER2高表達(dá)率為23～80%[21]。

有研究顯示Ki-67抗原在膀胱乳頭狀瘤中極少或微弱表達(dá)，隨著組織學(xué)級(jí)別的增高，腫瘤的分布從散在到集中大片的核表達(dá)，級(jí)別越高，表達(dá)就越強(qiáng)，預(yù)示著腫瘤的生長(zhǎng)越活躍，預(yù)后就越差[22]。

Ki-67和HER2同時(shí)異常表達(dá)可以用于預(yù)測(cè)膀胱癌的預(yù)后，兩者的共同性均為在高級(jí)別膀胱腫瘤中呈現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

另有研究發(fā)現(xiàn)膀胱尿路上皮癌中C-myc的表達(dá)明顯高于正常膀胱粘膜組織，提示C-myc蛋白過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞無(wú)序增殖直至產(chǎn)生惡變，并且C-myc在高級(jí)別及T2期以上膀胱腫瘤中檢出率高于低級(jí)別或局限性未突破基底膜的膀胱腫瘤[23]。

七.FGFR3與膀胱癌FGFR3最初是在亨廷頓病人的4號(hào)染色體上分離得到的，他定位于人類染色體4p16.3，長(zhǎng)約16.5kb，有19個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[24],FGFR3的主要結(jié)構(gòu)是：

他的長(zhǎng)度大概16.5kb，翻譯的起點(diǎn)和終點(diǎn)位于外顯子2和19,5N端缺乏TATA盒和CACA盒[25]，他可以可以框譯2520個(gè)核苷酸從而編碼840個(gè)氨基酸組成受體蛋白，F(xiàn)GFR3是高度保守的FGFRs家族成員之一，是一組跨膜酪氨酸激酶轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白，可與配體結(jié)合，胞內(nèi)為ATP結(jié)合位點(diǎn)、催化下游反應(yīng)位點(diǎn)，疏水氨基酸組成跨膜結(jié)果，細(xì)胞外由三個(gè)Ig樣重復(fù)序列構(gòu)成。

FGFR3與其配體FGFs結(jié)合后引起前者二聚體化，使胞內(nèi)的酪氨酸激酶部分發(fā)生自身磷酸化，激活酪氨酸激酶，引發(fā)鈣離子內(nèi)流，激活PLC，通過(guò)MAPK和PI3-K/AKT通路引起細(xì)胞數(shù)目增加。

FGFR3參與胚胎及胎兒骨骼的生長(zhǎng)，研究發(fā)現(xiàn)FGFR3可以使軟骨細(xì)胞增生能力增強(qiáng)[26]，在疾病發(fā)生上，其與軟骨發(fā)育不良（achondroplasia，Ach）、季肋發(fā)育不良(hypochondroplasia，HCH)和致命性骨發(fā)育不良(thanatophoricdysplasia，TD)等相關(guān)[27]。

基因突變可引起某些惡性腫瘤的發(fā)生，研究者發(fā)現(xiàn)FGFR3基因突變的方式為點(diǎn)突變是近幾年被日益重視的腫瘤標(biāo)記物，與乳腺癌、皮膚癌、牙源性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等惡性腫瘤有關(guān)，被認(rèn)作新發(fā)現(xiàn)的原癌基因。

區(qū)別在于突變位置及突變導(dǎo)致的構(gòu)象改變位置的不同，如膀胱癌和宮頸癌最常見(jiàn)突變堿基為S249C，而R248C是良性皮膚治療最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)；如多發(fā)性骨髓瘤構(gòu)象改變發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)域【28】，而膀胱癌和宮頸癌則發(fā)生于胞外區(qū)域。

最近十年的研究已經(jīng)表明：

FGFRs與其配體FGFs結(jié)合后啟動(dòng)一系列如RAS/MAPK、PLC1、PI3K和STATs等通路，從而引發(fā)腫瘤，有資料表明FGFR3由野生型轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃褪钦＜?xì)胞失控增殖及失去分化成熟能力過(guò)程中起初出現(xiàn)的變象，其參與調(diào)節(jié)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[29]，F(xiàn)GFR3被激活（點(diǎn)突變或過(guò)度轉(zhuǎn)錄）在低度惡性、低級(jí)別的膀胱腫瘤中很常見(jiàn)，并與低進(jìn)展率和有利的預(yù)后有關(guān)，體內(nèi)外試驗(yàn)表明FGFR家族在FGFR依賴性膀胱腫瘤中具有細(xì)胞毒性及細(xì)胞抑制效應(yīng)，以FGFR為靶點(diǎn)的治療研究正在開(kāi)展。

既往認(rèn)為內(nèi)翻性乳頭狀瘤為膀胱的良性病變，但通過(guò)對(duì)病理診斷為該種腫瘤的患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其有很高的FGFR3表達(dá)率，同低級(jí)別尿路上皮癌無(wú)明顯差異，因此將其看作癌前病變更為準(zhǔn)確，術(shù)后應(yīng)配合相應(yīng)化學(xué)治療。

Sibley經(jīng)過(guò)試驗(yàn)得出，F(xiàn)GFR3在膀胱癌中出現(xiàn)變異的機(jī)率很高，變異率達(dá)30-40%，表明該基因?qū)Π螂啄[瘤的出現(xiàn)起重要作用[30]，通過(guò)點(diǎn)突變而被激活的FGFR3基因再通過(guò)Ras蛋白激酶及促分裂原蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)進(jìn)行信號(hào)介導(dǎo)，在某些情況下FGFR3也可不依賴上述通路來(lái)誘發(fā)細(xì)胞增殖。

TomlinsonDC等[31]發(fā)現(xiàn)FGFR3突變?cè)诘头制诤偷头旨?jí)的膀胱癌中有顯著增加的現(xiàn)象（pTa：

66.2%，pT1：

37.9%；pT2+pT3+pT4：

14.9%；G1：

61.5%,，G2：

66.7%，G3：

21.2%）；大部分突變型低分期分級(jí)腫瘤存在FGFR3高表達(dá)（G1或G2：

74%）；42%野生型腫瘤存在FGFR3高表達(dá)，其中66%為高分級(jí)、68%為pT1或pT2。

CappellenD等[32]在26例患者中檢測(cè)到了9例FGFR3突變患者，其中3例發(fā)生于浸潤(rùn)癌，但未給出與病理分級(jí)的關(guān)系。

KimuraT等[33]采用多聚酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性限制性片段跨度多樣性研究和脫氧核糖核苷酸排列順序的方式，對(duì)TD突變?cè)诎螂装┲械那闆r進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)81例患者中25例發(fā)生突變。

FGFR3變異和確診者的年齡、體質(zhì)無(wú)關(guān)，但其在低分級(jí)和表淺腫瘤中發(fā)生率(G1-2和pTa+pT1分別為51.4%、42.9%)明顯高于高分級(jí)癌和浸潤(rùn)癌(G3和浸潤(rùn)癌分別為15.2%和12.5%)。

BakkarAA[34]等報(bào)告與此相似，在pTaG1膀胱癌中FGFR3突變率為68%，高分級(jí)腫瘤中則為5%。

推測(cè)FGFR3突變?cè)诎螂装┌l(fā)生初始起作用,但對(duì)腫瘤進(jìn)展則起抑制作用。

Billerey也發(fā)現(xiàn)FGFR3在pTa患者中呈高表達(dá)，而在原位癌者中為陰性，在對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，由pTa發(fā)展而來(lái)的浸潤(rùn)性癌患者FGFR3為陽(yáng)性表達(dá)，而對(duì)于來(lái)源于原位癌的MIBC患者FGFR3為陰性表達(dá)[35]。

當(dāng)前伴隨針對(duì)惡性細(xì)胞微觀發(fā)生原理了解的深入，越來(lái)越多的惡性細(xì)胞瘤標(biāo)先后被檢測(cè)出能夠?qū)Π螂啄[瘤預(yù)后的判斷作出貢獻(xiàn)，其中包括如核基質(zhì)蛋白22（NMP22）、端粒酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、透明質(zhì)酸酶（HAase）、增殖相關(guān)核抗原Ki-67以及p53基因等[36],國(guó)外Takahior、Bakkar等學(xué)者早先發(fā)現(xiàn)FGFR3在低分級(jí)和表淺膀胱腫瘤中的發(fā)生率明顯高于高分級(jí)和浸潤(rùn)癌，并推測(cè)FGFR3突變對(duì)該種疾病進(jìn)展起抑制作用，MaengYoung-Hee等研究結(jié)果顯示在低級(jí)別地分期膀胱腫瘤中FGFR3在胞質(zhì)中有更高的陽(yáng)性表達(dá)率，F(xiàn)GFR3陰性表達(dá)的高級(jí)別尿路上皮癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率更高，并建議將年齡、分期分級(jí)、FGFR3、Ki-67及p53作為腫瘤復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素[37],研究人員同時(shí)表示FGFR3突變株的出現(xiàn)會(huì)提示人們尿路上皮腫瘤更趨向于緩和方向發(fā)展，可以用來(lái)預(yù)判哪些患者有更低的病死率[38]。

尿基礎(chǔ)試驗(yàn)的FGFR3突變?cè)诘头制诜旨?jí)膀胱腫瘤中不斷被發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)暢繼武教授也進(jìn)行了該方面的研究，并得出相似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)突變型FGFR3膀胱癌患者復(fù)發(fā)率明顯低于野生型患者，提示其突變預(yù)示較好的預(yù)后。

本研究也通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FGFR3突變確在較低級(jí)別的膀胱尿路上皮癌中更為常見(jiàn)，認(rèn)為其在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起警示作用，但由于隨訪時(shí)間短，每個(gè)病例隨訪時(shí)間在1-1.5年，其中尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，所以無(wú)法研究FGFR3與術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系，但根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其在膀胱癌的進(jìn)展中不僅起警示作用，而且起抑制作用[39]。

由此可以推測(cè)：

FGFR3突變對(duì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為必需，但對(duì)腫瘤進(jìn)展則無(wú)作用；FGFR3突變?yōu)楸頊\腫瘤的特征性事件，不具選擇性；低分級(jí)和分期腫瘤是膀胱癌的一種亞型，而不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是高分級(jí)和分期腫瘤的早期階段。

FGFR3突變可能類似于低分級(jí)/分化良好的腫瘤形成中所謂的原發(fā)異常，這種異常可改變細(xì)胞增殖，但對(duì)細(xì)胞的影響較小。

也就是說(shuō)，F(xiàn)GFR3突變可能有利于瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但另一方面對(duì)細(xì)胞周期或凋亡機(jī)制或基因組穩(wěn)定仍然存在，因?yàn)樵贔GFR3突變組中幾乎未發(fā)現(xiàn)TP53突變，而后者突變有報(bào)道則會(huì)促使基因序列的非可靠性。

如此一來(lái)，通過(guò)對(duì)膀胱癌患者FGFR3的檢測(cè)便可以預(yù)測(cè)其未來(lái)的復(fù)發(fā)及進(jìn)展可能性，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療和隨訪提供了很大的幫助。

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